Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, получаемый из Streptomyces peucetius var. caesius
. Механизм действия обусловлен способностью взаимодействовать с ДНК и препятствовать синтезу нуклеиновых кислот. Снижает митотическую активность, вызывает хромосомные аберрации. Оказывает выраженное иммунодепрессивное действие. Высокоактивен в отношении многих форм опухолей. Обладает иммуносупрессивной активностью, кардиотоксичностью, угнетает кроветворение.
При приеме внутрь неэффективен. После в/в введения концентрация доксорубицина в плазме крови быстро снижается, что, вероятно, обусловлено его распределением в тканях организма. Доксорубицин не проникает через ГЭБ, выводится в основном с желчью и калом (в течение 7 дней — 40-50% введенной дозы). С мочой в течение 5 дней экскретируется около 5% введенной дозы. При нарушении функции печени выведение доксорубицина из организма замедляется, вследствие чего происходит его кумуляция в плазме крови и тканях.
Показания к применению препарата Доксорубицин
Саркома мягких тканей , остеогенная саркома, саркома Юинга, рак молочной железы , легкого, щитовидной железы, мезотелиома, злокачественная тимома, рак пищевода, желудка, печени и желчных протоков, поджелудочной железы, инсулома, гепатоцеллюлярный рак, рак почечной лоханки и мочеточников, рак мочевого пузыря и уретры, рак почки, герминогенная опухоль яичка и яичников, рак яичника, опухоль Вильмса, нейробластома, эмбриональная рабдомиосаркома, рак маточных труб, рак тела матки, саркома матки, рак влагалища и шейки матки, рак предстательной железы, острый лейкоз, миеломная болезнь, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома.
Применение препарата Доксорубицин
Доксорубицин вводят только в/в. Предварительно антибиотик растворяют в изотоническом р-ре натрия хлорида. Дозу устанавливают строго индивидуально в зависимости от характера и фазы заболевания, возраста, общего состояния пациента и функции гемопоэза. Наиболее распространенной является схема, предусматривающая в/в введение доксорубицина в дозе 50-65 мг на 1 м2 поверхности тела с повторным введением через 21 день. В более низких дозах назначают больным с недостаточными резервами костного мозга ввиду пожилого возраста, предшествующей терапии или неопластической инфильтрации костного мозга. Применяют также другие схемы: введение в дозе 20-30 мг на 1 м2 поверхности тела ежедневно в течение 3 дней каждые 3-4 нед или в дозе 30 мг/м2 1 раз в неделю курсами в течение 3-4 нед. Перерыв между курсами — 3-4 нед.
Суммарная доза доксорубицина при в/в введении независимо от схемы применения не должна превышать 550 мг/м2. При комбинированном введении доксорубицина с другими противоопухолевыми средствами, обладающими миелосупрессивным эффектом, его доза колеблется в пределах 25-50 мг/м2, вводимых каждые 4 нед. Для больных, получавших радиотерапию на область легких и средостения, а также в комбинации с циклофосфаном, рекомендуемая суммарная доза доксорубицина составляет не более 400 мг/м2.
Противопоказания к применению препарата Доксорубицин
Лейкопения , тромбоцитопения , анемия, миокардит, острый инфаркт миокарда (выраженные нарушения сердечного ритма), острый гепатит, туберкулез, пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, билирубинемия, период беременности, выраженные нарушения функции печени и почек.
Побочные эффекты препарата Доксорубицин
Наиболее серьезными побочными эффектами доксорубицина, ограничивающими его дозу, являются кардиотоксичность и миелосупрессивное действие. Трудно корригируемая кардиотоксичность чаще всего проявляется у больных при достижении суммарной дозы доксорубицина, превышающей 550 мг/м2. При установлении дозы следует учитывать ранее полученную дозу доксорубицина или других антрациклинов. При появлении клинических признаков кардиомиопатии (снижение вольтажа комплекса QRS
, уменьшение фракции сердечного выброса) дозу рекомендуется снизить или отменить доксорубицин.
Миелосупрессия, которая проявляется прежде всего лейкопенией и тромбоцитопенией , наступает обычно на 10-14-й день после введения доксорубицина; показатели гематологического исследования чаще всего нормализуются на 21-22-й день. В случаях медленного восстановления уровня нейтрофильных гранулоцитов и тромбоцитов дозу доксорубицина следует снизить.
Кроме того, при приеме доксорубицина у большинства больных, как правило, возникает обратимая алопеция; возможны реакции гиперчувствительности, флебосклероз, гиперемия кожи по ходу вены при быстром введении. В случае экстравазации р-ра доксорубицина может наступить выраженный некроз окружающих тканей. При применении доксорубицина отмечаются анорексия, тошнота и рвота.
Особые указания по применению препарата Доксорубицин
Необходим строгий гематологический и кардиологический контроль, следует проводить исследования состава периферической крови и ЭКГ до начала терапии и перед каждым последующим курсом.
Доксорубицин широко применяют в схемах комплексной полихимиотерапии, однако его не следует назначать ранее чем через 1 мес после завершения предшествующего цикла химиотерапии с использованием других противоопухолевых средств.
Противоопухолевая активность доксорубицина примерно одинакова независимо от схемы введения — вводится ли он болюсно (общей дозой) 1 раз в месяц, еженедельно или путем постепенного продолжительного введения, однако различные схемы введения значительно отличаются по степени выраженности побочных реакций. В частности, при продолжительном введении, в отличие от болюсного, в значительно меньшей степени выражены тошнота и рвота.
Взаимодействия препарата Доксорубицин
С доксорубицином совместимы блеомицин, винбластин, винкристин, тиофосфамид, метотрексат, этопозид, преднизолон, флуороурацил и цисплатин.
Доксорубицин нельзя вводить в одном шприце с гепарином и флуороурацилом. Он несовместим с эуфиллином, натриевой солью цефалотина, дексаметазоном и гидрокортизоном. Назначение доксорубицина одновременно с циклофосфаном, митомицином или радиотерапией средостения повышает риск кардиотоксического эффекта.
Список аптек, где можно купить Доксорубицин:
- Санкт-Петербург
Производитель: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Doxorubicin
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№005143
Дата регистрации: 15.03.2012 - 15.03.2017
Инструкция
- русский
Торговое название
Доксорубицин "Эбеве"
Международное непатентованное название
Доксорубицин
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/5 мл, 50 мг/25мл
Состав
1 мл раствора содержит
активное вещество - доксорубицина гидрохлорид 2 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная 10%, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный раствор красного цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины. Доксорубицин.
Код АТХL01DB01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После внутривенного введения доксорубицина выведение характеризуется трехфазным выведением его из плазмы с конечным полувыведением около 30 часов. Объем распределения составляет около 25 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 70%. Наиболее высокие концентрации были обнаружены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проходит через гематоэнцефалический барьер.
Доксорубицин быстро метаболизируется, с образованием основного метаболита 13-дигидрогеназы доксорубицинола, который является менее активным. В течение пяти дней, примерно 5% находится в моче, в то время как 40-50% выводится с желчью через 7 дней. Снижение функции печени приводит к более медленному выведению препарата.
Фармакодинамика
Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Он производится полусинтетическим методом из даунорубицина. Доксорубицин сильно раздражает ткани.
Биологическая активность доксорубицина заключается во взаимодействии с ДНК, что приводит к ингибированию ферментной системы, это имеет решающее значение для репликации ДНК и транскрипции ДНК.
Блокирование клеточного цикла, по-видимому, достигает максимума в течение S-фазы и митоза, однако ингибирование наблюдалось также и в других фазах клеточного цикла.
Показания к применению
Рак молочной железы
Неоадъювантная и адъювантная терапия остеосаркомы
Прогрессирующая саркома мягких тканей у взрослых
Мелкоклеточный рак легких (МРЛ)
Лимфома Ходжкина
Неходжскинские злокачественные лимфомы последней стадии
Индукционная и консолидирующая терапия острой лимфатической лейкемии
Острый миелобластный лейкоз
Прогрессирующая множественная миелома
Прогрессирующий или рецидивирующий папиллярный рак эндометрия
Прогрессирующая или рецидивирующая папиллярная / фолликулярная
карцинома щитовидной железы
Анапластическая карцинома щитовидной железы
Систематическое лечение прогрессирующего или метастазирующего рака
мочевого пузыря
Интравезикулярная профилактика рецидивов поверхностных опухолей
мочевого пузыря после трансуретральной резекции
Рецидивирующий рак яичников
Опухоль Вильмса (II стадия высокозлокачественных типов, все
прогрессирующие стадии )
Прогрессирующие нейробластомы
Саркома Юинга
Доксорубицин часто используется в сочетании режимов дозирования химиотерапии с другими цитостатиками.
Способ применения и дозы
Только для внутривенного и интравезикулярного применения.
Перед прокалыванием иглой ампулу нагреть до комнатной температуры.
Доксорубицин вводить только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в лечения с применением цитостатиков. Кроме того, пациент, во время лечения, должен находиться под строгим и постоянным наблюдением.
В связи с высоким риском фатального исхода по причине кардиомиопатии, перед каждым введением препарата учитывать риски и пользу для каждого пациента индивидуально.
Выполнить анализ фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью ультразвука или сердечной сцинтиграфии, чтобы определить сердечную проводимость пациента. Такую проверку необходимо осуществлять до начала лечения и после каждой накопленной дозы около 100 мг / м ².
Внутривенное (IV) введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Рекомендуется вводить лекарственное средство вместе со свободно текучим внутривенным раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в течение 3-5 минут. Этот метод минимизирует риск развития тромбоза и перивенозной экстравазации, которые могут вызвать серьезную подкожную флегмону, образование волдырей и некроз тканей. Доксорубицин можно вводить в течение нескольких минут в виде разовой дозы, в течение часа в виде короткой инфузии или в течение 24 часов в виде непрерывной инфузии. Прямое внутривенное вливание не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может произойти, даже если после аспирации очевиден допустимый ретроградный кровоток.
Внутривенное введение
Доза обычно зависит от площади поверхности тела (мг/м²). Схема дозирования для введения доксорубицина может варьироваться в зависимости от показаний (твердые опухоли или острый лейкоз), в зависимости от применения в определенных схемах лечения (в качестве монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками или в составе многопрофильного лечения, которое включает в себя химиотерапию, хирургию, лучевую терапию и гормональное лечение).
Монотерапия
Рекомендованная доза составляет 60-75 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или в виде отдельных доз на 2-3 последующих дня, вводимые внутривенно с интервалом 21 день. Схему дозирования и дозировку можно адаптировать по протоколу.
Комбинированная терапия
Если гидрохлорид доксорубицина вводится вместе с другим цитостатиком, дозировку необходимо уменьшить до 30-60 мг/м² каждые 3 до 4 недели.
Максимальная суммарная доза
Максимальная суммарная доза не должна превышать 450-550 мг/м² поверхности площади тела. Включая применение сопутствующих препаратов, таких как даунорубицин.
У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которые ранее получали лучевую терапию средостения и/или сердца, у пациентов, получавших лечение алкилирующими препаратами и у пациентов с высокой степенью операционного риска (например, пациенты с артериальной гипертонией, длительностью более 5 лет, пациенты с коронарным заболеванием сердца, с пороком сердца или миокардиальным заболеванием сердца или пациенты в возрасте старше 70 лет) максимальная суммарная доза не должна превышать 400 мг/м², также необходимо следить за функционированием сердечно-сосудистой системы таких пациентов.
Специальная группа пациентов
Пациенты с ослабленным иммунитетом
У пациентов с ослабленным иммунитетом доза должна быть уменьшена. Альтернативная доза составляет 15-20 мг/м² площади поверхности тела в неделю.
Пациенты с нарушением функции печени
В случае пониженной функции печени доза должна быть уменьшена в соответствии со следующей таблицей:
Доксорубицин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ (Скорость клубочковой фильтрации) менее 10 мл/мин) следует вводить 75% от запланированной дозы.
Пациенты с риском нарушения сердечной функции
У пациентов с повышенным риском кардиотоксичности вместо инъекции, применяется лечение с однократной дозой, рекомендуется 24-х часовая непрерывная инфузия. Этот способ снижает частоту кардиотоксичности без снижения терапевтической эффективности. У таких больных перед каждым курсом лечения необходимо измерять фракцию выброса.
Пациенты с ограниченными запасами костного мозга
У пациентов с перенесенным лечением миелосупрессивными средствами доза может быть снижена. Запаса костного мозга может быть недостаточно.
Пациенты с ожирением
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
У пациентов пожилого возраста дозировка может быть снижена.
Дети
Учитывая существенный риск кардиотоксичности в детском возрасте, вызванной доксорубицином, необходимо соблюдать определенные максимальные суммарные дозы в зависимости от возраста пациента. У детей (младше 12 лет) максимальная суммарная доза составляет 300 мг/м², в то время как у подростков (в возрасте 12 лет и старше) максимальная общая доза составляет 450 мг/м2. У маленьких детей максимальные суммарные дозы по-прежнему не определены, однако, допустимая доза должна быть гораздо ниже.
У детей доза должна быть уменьшена, так как представляет более высокий риск кардиотоксичности, особенно с поздним началом. Миелотоксичность следует ожидать после максимального снижения уровня нейтрофилов от 10 до 14 дней после начала лечения.
Внутрипузырное введение
Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря и для предотвращения рецидива после трансуретральной резекции (ТУР), доксорубицин можно вводить в мочевой пузырь. Рекомендуемая доза внутрипузырного лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря составляет 30-50 мг с 25-50 мл раствора хлорида натрия на инсталляцию. Оптимальная концентрация составляет примерно 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого времени пациент должен переворачиваться на 90° (с боку на бок) каждые 15 минут. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией, это уменьшит выработку мочи приблизительно до 50 мл/час. В зависимости от целей терапии - лечение или профилактика, исталляцию можно проводить с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца.
Особые меры предосторожности по утилизации и другое обращение
Доксорубицин можно разбавить в виде внутривенного раствора в диапазоне от 0,1 мг/мл до 1,0 мг/мл с 9 мг/мл (0,9%) раствора хлорида натрия для инфузии или в 50 мг/мл (5%) раствора глюкозы для инфузии.
Только для одноразового использования. Остатки утилизировать.
Соблюдайте правила утилизации и обращения для цитостатиков.
Из-за токсических свойств данного препарата необходимо соблюдать следующие меры защиты:
Персонал должен быть обучен обращению с такими препаратами.
Беременные женщины персонала должны избегать контакта с данным препаратом.
Персонал, работающий с доксорубицином должны носить защитную одежду: очки, спецодежда, одноразовые перчатки и маски.
Все объекты, используемые для очистки, в том числе перчатки, следует утилизировать, как отходы с высокой степенью риска, и сожжены при высокой температуре (700 °C).
При случайном контакте с кожей или глазами немедленно промыть с большим количеством воды или водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. Обратиться к врачу.
Пролитый доксорубицин следует обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (наличие 1% хлорита), который желательно оставить взаимодействовать на ночь и затем промыть водой.
Все объекты, используемые для чистки, должны быть утилизированы, как указано выше.
Рекомендуемые растворы для инфузии: 0,9% вес/объем раствора хлорида натрия для внутривенного вливания, 5% вес/объем раствора глюкозы для внутривенного вливания, или хлорид натрия и глюкозу для внутривенной инфузии.
Так как существуют различные схемы дозирования, применение должно осуществляться только по указанию врача с опытом работы в цитостатической терапии.
Побочные действия
Лечение доксорубицином часто вызывает побочные действия, некоторые из которых являются достаточно серьезными, что требует тщательного наблюдения за пациентом. Частота и тип побочных действий зависят от скорости введения и дозы. Подавление деятельности костного мозга является острым дозолимитирующим побочным действием, но оно в основном временное.
Клинические последствия, вызванные доксоробуцином: тяжелая токсичность костного мозга/гематологическая токсичность включают лихорадку, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевую гипоксию или смерть.
Тошнота, рвота и алопеция наблюдаются почти у всех больных.
Интравезикулярное введение может вызвать следующие побочные действия: гематурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, странгурия и поллакиурия. Эти реакции, как правило, средней тяжести и являются кратковременными.
Интравезикулярное введение доксорубицина может иногда вызывать геморрагический цистит. Это может привести к уменьшению емкости мочевого пузыря.
Экстравазация может вызвать тяжелую флегмону, везикуляцию, тромбофлебит, лимфангит и некроз местных тканей, что может потребовать оперативного вмешательства, в том числе трансплантацию кожи.
Побочные действия перечислены ниже по классу системы органов и абсолютной частоты (все зафиксированные факты). Частота определяется как:
Очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 до <1/10), не часто ( 1/1000 до <1/100),
редко ( 1/10,000 до <1/1000), очень редко (<1/10,000), не известно: не может быть определено по имеющимся данным.
Очень часто ( 1/10)
миелосуппрессия, включая лейкопению, нейтропению, фебрильнаю нейтропению, панцитопению, тромбоцитопению, анемию. *
кардиотоксичность **
тромбофлебит
желудочно-кишечные нарушения ***, диарея, тошнота и рвота, воспаление слизистой оболочки, стоматит, эзофагит.
облысение (зависит от дозы и является обратимым явлением в большинстве случаев), покраснение, светочувствительность
окрашивание мочи в красный цвет
Часто ( 1/100 до <1/10)
опасная для жизни застойная (дилятативные) кардиомиопатия (после накопленной дозы 550 мг / м ²), синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, тахиаритмия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, брадикардия, аритмия. Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка.
кровоизлияние, флебит
анорексия
местная реакция гиперчувствительности на облученном участке (анамнестический радиационный феномен), зуд.
дизурия, химический цистит после интравезикулярного введения (с последствиями дизурии, например, везикулярное раздражение, раздражение уретры, дизурия, странгурия, поллакиурия,гематурия, везикулярные спазмы, геморрагический цистит).
Не часто ( 1/1000 до <1/100)
сепсис, септицемия
Острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз
желудочно-кишечные кровотечения, боли в животе, некроз толстого кишечника с массивными кровоизлияниями и тяжелыми инфекциями.
обезвоживание
Редко ( 1/10,000 до <1/1000)
Ангионевротический отек век и языка, влияющие на дыхание
Крапивница, экзантема, гиперпигментация кожи и ногтей, онихолизис,
экстравазация (может вызвать тяжелую флегмону, образование волдырей,
тромбофлебит, лимфангит и некроз местных тканей).
Озноб, головокружение, реакция на участке введения (местные
эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебофиброз)
Очень редко (<1/10,000)
гиперурикемия
неспецифические изменения ЭКГ(изменения волн ST, низковольтный зубец, длинный интервал волны QT). Единичные случаи опасной для жизни аритмии, острой недостаточности левого желудочка, перикардит, фатальный синдром перикардита-миокардита. Атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса.
тромбоэмболии
эрозия желудка / язвы, изъязвление слизистых оболочек (рта, глотки, пищевода, желудочно-кишечного тракта), гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.
акральная эритема, образование волдырей, ладонно-подошвенная эритродизестезия.
Острая почечная недостаточность (отдельные случаи), гиперурикемия,
нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты,
развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.
Не известно: не может быть определено по имеющимся данным
анафилаксия
конъюнктивит / кератит, усиление слезоточивости
бронхоспазм
гепатотоксичность (иногда переходящая в цирроз), транзиторное повышение активности печеночных ферментов.
актинический кератоз
артралгия, общая мышечная слабость
аменорея, приливы, олигоспермия, азооспермия
радиационные поражения (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердца), которые уже были излечены могут появиться снова после введения доксорубицина.
* Миелосупрессия является одним из дозолимитирующих побочных действий, которое может быть очень серьезным. Она проявляется, главным образом, снижением числа лейкоцитов. Лейкопения наблюдается почти у 75% пациентов с соответствующими запасами костного мозга, которые получают 60 мг/м² препарата каждые 21 день. Также были зафиксированы случаи тромбоцитопении, нейтропении и анемии, но они не были столь частыми. В связи с подавлением деятельности костного мозга, в той же степени, наблюдались суперинфекции (очень часто) и кровотечения. Миелосуппрессия обычно достигает пика от 10 до 14 дней после введения доксорубицина, и, в большинстве случаев, сокращается между 21 и 28 днями. Если возникают тромбоцитопения или анемия, то они, как правило, происходят в тот же период времени, но, как правило, протекают менее серьезно.
** Доксорубицин является кардиотоксичным. Риск кардиологических побочных действий увеличивается во время и после лучевой терапии медиастинальной области, после предварительного лечения потенциальными кардиотоксичными веществами (например, антрациклины, циклофосфамид) и у пожилых пациентов (в возрасте от 60 и более лет).
Кардиотоксические эффекты доксорубицина могут иметь две формы:
Острая форма
Острые побочные эффекты обычно возникают от 24 до 48 часов после начала лечения, независимо от дозы и характеризуются следующими симптомами: временная аритмия (часто), особенно синусовая тахикардия (часто) и наджелудочковыми и желудочковыми экстрасистолами. Они (очень редко) характеризуется неспецифическими изменениями ЭКГ (изменения волн ST, низковольтный зубец, длинный интервал волн QT).
Эти изменения обычно обратимы и их появление не является противопоказанием для многократного использования доксорубицина. Тем не менее, может возникнуть опасная для жизни аритмия во время или через несколько часов после принятия доксорубицина. В отдельных случаях, были зафиксированы случаи сердечной недостаточности левого желудочка, перикардита или фатального синдрома перикардит-миокардита.
Замедленная форма проявления
Побочные эффекты возникают в виде замедленного проявления совокупной дозозависимой органотоксичности, которая, как правило, является необратимой и часто опасна для жизни. Побочные эффекты часто проявляются в качестве застойной кардиомиопатии с признаком левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после заключения терапии. Впервые кардиотоксичность может проявиться через несколько лет после заключения терапии. Его частота увеличивается с кумулятивной общей дозой.
*** Доксорубицин обладает высокой эметогенной способностью. Приблизительно у 80% пациентов, в первый день терапии, и позже, появляется достаточно сильная тошнота и рвота.
После внутрипузырного введения доксорубицина, были зафиксированы единичные случаи системных реакций, включая отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и одышки.
При исследовании системной комбинированной химиотерапии доксорубицина с метотрексатом и циклофосфамидами наблюдался радиационный пневмонит со смертельными осложнениями. Если появляется одышка, это следует рассматривать как признак, относящийся к сердечномышечным нарушениям, вызванным антрациклином.
Кроме того, был зафиксирован единичный случай миастении.
Противопоказания
Гиперчувствительность к доксорубицину, другим антрациклинам или антрацендионам, или любому из компонентов препарата
Противопоказания при внутривенном введении:
Ярковыраженная непроходящая миелосупрессия и/или острый стоматит, вызванные предыдущим цитотоксическим лечением и/или облучением (включая пациентов с повышенным риском кровоизлияния)
Сердечная недостаточность класса IV
Острая системная инфекция
Тяжелые нарушения функции печени
Тяжелая аритмия, которая негативно воздействует на гемодинамическую, ограниченную функцию сердца, острый инфаркт миокарда, перенесенный инфаркт миокарда, острое воспалительное заболевание сердца
Предшествующее лечение антрациклинами с максимальными суммарными дозами
Геморрагический диатез
Воспаление слизистой оболочки полости рта
Противопоказания при интравезикулярном введении:
Пролиферирующие опухоли, которые проникли в мочевой пузырь (T1 и выше)
Инфекции мочевых путей
Воспаление мочевого пузыря
Случаи катетеризации
Гематурия
Беременность и период лактации
Лекарственные взаимодействия
Доксорубицин относится к кардиотоксичным препаратам, его действие усиливается после предыдущей или сопутствующей терапии с другими антрациклинами или другими потенциально кардиотоксичными препаратами (например, 5-Фторурацил, циклофосфамид или паклитаксел) или лекарственными препаратами, которые влияют на сердечную функцию (например, блокаторы кальциевых каналов). Если доксорубицин используется совместно с вышеупомянутыми препаратами, следует тщательно контролировать сердечную функцию.
Использование трастузумаба в комбинации с антрациклинами (например, доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности.
Если это возможно, врачи должны избегать применения терапии на основе антрациклинов сроком до 24 недель после прекращения терапии трастузумаба. Если применяются антрациклины, сердечная функция пациента должна находиться под тщательным контролем. Одновременное применение антрациклинов и трастузумаба должно быть ограничено строго контролируемыми клиническими исследованиями с постоянным наблюдением сердечной функции. Для пациентов, которые ранее получали антрациклины, при лечении трастузумабом существует риск кардиотоксичности. Тем не менее, этот риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.
Предыдущее лечение препаратами, которые влияют на функцию костного мозга (например, цитостатик, сульфаниламид, хлорамфеникол, фенитоин, производные амидопирина, антиретровирусные препараты), может привести к серьезным гематопоэтическим расстройствам. При необходимости доза доксорубицина должна быть изменена. В комбинации с другими цитостатиками (например, цитарабин, цисплатин, циклофосфамид) токсические эффекты, при терапии доксорубицином, усиливаются.
Избегать сочетание доксорубицина с амфотерицином B, так как это может привести к выраженной нейротоксичности.
Было зафиксировано, что при совместном введении доксорубицина и ритонавира, повышается уровень доксорубицина в сыворотке.
Гепатотоксичность доксорубицина усиливается при сочетании с другими гепатотоксическими препаратами (например, 6-меркаптопурин).
Барбитураты могут вызвать быстрый плазменный клиренс доксорубицина.
Одновременное применение лекарственных средств, снижающих выведение мочевой кислоты (например, сульфонамид и некоторые диуретики) может привести к гиперурикемии.
При сочетании доксорубицина гидрохлорида с циклоспорином может потребоваться корректировка дозы. При совместном применении циклоспорина клиренс доксорубицина снижается почти на 50%. Средняя концентрация доксорубицина в моче увеличивается на 55%, а средняя концентрация доксорубицинола в моче увеличивается на 350%. Для данной комбинации, рекомендуется снижение дозы на 40%. По аналогии взаимодействует с верапамилом, ингибиторами циклоспорина CYP3A4 и Р-гликопротеином, в результате чего происходит рост побочных действий.
Ингибиторы цитохрома Р450 (например циметидин) также уменьшают плазменный клиренс и увеличивают среднюю концентрацию доксорубицина в моче, возможно, путем аналогичных механизмов, которые представлены для циклоспорина; поэтому ингибиторы цитохрома Р-450 могут усилить побочное действие. И наоборот, индукторы цитохрома Р-450 (например, фенобарбитал и рифампицин) увеличивают плазменные уровни доксорубицина и поэтому могут уменьшить его эффективность.
Доксорубицин является сильным радиочувствительным веществом ("радиосенсибилизатор") и может вызвать опасный для жизни анамнестический радиационный феномен. Каждая предыдущая, сопутствующая или последующая лучевая терапия может увеличить кардиотоксичность или гепатотоксичность доксорубицина. Также это относится к сопутствующей терапии с кардиотоксическими или гепатотоксическими лекарственными средствами. Если после терапии доксорубицином следует лечение циклофосфамидом, это может не только увеличить кардиотоксичность, но и усугубить геморрагический цистит.
Если паклитаксел вводят до доксорубицина, это может привести к повышению концентрации доксорубицина в плазме и/или его метаболитов. Существуют данные, которые показывают, что этот эффект будет более сдержанным, если ввести антрациклин перед паклитакселом.
Терапия доксорубицином может привести к повышению мочевой кислоты в сыворотке крови. Таким образом, может потребоваться коррекция дозы лекарств, которые снижают показатели мочевой кислоты.
Досксоробуцин также может снизить биодоступность дигоксина при пероральном введении препарата.
Рассасывание противоэпилептических средств (например, карбамазепин, фенитионин, вальпроат) снижается при совместном применении с доксоробуцина гидрохлоридом.
Во время лечения доксорубицина гидрохлоридом пациентам, которые находятся в контакте с людьми, получавшими недавно вакцину против полиомиелита, следует отказаться от вакцинации активными вакцинами.
Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом. Таким образом, возможна преципитация и потеря эффективности обоих веществ.
Особые указания
Общие сведения
Доксорубицин следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в лечении с применением цитостатиков. Кроме того, пациент, во время лечения, должен находиться под строгим и постоянным наблюдением.
Необходимо проводить тщательное наблюдение, по причине возможных клинических осложнений, особенно у пациентов пожилого возраста, у пациентов с перенесенными заболеваниями сердца или с подавленной деятельностью костного мозга, и у пациентов, получавших ранее лечение антрациклинами или облучение средостения.
Перед началом или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить следующие наблюдения (частота этих исследований зависит от состояния пациента, дозы и сопутствующего лечения):
Рентген легких и груди, и ЭКГ
Регулярное наблюдение сердечной функции (фракция выброса левого желудочка, например, ЭКГ, УЗИ и радионуклидная ангиография),
Ежедневный осмотр полости рта и горла на предмет изменения слизистой оболочки,
Исследование крови: гематокрит, тромбоциты крови, дифференциальное число лейкоцитов, сывороточная глутамат-пируватная трансаминаза (СГПТ), сывороточная глютаминовая оксалоацетиновая трансаминаза (СГОТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин, мочевая кислота.
У пациентов с перенесенным гепатитом В или С (при необходимости подтвердить при помощи теста на антитела), во время лечения показатели функции печени должны находиться под наблюдением, так как возможна реактивация болезни.
НЕ вводить доксорубицин внутримышечно, подкожно, орально или интратекально.
Необходимо предупредить пациента, что после введения препарата моча может окрашиваться в красный цвет.
Тошнота, рвота и воспаление слизистой оболочки зачастую проходят в крайне тяжелой форме, их необходимо лечить соответствующим образом.
Кардиотоксичность
Если максимальная суммарная доза превышена (у взрослых 550 мг/м² площади поверхности тела, в случае предыдущей лучевой терапии грудной клетки или во время сопутствующей терапии 400 мг/м² площади поверхности тела) уровень антрациклинов, вызванных кардиомиопатией, возрастает даже без наличия факторов риска. В отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась при гораздо меньших дозах. После накопленной дозы 550 мг/м² площади поверхности тела у пациентов существует риск приблизительно 5% развития сердечной недостаточности.
Необходимо учитывать суммарную дозу препарата в случае применения у детей, которые только что перенесли малую, общую дозу, и которые получают дополнительную лучевую терапию. Терапия в раннем возрасте и сильно действующие сопутствующие терапии, позже, в течение жизни, приводят к особенно высокому риску развития кардиотоксичности с желудочковой дисфункцией, сердечной недостаточности и/или аритмией, которые являются опасными для жизни. По сравнению с мальчиками, девочки, судя по всему, особенно предрасположены к кардиотоксичности с поздним началом после терапии доксорубицином.
Особое внимание уделяется детям в возрасте до 2 лет и пациентам, ранее получавшим кардиологическое лечение (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность) или пациентам, которые перенесли гипертермическую терапию.
Перед началом, во время и после химиотерапии доксорубицином необходимо контролировать сердечную функцию при помощи ЭКГ, эхокардиографии и радионуклидной ангиографии.
Миелосупрессия
В случае наличия миелосупрессии вводить доксорубицин не следует. Требуется снизить дозу или приостановить применение.
Необходимо быстро и эффективно лечить тяжелые инфекции и/или случаи кровотечения. Имеющиеся инфекции необходимо лечить до начала терапии доксорубицином.
Желудочно-кишечные расстройства
Примечание: Доксорубицин не следует применять в случаях воспаления, язвы или диареи.
Контроль общего анализа крови
Перед каждым циклом лечения должно быть определено общее и дифференциальное количество лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Гидрохлорид доксорубицина вызывает подавление костного мозга, что в первую очередь влияет на лейкоциты, поэтому требуется длительный гематологический контроль, так как тяжелая миелосуппрессия может привести к суперинфекции и кровотечению. При дозах, рекомендованных для лечения одиночных опухолей, может возникнуть тяжелая лейкопения. При полнодозовой химиотерапии доксорубицина гидрохлорида, ожидается 1000/мм3 или менее лейкоцитов. Лейкопения становится наиболее выражена через 10-14 дней после лечения, а лейкоциты обычно возвращаются к нормальным значениям на 21-й день. Вы можете принять решение остановить или продолжать лечение, если количество многоядерных гранулоцитов меньше 2000/мм3. В зависимости от обстоятельств, это значение может быть уменьшено при лечении острых лейкозов. Кроме того, из-за риска вторичного лейкоза после лечения онколитическими средствами, требуется регулярный гематологический контроль. Можно добиться ремиссии острого лейкоза, если она диагностирована на ранней стадии и проводилось лечение в соответствии с планами химиотерапии.
Контроль функции сердца
Существует риск развития кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, обусловленной накопленной дозой. Таким образом, суммарная доза не должна превышать 450-550 мг/м2. При дозах, превышающих эти значения, риск развития сердечной недостаточности увеличивается. Доксорубицин вызывает кардиотоксичность, которая обычно возникает во время лечения или в течение двух месяцев после окончания лечения, однако, была зафиксирована задержка наступления осложнений, возникающих после нескольких месяцев до нескольких лет после лечения. Поэтому сердечная функция должна быть определена до начала лечения и находиться под контролем на протяжении всего лечения. Рекомендуется проводить электрокардиограмму до начала и после каждого цикла лечения. Изменения на ЭКГ, такие как пониженный или отрицательный зубец Т, сниженный сегмента ST или аритмия, как правило, признаки острых переходных (обратимых) токсических эффектов и не считаются показаниями для прекращения терапии доксорубицином. Тем не менее, сниженные амплитуды зубцов QRS и увеличение систолического интервала считается подтверждением кардиотоксичности, вызванной антрациклинами.
Лучшим признаком для прогнозирования кардиомиопатии является снижение фракции выброса левого желудочка, который определяется с помощью УЗИ или сердечной сцинтиграфии. Исследование фракции выброса левого желудочка необходимо проводить до начала лечения и повторно проводиться после каждой накопленной дозы около 100 мг/м² и при клинических признаках сердечной недостаточности. У пациентов с нормальным начальным значением фракции выброса левого желудочка, как правило, абсолютное уменьшение ≥ 10% или снижение менее 50% считается признаком нарушения функции сердца. В таких случаях продолжение лечения доксорубицином должно быть тщательно проанализировано. Риск кардиотоксичности повышается у пациентов, которые ранее получали лучевую терапию перикарда или средостения, у пациентов, которые ранее получали другие антрациклины и/или антрацендионы, у пациентов в возрасте старше 70 или младше 15 лет, или у пациентов, которые перенесли заболевания сердца. При общей дозе доксорубицина, вводимой одному пациенту, следует учитывать все предыдущие или сопутствующие терапии с другими потенциально кардиотоксическими средствами, например, большие внутривенные дозы циклофосфамида, облучение средостения, или при лечении сопутствующими антрациклиновыми компонентами, такими как данорубицин.
Были зафиксированы случаи возникновения тяжелой аритмии в течение нескольких часов после введения доксорубицина.
У женщин, которые ранее проходили лечение доксорубицином в возрасте до 20 лет, сердечные симптомы могут проявляться во время беременности, даже если женщины не имели никаких признаков сердечно-сосудистых побочных эффектов. Были зафиксированы случаи застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщины, которые ранее в прошлом проходили лечение доксорубицином, и на данный момент беременны, должны пройти проверку на побочные сердечно-сосудистые эффекты.
Контроль функции печени
Доксорубицин преимущественно выводится через гепатобилиарную систему. Таким образом, процесс выведение препарата может быть длительным, с последующей общей интоксикацией, в случае если функция печени нарушена или если секреция желчи ингибируется. До начала лечения и во время следует контролировать функции печени при помощи стандартных тестов, таких как АСТ, АЛТ, щелочная фосфотаза и билирубин, так как может понадобиться коррекция дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, перед введением, следует оценивать соотношение рисков и пользы лечения доксорубицином. Были зафиксированы случаи тяжелой, иногда со смертельным исходом, гепатотоксичности у пациентов, получивших лучевую терапию медиастинальной области.
Вторичный лейкоз
Были зафиксированы случаи вторичного миелобластного лейкоза (иногда) с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, получавших антрациклины, включая доксорубицин. Вторичный лейкоз возникает чаще, в тех случаях, если препарат применяется в сочетании с цитостатиками, изменяющими ДНК (например, алкилирующие вещества, производные платины) или лучевой терапии или если пациент проходил предшествующую интенсивную терапию цитостатиками, или, если доза антрациклинов была увеличена.
Эти случаи могут иметь короткий латентный период от 1 до 3 лет.
Контроль мочевой кислоты в сыворотке
Во время терапии уровень мочевой кислоты в сыворотке крови может возрасти. В случае гиперурикемии, следует ввести антигиперурикемическую терапию.
Следует контролировать уровни мочевой кислоты в крови. Необходимо ежедневное потребление жидкости, по крайней мере, 3 л/м2. В случае необходимости можно вводить ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, может потребоваться снижение дозы.
Интравезикулярное введение
Интравезикулярное введение доксорубицина может вызвать симптомы химического цистита (например, дизурия, частое мочеиспускание, странгурия, никтурия, гематурия, некрозом стенки мочевого пузыря).
Требуется особая осторожность при проблемах с катетерами (т.е. в случаях обструкции уретры, вызванной распространившимися внутрипузырными опухолями).
При опухолях, которые проросли в мочевой пузырь (свыше T1), интравезикулярное введение противопоказано.
Не проводить интравезикулярное введение у больных с пролиферирующими опухолями, которые проникли в стенку мочевого пузыря, при инфекциях мочевыводящих путей, и при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.
Лучевая терапия
В срочном порядке требуется особое внимание пациентам, которые ранее получали лучевую терапию, в настоящее время получают лучевую терапию или планируется получение лучевой терапии. При применении доксорубицина эти пациенты имеют особую опасность местных воспалительных реакций в ранее облученной области (анамнестический радиационный феномен). В связи с этим были зафиксированы случаи тяжелой, иногда со смертельным исходом, гепатотоксичности. Предыдущее облучение средостения увеличивает кардиотоксичность доксорубицина. Особенно в этом случае кумулятивная доза 400 мг/м2 не должна быть превышена.
Сочетание с противоопухолевыми препаратами
Доксорубицина гидрохлорид может усилить токсичность других противоопухолевых средств. Доксорубицин усиливает радиационную токсичность на сердечную мышцу, слизистые оболочки, кожу и печень.
Канцерогенность, мутагенность и влияние на репродуктивную функцию
Испытания в пробирке и естественные испытания показали, доксорубицин обладает генотоксичными и мутагенными свойствами.
У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение всего периода лечения. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструация, судя по всему, появляются после окончания терапии, однако, может возникнуть преждевременная менопауза.
Доксорубицин является мутагенным и может привести к повреждению хромосом человеческой спермы. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными. Тем не менее, были зафиксированы некоторые случаи, когда эффективность спермы возвращалась в нормальное состояние. Это может произойти через несколько лет после окончания терапии. Мужчинам во время лечения доксорубицином следует применять надежные контрацептивные средства. Мужчинам, которые прошли лечение доксорубицином, не рекомендуется зачинать ребенка в течение 6 месяцев после лечения и пройти консультацию относительно криоконсервации или криоконсервации спермы по причине возможного необратимого бесплодия из-за лечения доксорубицином. Женщинам не следует беременеть в течение 6 месяцев после лечения.
Кровоизлияние
Жжение или болезненность в месте инъекции может свидетельствовать о незначительной экстравазации. Экстравазация вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз ткани. В случае подозрения или возникновения экстаравазации, инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену. Охлаждение участка инъекции в течение 24 часов может облегчить реакцию. Пациент должен находиться под контролем в течение нескольких недель. Может потребоваться хирургическое вмешательство.
Вакцины
Другое
У пациентов с ожирением (> 130% от идеальной массы) системный клиренс доксорубицина снижается.
Важная информация о некоторых компонентах доксорубицина:
Это лекарство содержит приблизительно 133,8 мг натрия на м2 площади поверхности тела. Если пациент принимает уменьшенный рацион натрия, это необходимо принять во внимание.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследования влияния на способность управлять автомобилем и транспортными средствами не проводились. Тем не менее, перед управлением транспортными средствами, пациенты должны быть о частых проявлениях побочных эффектов, таких как тошнота и рвота.
Передозировка
Специального антидота для доксорубицина не существует.
В течение 24 часов может проявляться острая интоксикация, например, сердечная недостаточность с болью в груди, стенокардия и инфаркт миокарда. В таких случаях необходимо обратиться к кардиологу. Другие признаки передозировки являются серьезными - это миелосуппрессия, которая обычно происходит от 10 до 14 дней после начала терапии, и тяжелое воспаление слизистых оболочек. При выраженной миелосуппрессии необходимо проходить лечение в больнице. В зависимости от обстоятельств, лечение может включать пополнение исчерпанных веществ и антибиотикотерапию. Может потребоваться транспортировка больного в стерильную палату. Если признаки интоксикации становятся очевидными, введение доксорубицина немедленно прекратить. Признаками хронической интоксикации являются, в частности, вышеупомянутые признаки кардиотоксичности. При возникновении сердечной недостаточности, обратитесь к кардиологу.
При интоксикации доксорубицина терапия гемодиализом, бесполезна, так как доксорубицин имеет очень большой объем распределения и только 5% дозы выводится через почки.
Экстравазация
Перивенозное вливание вызывает местный некроз и тромбофлебит. Жжение в области инъекции свидетельствует о перивенозном вливании.
При возникновении экстравазации, немедленно прекратить инфузию или инъекцию. Иглу оставить на месте инъекции в течение короткого промежутка времени, а затем после короткой аспирации удалить иглу.
В случае экстравазации необходимо провести внутривенное вливание Дексразоксана не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Для дозирования и получения дополнительной информации см. Краткую характеристику Дексразоксана. В случае, если Дексразоксан противопоказан, рекомендуется применять 99% диметилсульфоксид (ДМСО) локально в область, два раза превышающую площадь пораженной области (4 капли на 10 см2 площади поверхности), и повторить это в течение не менее 14 дней, три раза в день. При необходимости, обработать рану. В связи с антагонистическим механизмом участок кожи, после применения ДМСО, должен быть охлажден (вазоконстрикции против расширения сосудов) для того, чтобы уменьшить боль.
Не следует применять ДМСО пациентам, получавшим дексразоксан для лечения экстравазации, вызванной антрациклином.
Другие меры имеют спорные описания в литературе и не имеют определенного значения.
Форма выпуска и упаковка
По 5 мл или 25 мл препарата помещают во флаконы коричневого стекла, укупоренные резиновыми пробками, обкатанные алюминиевыми колпачка-ми и закрытые тефлоновыми крышками.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 °C до 8 ° С (в холодильнике).
Хранение лекарственного средства в холодильнике может привезти к образованию геля. При этом гель переходит обратно из слегка вязкого состояния обратно в жидкий раствор после 2-4 часов хранения при контролируемой комнатной температуре.
Срок хранения
Структурная формула
Русское название
Латинское название вещества Доксорубицин
Doxorubicinum (род. Doxorubicini)Химическое название
(8S-цис)-10-[(3-Амино-2,3,6-тридезокси-альфа-L-ликсогексо-пиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-5,12-нафтацендион (в виде гидрохлорида)
Брутто-формула
C 27 H 29 NO 11Фармакологическая группа вещества Доксорубицин
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
23214-92-8Характеристика вещества Доксорубицин
Антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peuceticus var. caesius. Молекулярная масса 579,99. Красный кристаллический порошок или пористая масса. Умеренно растворим в воде, нерастворим в спирте. Нестабилен в растворах со значением рН менее 3 и более 7.
Фармакология
Фармакологическое действие - противоопухолевое .Подавляет синтез ДНК и РНК: интеркалирует в двойную спираль ДНК между парами азотистых оснований (нарушается матрица и изменяется пространственная структура) и вызывает расщепление ДНК вследствие образования свободных радикалов. Помимо этого противоопухолевое действие возможно обусловлено изменением клеточных функций в результате связывания с липидами клеточных мембран и взаимодействием с топоизомеразой II.
Обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью при низкой избирательности действия. Угнетает кроветворение, оказывает иммуносупрессивное и кардиотоксическое действие. Может вызывать отдаленные эффекты в виде развития вторичных злокачественных опухолей (риск повышается при длительном применении). Оказывает канцерогенное действие у животных и потенциально канцерогенен для человека. Влияет на половую функцию, но у человека это действие слабее, чем действие, выявляемое в опытах на мышах. В экспериментах на животных проявляет эмбриотоксический и тератогенный эффект, вызывает выкидыши.
После в/в введения быстро распределяется в плазме и тканях, обнаруживаясь в печени, легких, сердце и почках через 30 с. Обьем распределения (при стабильной концентрации) — более 20-30 л/кг, Т 1/2 фазы распределения — около 5 мин. С max в крови уменьшается на 50% в первые 30 мин после инъекции, но значимый уровень сохраняется до 20 ч. Уменьшение концентрации доксорубицина в плазме имеет трехфазный характер: начальный Т 1/2 — 10 мин, Т 1/2 второй фазы — 1-3 ч, окончательный Т 1/2 — 30-40 ч. Не проникает через ГЭБ и не достигает измеряемых концентраций в ЦНС; может проходить через плаценту у человека. Быстро (в течение 1 ч) биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Частичное восстановление ферментами печени сопровождается формированием свободных радикалов, способствующих кардиотоксичности. Экскретируется в неизмененном виде и в виде метаболитов с желчью (40-50%) и мочой (5-12%) в течение 5 дней. Т 1/2 фазы выведения — 20-48 ч. Нарушение функции печени приводит к замедлению выведения и кумуляции в плазме и тканях.
Применение вещества Доксорубицин
Саркома мягких тканей, остеогенная саркома, саркома Юинга, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак пищевода, гепатобластома, первичный гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, карциноид, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), герминогенная опухоль яичка, рак яичников, нейробластома, трофобластические опухоли, опухоль Вильмса, рак эндометрия, рак шейки матки, рак предстательной железы, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, саркома Капоши при СПИДе, рак надпочечников, ретинобластома.
Противопоказания
Гиперчувствительность к гидроксибензоатам, выраженное угнетение функции костного мозга вследствие приема других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии, предшествующее лечение антрациклинами в предельных суммарных дозах, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, тяжелые нарушения функции печени, острый гепатит, тяжелые заболевания сердца (миокардит, выраженные нарушения ритма, острая фаза инфаркта миокарда), беременность, кормление грудью. При внутрипузырном введении (дополнительно): инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции и воспаление мочевого пузыря и мочевыводящих путей.
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия вещества Доксорубицин
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≤10% (при общей суммарной дозе более 550 мг/м 2) — застойная сердечная недостаточность, проявляющаяся одышкой, отечностью стоп и лодыжек, учащенным или неритмичным сердцебиением и требующая немедленного прекращения лечения, т.к. возможно развитие необратимой и в конечном счете летальной кардиомиопатии (в зависимости от дозы или продолжительности лечения она может развиться и через несколько недель после отмены препарата); острая предсердная и желудочковая аритмия (преимущественно в первые часы после введения); редко, в течение нескольких дней или недель после введения — токсический миокардит или синдром перикардита-миокардита (тахикардия, сердечная недостаточность, перикардит); тромбоцитопения, лейкопения, достигающая пика через 10-15 дней после начала лечения (картина крови восстанавливается обычно на 21 день после прекращения введения); флебосклероз (при введении в малые вены или повторном введении в одну и ту же вену), прилив крови к лицу и гиперемия по ходу вены (при слишком быстром введении).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (могут возникнуть через 5-10 дней, в особенности при введении в течение 3 последовательных дней, и привести к развитию тяжелых инфекций), изъязвление в ЖКТ; редко — анорексия, диарея.
Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, нефропатия (связана с повышенным образованием мочевой кислоты), красноватая окраска мочи (исчезает в течение 48 ч). При внутрипузырном введении — жжение в мочевом пузыре и уретре, расстройство мочеиспускания (болезненность, затрудненность и т.д.), цистит, гематурия.
Со стороны кожных покровов: алопеция (полная и обратимая), потемнение подошв, ладоней и ногтей, рецидив лучевой эритемы.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, повышенная температура тела, озноб, анафилаксия.
Прочие: экстравазат, целлюлит, некроз (при попадании в окружающие ткани), редко — конъюнктивит, слезотечение.
Взаимодействие
Фармацевтически несовместим с растворами гепарина, дексаметазона, фторурацила, гидрокортизона натрия сукцината, аминофиллина, цефалотина (возможно образование осадка). Стрептозоцин увеличивает Т 1/2 доксорубицина. Усиливает токсическое действие других противоопухолевых средств (обострение геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, повышение гепатотоксического действия 6-меркаптопурина и др.) и лучевой терапии (на функцию костного мозга, миокард, слизистые оболочки, кожу и печень). Ослабляет действие инактивированных и живых вирусных вакцин. Может усиливать побочные эффекты живых вирусных вакцин.
Передозировка
Симптомы: усиление токсических эффектов (воспаление слизистых оболочек, лейкопения, тромбоцитопения).
Лечение: терапия антибиотиками, переливание гранулоцитарной массы, симптоматическое лечение воспаления слизистых оболочек.
Пути введения
В/в медленно, внутрипузырно.
Меры предосторожности вещества Доксорубицин
Во время лечения необходим строгий контроль показателей крови (не реже 2 раз в неделю), деятельности сердца и печени (угнетение костномозгового кроветворения и кардиотоксичность являются дозолимитирующими факторами). Повторный курс можно начинать только после полной ликвидации признаков гематотоксичности.
С осторожностью применяют у больных с недостаточным резервом костного мозга, обусловленным возрастом, предшествующим применением цитотоксических средств или лучевой терапии.
Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен).
При малейших признаках попадания под кожу вливание следует немедленно прекратить и выбрать для инъекции другую вену.
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Производитель: Фармахеми Б.В. (ФХ)
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Doxorubicin
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№010173
Дата регистрации: 04.09.2013 - 04.09.2018
Предельная цена: 2 283.37 KZT
Инструкция
- русский
Торговое название препарата
Доксорубицин-Тева
Международное непатентованное название
Доксорубицин
Лекарственная форма
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 10 мг, 50 мг
Состав
Один флакон содержит
активное вещество - доксорубицина гидрохлорид 50 мг, 10 мг,
вспомогательное вещество - лактозы моногидрат.
Описание
Лиофилизированный порошок или пористая масса красного или оранжево-красного цвета
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины. Доксорубицин
Код АТХ L01DB01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После внутривенного введения доксорубицин быстро распределяется в плазме и в тканях. Уже через 30 сек препарат обнаруживается в печени, легких, сердце и почках. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и не достигает измеряемых концентраций в ЦНС.
Концентрации доксорубицина и его метаболитов (доксорубицинола и др.) в плазме снижаются трехфазным способом. В первую фазу он быстро метаболизируется, вероятно, посредством эффекта первого пассажа в печени.
Начальный период полувыведения доксорубицина составляет 10 мин, затем следует второй период полувыведения, составляющий 1-3 ч. Окончательный период полувыведения составляет 30-40 ч. В течение 5-7 дней примерно 40-50% доксорубицина и его активных метаболитов экскретируется с желчью, и 5-10% - с мочой.
Фармакодинамика
Доксорубицин представляет собой противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius .
В механизме действия доксорубицина основным является способность к образованию комплексов с ДНК посредством интеркаляции между парами азотистых оснований, что ведет к подавлению синтеза ДНК и РНК. По молекулярному и биохимическому механизму действия он близок другим антибиотикам антрациклиновой структуры (рубомицину и карминомицину). Он активен в период всего клеточного цикла, включая интерфазу.
Показания к применению
Острый лимфобластный и миелобластный лейкозы
Злокачественные лимфомы
Рак молочной железы, легкого (особенно мелкоклеточный рак), мочевого пузыря, щитовидной железы, яичников
Остеогенные саркомы и саркомы мягких тканей
Саркома Юинга
Нейробластома
Опухоль Вильмса
Способ применения и дозы
Доксорубицин-Тева может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Доксорубицин-Тева вводят строго внутривенно.
Перед применением содержимое флакона с доксорубицином растворяют в 5 мл (для 10 мг доксорубицина) и 25 мл (для 50 мг доксорубицина) изотонического раствора натрия хлорида или воды для инъекций.
Инъекция должна длиться не менее 2-3 мин. Покраснение по ходу вены и приливы крови к лицу могут служить признаками очень быстрого введения препарата. При малейших признаках попадания препарата под кожу вливание следует немедленно прекратить и выбрать для инъекции другую вену. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить препарат через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.
При лечении рака мочевого пузыря Доксорубицин-Тева вводится внутрипузырно.
Препарат вводят в одном из следующих режимов:
По 60-75 мг/м2 однократно с повторениями курса каждые 3 недели
По 20 мг/м2, в течение трех дней; один раз в три недели
При применении в комбинации с другими цитостатиками дозировку необходимо уменьшить.
Дозы следует уменьшить у больных с пониженной функцией костного мозга, обусловленной возрастным фактором, предшествующей терапией или инфильтрацией опухоли в костный мозг.
Дозы также следует уменьшить при повышенном уровне билирубина в соответствии со следующими рекомендациями:
На 50% при уровне билирубина в сыворотке 12-30 мг/л
На 75 % при концентрации билирубина в сыворотке выше 30 мг/л Суммарная доза Доксорубицина-Тева не должна превышать 550мг/м2.
У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксическими препаратами, суммарную дозу Доксорубицин-Тева не рекомендуется превышать более чем в 400 мг/м2.
Применение Доксорубицин-Тева необходимо проводить под строгим гематологическим контролем. Анализы крови следует делать не реже 2 раз в неделю. Восстановление показателей крови обычно наступает на 21 день. Повторные курсы введения Доксорубицин-Тева можно начинать лишь при полной ликвидации признаков гематологической токсичности.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения : лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия, тахиаритмии, атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, застойная сердечная недостаточность, геморрагии, приливы, флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, шок, изменения на ЭКГ, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка.
При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной).
Проявлением ранней кардиотоксичности доксорубицина является, в основном, синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда являются прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены терапии препаратом. Поздняя кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
Поздняя кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка и/или симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит и ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит и миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата, является угрожающая жизни застойная сердечная недостаточность.
При применении доксорубицина, как и других цитотоксических средств, иногда наблюдалось развитие тромбофлебита и тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии (в некоторых случаях с летальным исходом).
Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота/рвота, мукозит/стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боль в области живота, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит, дегидратация, изменение уровня трансаминаз, гепатотоксичность (возможен исход в цирроз).
Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения препарата, гиперурикемия или нефропатия (в связи с повышенным образованием мочевой кислоты).
Со стороны органа зрения: конъюнктивит/кератит, слезотечение.
Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, сыпь/зуд, изменения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение), крапивница, эритема конечностей, ладонно-подошвенная эритродизестезия.
Со стороны репродуктивной системы: аменорея, олигоспермия, азооспермия.
Местные реакции: экстравазация во время внутривенной инфузии доксорубицина может привести к появлению боли, тяжелому поражению ткани (образование пузырей, выраженное воспаление подкожной клетчатки) и некрозу. При введении препарата в небольшую вену или при его повторном введении в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза, эритематозная исчерченность по ходу вены, флебит.
Прочие: недомогание/астения, лихорадка, озноб, анафилаксия, развитие острого лимфолейкоза или острого миелолейкоза, присоединение вторичных инфекций, сепсис/септицемия, увеличение массы тела, бронхоспазм.
Введение в мочевой пузырь может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.
Внутриартериальное введение доксорубицина может вызвать в дополнение к системной токсичности изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей (лекарственный склерозирующий холангит), а также распространенный некроз перфузируемой ткани.
Противопоказания
Выраженное угнетение функций костного мозга (лейкопения ниже 3,5х109/л, тромбоцитопения ниже 120х109/л) вызванное приемом других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапией
Тяжелый стоматит, вызванный приемом других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапией
Предшествующее лечение антрациклинами в предельных суммарных дозах
Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам
Выраженная аритмия, признаки сердечной недостаточности, предшествующий инфаркт миокарда и миокардит
Выраженное нарушение функции печени и почек
Наличие генерализованных инфекций
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
Кровотечение
Туберкулез
Беременность и период кормления грудью
Противопоказаниями для терапии путем введения в мочевой пузырь являются следующие состояния:
Инвазивные опухоли, которые пенетрировали в стенку мочевого пузыря
Инфекции мочевых путей
Воспаление мочевого пузыря
Трудности проведения катетеризации (например, в связи с наличием массивных внутрипузырных опухолей).
Лекарственные взаимодействия
Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств. Описаны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом и усиления гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. При применении доксорубицина в комбинации с цитарабином возможно развитие некротического колита и тяжелых инфекционных осложнений. При одновременном применении доксорубицина с циклоспорином возможно развитие комы и/или судорог; с циклофосфамидом, флюороурацилом, митомицином С или сердечно-сосудистыми препаратами (например блокаторами кальциевых канальцев) возможно усиление кардиотоксического действия; в связи с чем рекомендуется тщательный мониторинг функций сердца в течении всего курса терапии; со стрептозотоцином или метотрексатом (или сразу после них) возможно увеличение периода полувыведения доксорубицина, с клиндамицином существует вероятность перекрестной чувствительности. При сочетанном применении с урикозурическими препаратами повышается риск развития нефропатии. Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень. Препарат не следует смешивать с гепарином, 5-фторурацилом и любыми другими препаратами в одном шприце. Контакт со щелочными растворами может привести к гидролизу доксорубицина. Нельзя допускать контакта с алюминием.
Особые указания
Доксорубицин не следует вводить внутримышечно или подкожно. Тяжелый и прогрессирующий некроз тканей может привести к кровоизлиянию, если это произошло, инъекцию необходимо немедленно прекратить и начать введение в другую вену. Местно нужно провести мероприятия, по устранению последствий экстравазации (местно пакеты со льдом).
Тошнота, рвота, грибковые заболевания бывают очень выраженными и требуют лечения.
Женщинам и мужчинам во время лечения доксорубицином следует использовать надежные способы контрацепции.
Риск развития кардиомиопатии возрастает с увеличением дозы, нельзя превышать суммарную дозу 550 мг/мл2. Факторы риска - возраст 70 и менее 15 лет, сопутствующие болезни сердца.
Как и другие цитотоксические средства, доксорубицин может вызвать миелосупрессию.
В процессе лечения доксорубицином необходим периодический анализ крови, определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.
Доксорубицин может вызвать гиперурикемию. Необходимо отслеживать уровень мочевой кислоты в крови, обеспечивая достаточное потребление жидкости (дневной минимум составляет 3 л/м2), в случае необходимости вводят ингибитор ксантин-оксидазы (аллопуринол).
До начала лечения пациент должен восстановиться от острых токсических эффектов предыдущей цитотоксической терапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).
До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков ухудшения функции сердца. Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.
Имеются сообщения о случаях острой тяжелой аритмии, возникающей во время или в ближайшие несколько часов после введения препарата. В связи с этим необходимо динамический контроль (например, с помощью ЭКГ и других методов) сердечной деятельности.
У детей и подростков повышен риск развития поздней кардиотоксичности доксорубицина. У женщин этот риск, может быть выше, чем у мужчин.
Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основным проявлением гематологической токсичности доксорубицина и самым частым признаком острой токсичности. Лейкопения и нейтропения в большинстве случаев достигают максимальной выраженности через 10-14 дней после введения препарата, причем число лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме к 21-ому дню. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Клинические осложнения тяжелой миелосупресси включают в себя лихорадку, инфекции, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечения, гипоксию тканей или летальный исход.
У больных, получавших антрациклины, включая доксорубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.
У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие и аменорею. Овуляция и менструации обычно восстанавливаются поле прекращения лечения, хотя возможно наступление ранней менопаузы.
У мужчин доксорубицин оказывает мутагенное действие и может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов. Олигоспермия или азооспермия могут оказаться необратимыми, хотя в некоторых случаях отмечалось восстановление числа сперматозоидов, иногда через несколько лет после прекращения лечения.
Применение Доксорубицин-Тева должно производиться специально обученным медицинским персоналом с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении, разбавлении инъекционных растворов (в стерильном бюксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок).
При проведении процедур утилизации необходимо учитывать цитотоксическое происхождение вещества.
В случае случайного попадания препарата на кожу или в глаза, их следует немедленно обильно промыть водой, или водой с мылом, или раствором бикарбоната натрия; затем следует проконсультироваться с врачом.
Беременность и лактация
Женщинам детородного возраста в период лечения доксорубицином необходимо применять надежную контрацепцию. Женщины, принимающие доксорубицин не должны кормить грудью.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Данные о влиянии на способность управлять автомобилем и работать с механизмами при лечении доксорубицином не представлены.
Передозировка
Симптомы : острая передозировка доксорубицином выражается в усилении токсических эффектов, таких как воспаление слизистых оболочек, лейкопения и тромбоцитопения, декомпенсация кардиомиопатии (при очень большой однократной дозе дегенерация миокарда может произойти в течение 24 часов).
Лечение : больных с выраженным угнетением функции костного мозга госпитализируют, проводят терапию антибиотиками и переливание компонентов крови, а также симптоматическое лечение воспаления слизистых оболочек. При кардиомиопатии показано назначение сердечных гликозидов, мочегонных средств, мониторинг сердечной деятельности.
