Карбапенемы (имипенем-циластатпин, меропенем) - это сравнительно новый класс антибиотиков, структурно связанный с бета-лактамными антибиотиками, но имеющий наиболее широкий спектр антимикробного действия, включающий многие грамположитель- ные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.
Механизм действия карбапенемов основан на связывании их со специфическими бета-лактамотропны- ми белками клеточной стенки и торможении синтеза пептидогликана, приводящем к лизису бактерий. Первым препаратом из этой группы был полусинтетиче- ский антибиотик имипенем. Он оказывает бактерицидное действие против грамотрицательных, грамположительных микроорганизмов, анаэробов, enterobacter (энтеробактерий), угнетая синтез клеточной стенки бактерий, связываясь с РВР2 и РВР1, что приводит к нарушению процессов элонгации. Одновременно он ус-
тойчив к действию бета-лактамаз, но разрушается дегидропептидазами почечных канальцев, что приводит к снижению его концентрации в моче, поэтому его обычно вводят с ингибиторами почечной дегидропептидазы - циластатином в форме коммерческого препарата «притаксин».
Имипенем хорошо проникает в жидкости и ткани, включая и цереброспинальную жидкость. Вводится обычно в дозе 0,5-1,0 г внутривенно каждые 6 часов. Период полувыведения препарата составляет 1 час.
Роль имипенема в терапии до конца не определена. Препарат успешно используется при инфекциях, вызываемых чувствительными микроорганизмами, резистентными к другим препаратам. Особенно эффективен для лечения смешанных аэробно-анаэробных инфекций, однако синегнойная палочка может быстро стать резистентной к нему.
В этом случае вводят одновременно антибиотик из группы аминогликозидов и имипенем.
Среди побочных эффектов, вызываемых имипене- мом, отмечается тошнота, рвота, кожные реакции, диарея. Больные с аллергическими реакциями на пенициллин могут давать аллергию на имипенем.
К этой группе относится антибиотик меропенем, который почти не разрушается почечными дегидропептидазами, и поэтому более эффективен против синегнойной палочки и действует на штаммы, резистентные к имипенему.
По механизму, характеру и спектру антимикробного действия аналогичен имипенему. Антимикробная активность проявляется против грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов. По своей антибактериальной активности меропенем почти в 5- 10 раз превосходит имипенем, особенно против грамположительных кокков и стрептококков. В отношении стафилококков и энтерококков меропенем значи-
тельно более активен, чем цефалоспорины 3-го поколения.
Меропенем обладает бактерицидным действием в концентрациях, близких к бактериостатическим. Стабилен к действию бета-лактамаз бактерий, в связи с чем проявляет активность в отношении многих микроорганизмов, резистентных к другим препаратам. Так как он хорошо проникает через тканевые барьеры, его целесообразно применять при тяжелых инфекциях, таких как пневмонии, перитониты, менингиты, сепсис.
Меропенем является антибиотиком выбора в качестве монотерапии внутрибольничной инфекции.
Они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз, в том числе БЛРС, и обладают более широким спектром активности. Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.
Механизм действия
Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.
Спектр активности
Карбапенемы действуют на многие грамположительные , грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.
К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis.
Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка , клебсиелла , протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae . Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Так, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1998-1999 гг., резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составила 18,8%.
Карбапенемы относительно слабо действуют на B.cepacia, устойчивым является S.maltophilia.
Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile) и неспорообразующих (включая B. fragilis) анаэробов.
Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.
Фармакокинетика
Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.
В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.
При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.
Нежелательные реакции
Аллергические реакции : сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок.
Местные реакции : флебит, тромбофлебит.
ЖКТ : глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях антибиотик-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи - применять каолин- или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит - отмена карбапенемов, восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости - назначение метронидазола или ванкомицина внутрь.
ЦНС : головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).
Другие : гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).
Показания
Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой:
инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
осложненные инфекции МВП;
интраабдоминальные инфекции;
инфекции органов малого таза;
инфекции кожи и мягких тканей;
инфекции костей и суставов (только имипенем);
эндокардит (только имипенем).
Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией.
Менингит (только меропенем).
Противопоказания
Аллергическая реакция на карбапенемы
. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.
Предупреждения
Аллергия . Аллергические реакции являются перекрестными ко всем карбапенемам, а у 50% пациентов возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.
Нейротоксичность . Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепномозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяется для лечения менингита.
Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их применение у беременных женщин допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.
Кормление грудью . Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их применение у кормящих женщин нежелательно, за исключением случаев абсолютной необходимости.
Педиатрия . У новорожденных величина периода полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1,5-2,5 ч и 4,0-8,5 ч соответственно). Эффективность и безопасность меропенема у детей до 3 мес не установлена, поэтому его нельзя использовать в этой возрастной группе.
Гериатрия . У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск просудорожной активности имипенема, поэтому требуется соответствующий контроль.
Нарушение функции почек . Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать режимы дозирования (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).
Нарушение функции печени . Дозы карбапенемов не требуют корректировки у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.
Изменения лабораторных показателей . Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, а также увеличение содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и, наоборот, уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита.
Внутривенное введение . В/в введение имипенема необходимо проводить в виде медленной инфузии. Дозы 0,125-0,5 г должны вводиться в течение 20-30 мин, 0,75-1,0 г - в течение 40-60 мин. При более быстром введении возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебита, тромбофлебита. В случае появления тошноты следует уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить как в виде инфузии, так и болюсно (в течение 5 мин).
Лекарственные взаимодействия
Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами , цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.
Информация для пациентов
Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.
Таблица
. Препараты группы карбапенемов.
Основные характеристики и особенности применения
| МНН | Лекформа ЛС | Т½, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|
| Имипенем / циластатин | Пор. д/инф. 0,5 г во флак. Пор.д/в/м ин. 0,5 г во флак. |
1 | В/в
Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 6-8 ч (но не более 4,0 г/сут) Дети: до 3 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»; старше 3 мес при массе тела: менее 40 кг - 15-25 мг/кг каждые 6 ч; более 40 кг - как у взрослых (но не более 2,0 г/сут) В/м Взрослые: 0,5-0,75 г каждые 12 ч |
По сравнению с меропенемом более активен в отношении грамположительных кокков, но менее активен в отношении грамотрицательных палочек. Имеет более широкие показания, но не применяется при менингите. |
| Меропенем | Пор. д/инф. 0,5 г; 1,0 г во флак. |
1 | В/в
Взрослые: 0,5-1,0 г каждые 8 ч; при менингите 2,0 г каждые 8 ч Дети старше 3 мес: 10-20 мг/кг каждые 8 ч; при менингите, муковисцидозе - 40 мг/кг каждые 8 ч (но не более 6 г/сут) |
Отличия от имипенема:
- более активен в отношении грамотрицательных бактерий; - менее активен в отношении стафилококков и стрептококков; - не инактивируется в почках; - не обладает просудорожной активностью; - реже вызывает тошноту и рвоту; - не применяется при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите; - не применяется у детей до 3 мес - можно вводить болюсно в течение 5 мин - нет в/м лекарственной формы |
* При нормальной функции почек
Поколения карбапенемов
Известно два поколения карбапенемов:
поколение:
- имипенем,
- тиенам,
- промаксин.
поколение:
- меропенем (меронем).
Тиенам и примаксин представляют комбинацию имипенема и циластатина в отношении 1:1. Циластатин является ингибитором дегидропептидазы I, фермента, разрушающего имипенем в почках. Меропенем названным энзимом не разрушается.
Фармакодинамика карбапенемов
Карбапенемы - бета-лактамные антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки в момент митоза. При этом их механизм действия имеет целый ряд важных особенностей. Они значительно лучше и быстрее, чем другие бета-лактамные препараты проникают в микробную клетку. Карбапенемы для этого используют не только F-пориновые трансмембранные белки (как и многие другие антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, тетрациклины, левомицетин), но и специальные Д2-белки, так как их молекулы значительно меньше.
Кроме того, у них очень высокое сродство к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ), которых обнаружено уже 8 типов. Причем они могут связываться и с таким труднодоступным белком как ПСБ-2, синтезируемый определенными штаммами микроорганизмов (например, энтерококками, пневмококками и др.), устойчивыми ко многим антибиотикам. Названные особенности в механизме действия карбапенемов во многом объясняют их большой спектр действия.
Фармакологическое действие карбапенемов:
Фармакологический эффект карбапенемов – бактерицидный. При этом необходимо отметить, что у карбапенемов есть выраженный постантибиотический эффект, длящийся 7-10 ч. В это время микроорганизмы, оставшиеся в живых, не способны к делению, а макроорганизм мобилизует свои защитные силы, завершающие борьбу с инфекцией. В отличие от других бета-лактамных антибиотиков, только у карбапенемов постантибиотический эффект направлен и против Гр. «+», и против Гр. «-» бактерий. Еще одна особенность действия карбапенемов – способность подавлять выработку и освобождение эндотоксинов Гр. флорой, что предотвращает возникновение серьезных гемодинамических нарушений.
Карбапенемы – высокоактивные антибиотики. Их средние терапевтические концентрации близки к МПК. Это самые активные препараты в отношении Гр. « + » флоры и бактероидов, что касается Гр. * – » флоры, то они уступают только фторхинолонам. Подавление быстрорастущих микроорганизмов происходит в течение 2-8 ч, а медленно делящихся – в течение 8-20 ч.
Спектр действия карбапенемов
Спектр действия – ультраширокий, самый большой среди всех противоинфекдионных препаратов. Карбапенемы влияют на Гр. «+» микроорганизмы (аэробы и анаэробы), включая энтерококки, листерии и CI. difficile, хотя чувствительность последних к этим антибиотикам низкая (МПК > 8 мкг/мл). В спектре их действия оказываются Гр. «-» микроорганизмы (аэробы и анаэробы), включая серрадии, псевдомонады, цитробактер, ацинетобактер и энтеробактер. Другими словами, спектр действия карбапенемов способен охватить такой перечень микроорганизмов, для элиминации которых обычно применяют четыре антибактериальных препарата, например – цефалоспорин III поколения, аминогликозид, метронидазол и ампициллин.
Меропенем менее активен (в 2-4 раза), чем тиенам и примаксин, в отношении стафилококков (золотистого, эпидермального, сапрофитного, коагулазонегативных), но более активен (в 2 – 8 раз) в отношении Гр. «-» энтеробактерий и псевдомонад.
Однако следует назвать микроорганизмы, у которых есть первичная (природная, конститутивная) резистентность к карбапенемам: хламидии, микоплазмы, коринебактерии, микобактерии туберкулеза и лепры, флавобактерии, особый штамп энтерококка (Enterococcus faecium), разновидности псевдомонад (Ps. cepacia и Xanthomonas maltophilia), метициллинрезистентные стафилококки и грибки.
Вторичная (индуцированная) резистентность микроорганизмов к карбапенемам развивается редко и медленно. Исключением являются только псевдомонады, золотистый и эпидермальный стафилококк и ацинетобактер. У этих микробов быстро возникает устойчивость к данным антибиотикам. Необходимо подчеркнуть, что сами карбапенемы не разрушаются ни хромосомными, ни плазмидными бета-лактамазами, но индуцируют выработку хромосомных бета-лактамаз ко всем другим бета-лактамным антибиотикам. Поэтому их нельзя комбинировать с пенициллинами, цефалоспоринами и монобактамами. По этой же причине не имеет смысла назначать бета-лактамы после применения карбапенемов.
Карбапенемы детям - инструкция по применению
Карбапенемы вводят только парентерально (в/в, в/м). Причем препараты, предназначенные для внутривенного введения можно вводить только внутривенно. Их разводят в буферном растворе натрия гидрокарбоната и вводят болюсно медленно, в течение 5-7 мин. Для инфузионного, капельного введения препарат разводят или в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы и вводят в течение 30-60 минут.
Препарат в приготовленном виде надо хранить в холодильнике (+4 °С) не дольше 24 ч до момента инъекции, применение карбапенемов после истечения этого срока противопоказано. Препараты, предназначенные для внутримышечного введения, можно вводить только внутримышечно. Их разводят 1% раствором лидокаина или специальным фирменным раствором. Получается суспензия, которую хранят в холодильнике не дольше 4 ч до момента инъекции.
Биоусвоение из мышц составляет более 75%. С белками плазмы крови связывается 15-25% тиенама или примаксина и 2% меропенема. Поэтому после их введения в крови возникает высокая концентрация свободного препарата, готового проникать в ткани и оказывать действие. У них большой объем распределения, но тем не менее при гемодиализе происходит их выведение из организма, что необходимо помнить в случае передозировки. Меропенем лучше других проникает в ЦНС. Период полуэлиминации при внутривенном введении равен 1 ч (у новорожденных – 2 ч), при внутримышечной инъекции – 2,6 ч.
Кратность назначения препаратов:
- при внутривенном введении для тиенама, примаксина – 4 раза в сутки; меропенема – 3 раза в сутки;
- при внутримышечном введении – 2 раза в сутки.
Имипенем в щеточной кайме тубулярного эпителия проксимальных канальцев почек под влиянием дегидропептидазы I превращается в нефротоксичные продукты. Поэтому чистый имипенем практически не используют. В клинической практике применяют тиенам и примаксин, которые, как уже было сказано, содержат ингибитор дегидропептидазы I. Меропенем, в силу особенности своего химического строения, не превращается в токсичные для почек вещества.
Экскреция осуществляется главным образом в неизмененном виде почками (тиенам, примаксин – 50%, меропенем – 70%) за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
При почечной недостаточности применение препаратов следующее: необходимо изменить режим дозирования при внутривенном введении, если Cl кр < 80 мл/мин; при внутримышечном, если Cl кр < 30 мл/мин. Однако, следует отметить, что карбапенемы можно вводить даже при Cl кр < 5 мл/мин, если у больного каждые 48 ч проводят гемодиализ.
Взаимодействие с другими препаратами
Карбапенемы нельзя вводить вместе с другими незащищенными бета-лактамными антибиотиками (возникает антагонизм).
Применение карбапенемов в одном шприце с другими препаратами не рекомендуют (химическое взаимодействие).
У карбапенемов большая широта терапевтического действия, это малотоксичные препараты.
- При в/м введении – боль в месте инъекции; при в/в – уплотнение вен, тромбофлебит.
- Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия. Следует отметить, что перекрестная реакция с другими бета-лактамными антибиотиками возникает крайне редко.
- Суперинфекция (кандидоз).
- Нефротоксичность (чаще при использовании имипенема).
- При внутривенном введении тиенама или примаксина, но не меропенема, у больных с нарушенной функцией почек и заболеванием ЦНС (менингитом, черепно-мозговой травмой, инсультом, эпилепсией) могут появиться слабость, тремор, гипертонус мышц, парестезии, энцефалопатия, судороги.
- Другие осложнения описаны как единичные случаи: артериальная гипертензия; повышение активности печеночных энзимов и уровня билирубина в сыворотке крови; псевдомембранозный (или геморрагический) колит; агранулоцитоз, генерализованная панцитопения.
Клинико-фармакологическая группа
Антибиотик группы карбапенемов
Форма выпуска, состав и упаковка
0.5 г - флаконы (1) - пачки картонные.
0.5 г - флаконы (10) - коробки картонные.
0.5 г - флаконы (50) - коробки картонные.
Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Вспомогательные вещества: натрия карбонат.
1 г - флаконы (1) - пачки картонные.
1 г - флаконы (10) - коробки картонные.
1 г - флаконы (50) - коробки картонные.
Фармакологическое действие
Оказывает бактерицидное действие (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз. Практически не разрушается в почечных канальцах де-гидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином - специфическим ингибитором дегидропептидазы-1) и, соответственно, не образуются нефротоксичные продукты метаболизма, обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин. Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не различаются. Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки, подавляет транспептидазу, способствует высвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий. Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий:
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridans.
Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (пенициллиназонепродуцирующие и пснициллиназопродуцирующие), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.
Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.
Эффективен in vitro в отношении нижеуказанных микроорганизмов:
Грамположительные аэробы: Staphylococcus epidermidis (пенициллиназонепродуцирую-щие и пенициллиназопродуцирующие).
Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующие штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.
Анаэробные бактерии: Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytic, Propionibacterium acnes.
Фармакокинетика
При внутривенном введении (в/в) 250 мг в течение 30 мин максимальная концентрация (Cmax) в плазме - 11 мкг/мл, для дозы 500 мг - 23 мкг/мл, для дозы 1,0 г - 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для Cmax и площади под кривой «концентрация - время» (AUC) нет). При увеличении дозы с 250 мг до 2,0 г плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении 500 мг в течение 5 мин Cmax - 52 мкг/мл, 1,0 г -112 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови - 2 %.
Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость (СМЖ) больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0,5-1,5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.
Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. Период полувыведения (T1/2) - 1 ч, у детей до 2 лет - 1,5 - 2,3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Не кумулирует.
Выводится почками - 70 % в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. У больных с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК), требуется коррекция дозы. У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом. T1/2 - 1,5 ч. Меропенем выводится при гемодиализе.
Показания
Инфекционно-воспалительные заболевания (монотерапия или в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами (ЛС)), вызванные чувствительными к меропенему возбудителями:
Инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальные);
Интраабдоминальные инфекции (в т.ч. осложненный аппендицит, перитонит);
Инфекции мочевыводящей системы (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);
Инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
Инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит, пельвиоперитонит);
Бактериальный менингит;
Септицемия, подозрение на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильной нейтропенией (эмпирическое лечение в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми ЛС).
Противопоказания
Гиперчувствительность к меропенему или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе;
Детский возраст до 3 мес.
С осторожностью
Одновременное назначение с потенциально нефротоксичными препаратами, пациентам с колитами.
Дозировка
Внутривенно (в/в) болюсно или инфузионно.
Взрослым и детям старше 12 лет - 500 мг каждые 8 ч при пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, инфекционио-воспалительных заболеваниях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей ; 1,0 г каждые 8 ч при госпитальной пневмонии, перитоните, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с симптомами фебрильной нейтропении, септицемии ; 2,0 г каждые 8 ч при менингите .
При
Меропенем выводится при гемодиализе. Для восстановления эффективной плазменной концентрации по завершении процедуры гемодиализа необходимо ввести рекомендованную для соответствующей патологии разовую дозу меропенема.
Коррекция дозы не требуется у больных с печеночной недостаточностью , пожилых пациентов с нормальной функцией почек (КК более 50 мл/мин).
Детям в возрасте от 3 мес до 12 лет - 10-20 мг/кг каждые 8 ч, в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. Детям до 12 лет, но с массой тела более 50 кг , следует использовать дозы для взрослых. При менингите - 40 мг/кг каждые 8 ч.
Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.
Приготовление и введение растворов препарата:
Для внутривенной болюсной инъекции разводить водой для инъекций до концентрации раствора 50 мг/мл (10 мл на каждые 500 мг), вводить в течение 5 мин.
Для внутривенной инфузии разводить в 50-100 мл совместимого инфузионного раствора (0,9 % раствор натрия хлорида, 5-10 % раствор декстрозы, 5 % раствор декстрозы с 0,225 % натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы с 0,15 % калия хлорида, 2,5 и 10 % раствор маннитола), вводить в течение 15-30 мин.
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастралыюй области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха; кандидоз слизистой оболочки полости рта; псевдомембранозный колит.
Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.
Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), ангионевротический отек, анафилактический шок.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, ажитация, нарушение сознания, эпилептиформные припадки, судороги.
Лабораторные показатели: тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, снижение гемоглобина, гематокрита, лейкопения, укорочение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, лейкоцитоз, гипокалиемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ЛДГ.
Местные реакции: воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность, отек в месте введения.
Прочие: ложноположительная прямая или непрямая пробы Кумбса, анемия, гиперволемия, вагинальный кандидоз.
Причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена: обморок, галлюцинации, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, бессонница, холестатический гепатит, сердечная недостаточность, остановка сердца, тахикардия, брадикардия, инфаркт миокарда, снижение или повышение артериального давления, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, одышка.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Возможна передозировка во время лечения, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с нарушениями функции почек, гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.
Лекарственное взаимодействие
Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.
Может уменьшить концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови.
Особые указания
Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему.
Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под контролем активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина.
В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов. У лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.
При монотерапии установленной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.
Опыт применения меропенема у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом отсутствует.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
В период применения препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Беременность и лактация
Применения препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение в детском возрасте
Противопоказано детям до 3 мес.
При нарушениях функции почек
При хронической почечной недостаточности (ХПН) дозу корректируют в зависимости от КК:
При нарушениях функции печени
Коррекция дозы не требуется у больных с печеночной недостаточностью
Применение в пожилом возрасте
Коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов с нормальной функцией почек (КК более 50 мл/мин).
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия и сроки хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.
По истечении срока годности препарата, неиспользованные флаконы осторожно вскрыть, содержимое растворить в большом количестве воды и слить в канализацию.
Описание препарата МЕРОПЕНЕМ основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.
Антибиотики в таблетках представляют собой вещества, которые препятствуют росту микроорганизмов и, как следствие, убивают их. Используются для лечения патологий инфекционного характера. Могут быть 100% натуральными и полусинтетическими. Итак, какие лекарства относятся к антибиотикам?
Назначение антибиотиков универсального характера
Прописывание описываемых лекарственных средств оправдано в следующих случаях:
- Терапия подбирается на основе клинических симптомов, т.е. без определения возбудителя. Это актуально при активно протекающих недугах, например, менингите – человек может умереть буквально за пару часов, поэтому времени на сложные мероприятия нет.
- У инфекции не один, а несколько источников.
- Микроорганизм, являющийся причиной заболевания, невосприимчив к антибиотикам узкого спектра действия.
- Проводится комплекс профилактических мер после операции.
Классификация антибиотиков универсального характера
Рассматриваемые нами лекарственные средства можно разделить на несколько групп (с наименованиями):
- пенициллины – Ампициллин, Амоксициллин, Тикарциллин;
- тетрациклины – к ним относится препарат с одноименным названием;
- фторхинолоны – Ципрофлоксацин, Левофлоксатин, Моксифлоксацин; Гатифлоксацин;
- аминогликозиды – Стрептомицин;
- амфениколы – Левомицетин;
- карбапенемы — Имипенем, Меропенем, Эртапенем.
Это основной список.
Пенициллины
С открытием Бензилпенициллина ученые пришли к выводу, что микроорганизмы можно убить. Несмотря на то, что уже, как говорится, «много воды утекло», этот советский антибиотик не сбрасывается со счетов. Однако были созданы и другие пенициллины:
- те, которые теряют свои качества, проходя через кислотно-щелочную среду ЖКТ;
- те, которые не теряют свои качества, проходя через кислотно-щелочную среду ЖКТ.
Ампициллин и Амоксициллин
Отдельно следует остановиться на таких антибиотиках, как Ампициллин и Амоксициллин. По действию практически не отличаются друг от друга. Способны справиться с:
- грамположительными инфекциями, в частности, стафилококками, стрептококками, энтерококками, листериями;
- грамотрицательными инфекциями, в частности, кишечной и гемофильной палочкой, сальмонеллой, шигеллой, возбудителями коклюша и гонореи.
А вот фармакологические свойства у них разные.
Ампициллин характеризуется:
- биодоступность – не более половины;
- период выведения из организма – несколько часов.
Суточная доза варьируется в диапазоне от 1000 до 2000 мг. Ампициллин, в отличие от Амоксициллина, можно ввести парентерально. При этом инъекции могут делаться и внутримышечно, и внутривенно.
В свою очередь, Амоксициллин характеризуется:
- биодоступность – от 75 до 90%; не зависит от приема еды;
- период полувыведения – несколько дней.
Суточная доза варьируется в диапазоне от 500 до 1000 мг. Длительность приема – пять – десять дней.
Парентеральные пенициллины
Парентеральные пенициллины имеют одно важное преимущество перед Ампициллином и Амоксициллином – способность справиться с синегнойной палочкой. Она приводит к образованию гнойных ран и абсцессов, а также является причиной цистита и энтерита – инфицирования мочевого пузыря и кишечника соответственно.
В перечень самых распространенных парентеральных пенициллинов входит Тикарциллин, Карбенициллин, Пиперациллин.
Первый назначают при перитоните, сепсисе, септицемии. Эффективен в лечении гинекологических, дыхательных и кожных инфекций. Выписывается пациентам, у которых иммунная система находится в неудовлетворительном состоянии.
Второй назначают при наличии микроорганизмов в брюшной полости мочеполовой системы, костной ткани. Вводится внутримышечно и, в сложных случаях, внутривенно посредством капельницы
Третий назначают при гное в брюшной полости, мочеполовой системе, костной ткани, суставов и кожи.
Улучшенные пенициллины
Ампициллин и Амоксициллин становятся бесполезными при наличии бета-лактамаз. Но великие умы человечества нашли выход из этой ситуации – синтезировали улучшенные пенициллины. Помимо основного активного вещества в них есть ингибиторы бета-лактамаз, это:
- Амоксициллин с добавлением клавулановой кислоты. Дженерики – Амоксиклав, Флемоклав, Аугментин. Реализуется в инъекциях и в форме для введения перорально.
- Амоксициллин с добавлением сульбактама. В аптеках называется Трифамоксом. Реализуется в таблетках и в форме для введения перорально.
- Ампициллин с добавлением сульбактама. В аптеках называется Амписидом. Реализуется в инъекциях. Применяется в больницах, при заболеваниях, которые сложно распознать обычному человеку.
- Тикарциллин с добавлением клавулановой кислоты. В аптеках называется Тиментином. Реализуется в форме для введения перорально.
- Пиперациллин с добавлением тазобактама. В аптеках называется Тациллином. Доставляется инфузионно капельно.
Тетрациклины
Тетрациклины не восприимчивы к бета-лактамазам. И в этом они стоят на ступеньку выше, чем пенициллины. Тетрациклины уничтожают:
- грамположительные микроорганизмы, в частности, стафилококков, стрептококков, листерий, клостридий, актиномицетов;
- грамотрицательные микроорганизмы, в частности, кишечную и гемофильную палочку, сальмонеллу, шигеллу, возбудителей коклюша, гонореи и сифилиса.
Их особенностью является прохождение через оболочку клетки, что позволяет убивать хламидии, микоплазмы и уреаплазмы. Однако им не доступна синегнойная палочка и протей.
Обычно встречается Тетрациклин. Также в список входит Доксициклин.
Тетрациклин
Бесспорно, тетрациклин – один из самых эффективных антибиотиков. Но у него есть слабые стороны. В первую очередь, недостаточная активность при высокой вероятности изменения микрофлоры кишечника. По этой причине следует выбирать тетрациклин не в таблетках, а в форме мази.
Доксициклин
Доксициклин по сравнению с Тетрациклином достаточно активен при невысокой вероятности изменения микрофлоры кишечника.
Фторхинолоны
Первые фторхинолоны, такие как Ципрофлоксацин, Офлоксацин, Норфлоксацин, нельзя было назвать антибиотиками, относящимися к универсальным. Они были способны справиться только с грамотрицательными бактериями.
Современные же фторхинолоны, Левофлоксацин, Моксифлоксацин, Гатифлоксацин, являются антибиотиками универсального характера.
Недостаток фторхинолонов в том, что они препятствуют синтезу пептидогликана – своего рода строительного материала сухожилий. Вследствие этого они не разрешены лицам до 18 лет.
Левофлоксацин
Левофлоксацин выписывается при наличии микроорганизмов в дыхательных путях, бронхите и пневмонии, инфекции в ЛОР-органах, отите и синусите, при инфекции в коже, а также при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей.
Длительность приема – семь, иногда десять, дней. Доза – 500 мг за один раз.
В аптеках продается как Таваник. Дженериками являются Леволет, Глево, Флексил.
Моксифлоксацин
Моксифлоксацин выписывается при наличии микроорганизмов в дыхательных путях, ЛОР-органах, коже, а также в качестве профилактики после операции.
Длительность приема – от семи до десяти дней. Доза – 400 мг за один раз.
В аптеках продается как Авелокс. Дженериков мало. Основное действующее вещество входит в состав Вигамокса – капель для глаз.
Гатифлоксацин
Гатифлоксацин назначается при наличии микроорганизмов в дыхательных путях, ЛОР-органах, урогенитальном тракте, а также серьезных заболеваниях глаз.
Доза – 200 или 400 мг однократно.
В аптеках продается как Тебрис, Гафлокс, Гатиспан.
Аминогликозиды
Ярким представителем Аминогликозидов является Стрептомицин – препарат, о котором хотя бы раз в жизни слышал каждый человек. Он незаменим в лечении туберкулеза.
Аминогликозиды способны справиться с большинством грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Стрептомицин
Отличается эффективностью. С его помощью можно вылечить не только туберкулез, но и такие заболевания, как чума, бруцеллез и туляремия. Что касается туберкулеза, то при использовании стрептомицина не важна локализация. Реализуется в уколах.
Гентамицин
Постепенно уходит в прошлое, так как является очень и очень спорным. Дело в том, что бывало повреждение слуха, вплоть до полной глухоты, чего совсем не ожидали врачи. При этом токсическое действие необратимо, т.е. после прекращения приема ничего не возвращается.
Амикацин
Амикацин назначается при перитоните, менингите, эндокардите, пневмонии. Реализуется в ампулах.
Амфениколы
В эту группу входит Левомицетин. Он назначается при брюшном тифе и паратифе, сыпном тифе, дизентерии, бруцеллезе, коклюше, кишечных инфекциях. Реализуется в форме инъекций и мази.
Карбапенемы
Карбапенемы предназначены для лечения тяжелых инфекций. Они способны справиться со многими бактериями, в том числе устойчивыми ко всем перечисленным выше антибиотикам.
Карбапенемом является:
- Меропенем;
- Эртапенем;
- Имипенем.
Карбапенемы вводятся с привлечением специального дозатора.
Теперь вы знаете названия антибиотиков, какие лекарственные средства относятся к антибиотикам в таблетках, а какие – нет. Несмотря на это, ни при каких обстоятельствах не занимайтесь самолечением, а обратитесь за помощью к специалисту. Помните, что неправильный прием этих препаратов может серьезно подорвать здоровье. Будьте здоровы!
АНТИБИОТИКИ-КАРБАПЕНЕМЫ
МЕРОПЕНЕМ (Mcropenem)
Синонимы: Меронем.
Фармакологическое действие. Антибиотик группы карбапенемов широкого спектра действия. Действует бактерицидно (уничтожает бактерии), нарушая синтез клеточной стенки бактерий. Активен в отношении многих клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных (развивающихся только в присутствии кислорода) и анаэробных (способных существовать в отсутствии кислорода) микроорганизмов, в том числе штаммов, продуцирующих бета-лактамазы (ферменты, разрушающие пенициллины).
Показания к применению. Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату возбудителями: инфекции нижних отделов дыхательных путей и легких; инфекции мочеполовой системы, включая осложненные инфекции; инфекции органов брюшной полости; гинекологические инфекции (включая послеродовые); инфекции кожи и мягких тканей; менингит (воспаление оболочек мозга); септицемия (форма заражения крови микроорганизмами). Эмпирическая терапия (лечение без четкого определения причины заболевания), включая начальную монотерапию (лечение одним препаратом) при подозрении на бактериальную инфекцию у больных с ослабленным иммунитетом (защитными силами организма) и у больных с нейтропенией (уменьшением числа нейтрофилов в крови).
Способ применения и дозы. Перед назначением пациенту препарата желательно определить чувствительность к нему микрофлоры, вызвавшей заболевание у данного больного. Препарат вводят внутривенно каждые 8 ч. Разовую дозу и.продолжительность терапии устанавливают индивидуально, с учетом локализации инфекции и тяжести ее течения. Взрослым и детям с массой тела более 50 кг при пневмонии (воспаление легких), инфекциях мочеполового тракта, гинекологических инфекциях, в
том числе эндометрите (воспалении внутренней оболочки матки), инфекциях кожи и мягких тканей назначают в разовой дозе 0,5 г. При пневмонии, перитоните (воспалении брюшины), септицемии, а также при подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией разовая доза 1 г; при менингите - 2г. Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет разовая доза составляет 0,01-0,012 г/кг. У больных с нарушением функции почек режим дозирования устанавливают в зависимости от значений клиренса креатинина (скорости очищения крови от конечного продукта азотистого обмена -креатинина). Меропенем вводят в виде внутривенной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-30 мин. Для внутривенных инъекций препарат разводят стерильной водой для инъекций (5 мл на 0,25 г препарата, что обеспечивает концентрацию раствора 0,05 г/мл). Для внутривенных инфузии препарат разводят 0,9% раствором натрия хлорида, 5% или 10% раствором глюкозы.
Побочное действие. Крапивница, сыпь, зуд, боль в животе, тошнота, рвота, понос; головная боль, парестезии (чувство онемения в конечностях); развитие суперинфекции (тяжелых, стремительно развивающихся форм инфекционного заболевания, вызванного устойчивыми к препарату микроорганизмами, ранее находившимися в организме, но себя не проявляющими), в том числе, кандидоза (грибкового заболевания) полости рта и влагалища; в месте внутривенного введения - воспаление и боль, тромбофлебит (воспаление стенки вены с ее закупоркой). Реже - эозинофилия (увеличение числа эозинофилов в крови), тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови), нейтропения (уменьшение числа нейтрофилов в крови); ложноположительная прямая или непрямая проба Кумбса (исследования, диагносцируюшего аутоиммунные заболевания крови). Описаны случаи обратимого повышения сывороточного билирубина (пигмента желчи), активности ферментов: трансаминаз, шелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, к карбапенемам, пенициллинам и другим беталактамным антибиотикам.
С осторожностью назначают меропенем пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитами (воспалением толстой кишки), а также пациентам с заболеваниями печени (под контролем активности трансаминаз и концентрации билирубина в плазме крови). Следует иметь в виду возможность возникновения псевдомембранозного колита (кишечной колики, характеризующейся приступами болей в животе и выделением большого количества слизи с калом) в случае развития диареи (поноса) на фоне приема антибиотика. Совместное введение меропенема с потенциально нефротоксичными (повреждающими почки) препаратами должно применяться с осторожностью.
Препарат следует с осторожностью назначать больным с указанием на аллергические реакции в анамнезе (истории болезни).
Применение меропенема в периоды беременности и кормления грудью возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза от его применения, по мнению врача, оправдывает возможный риск для плода или ребенка. В каждом случае требуется строгий врачебный контроль. Нет опыта применения меропенема в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или вторичным иммунодефицитом. Эффективность и переносимость препарата у детей в возрасте до 3 мес. не установлена, в связи с чем его не рекомендуют для повторного применения у этой категории пациентов. Нет опыта применения у детей с нарушением функции печени и почек.
Форма выпуска. Сухое вещество для внутривенного введения во флаконах по 0,5 г и 1 г.
Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.
