Болезнь Берже – наиболее распространенная , отличительной особенностью которого является тот факт, что повреждение клубочков в большей мере связано с отложением в них иммуноглобулинов А. Синонимы заболевания – фокальный гематурический гломерулонефрит, синфарингитная гематурия, IgA-нефрит, IgA-нефропатия .
Этиология и патогенез
Пусковым фактором часто являются вирусные, бактериальные или грибковые процессы. Так первые признаки (либо рецидив) болезни Берже появляются на фоне ОРВИ, фарингита, ларингита, или через 1-2 дня после стихания инфекционного процесса. В последнее время была выявлена связь заболевания с наличием Аг HLA-DR4 и HLA-BW35. Иногда встречаются семейные случаи развития IgA-нефрита.
В основе заболевания лежит повышенное образование легких цепей IgA в костном мозге и миндалинах. При этом IgA откладываются в мезангии почек, вызывая повреждение почечной ткани.
Симптомы
Дебют IgA-нефрита обычно приходятся на 15-30 лет, причем частота развития болезни Берже у мужчин в 3-4 раза выше, нежели у женщин. Из проявлений заболевания следует отметить приступы , боли в поясничной области тупого характера. Обычно данные симптомы развиваются на фоне инфекционных заболеваний ЛОР органов (фарингит, ларингит), совпадая с повышением температуры тела. Реже клинические проявления появляются спустя 1-2 дня после основного заболевания. В некоторых случаях появляются , которая носит переходящий характер.
Могут иметь место атипичные варианты течения болезни Берже, при которых отмечается стойкая , значительная , нефротический синдром либо стойкая артериальная гипертензия. Классическая форма IgA-нефропатии протекает более доброкачественно, нежели атипичные, которые быстрее прогрессируют и раньше приводят к .
Диагностика
Диагностика болезни Берже основывается на клинической картине, данных (повышение уровня IgA), результатах биопсии почки (пролиферация мезангия, иммунные комплексы, содержащие IgA и комплемент С3). Дифференциальная диагностика проводится с урологическими заболеваниями ( , папиллярный некроз), острым гломерулонефритом, нефритом при системных заболеваниях соединительной ткани, алкогольным нефритом, хроническим интерстициальным циститом.
Лечение болезни Берже основывается на своевременном выявлении и лечении хронических очагов инфекции, назначении НПВС. При прогрессировании заболевания и массивной протеинурии проводится терапия преднизолоном. В некоторых случаях отмечается положительный эффект при использовании плазмафереза.
У 10-20% пациентов в течение 10 лет развивается хроническая почечная недостаточность. Степень гематурии и уровень IgA в крови не влияет на прогноз. Неблагоприятными признаками являются: выраженная протеинурия, артериальная гипертензия, а также выявление при биопсии почки так называемых «полулуний» или сегментарного склероза.
ІgА-гломерулонефрит, известный в настоящее время больше как ІgА- нефропатия или болезнь Берже, это идиопатический мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит, характеризующийся депозитами, состоящими преимущественно из ІgА в мезангиальной области клубочков, а
Клинически - гематурическим синдромом с приступами макрогематурии, чаще в сочетании с умеренной протеинурией.
В 1967 г. J. Berger et al. первыми у больных с рецидивирующей гематурией в биоптатах почек описали отложение в мезангии клубочков иммуноглобулинов А и G. Уже на следующий год J. Berger и N. Hinglais (1968) опубликовали более подробные данные о заболевании, характеризовавшемся преимущественным отложением igA и фибриногена в мезангии и клинически проявлявшееся доброкачественной рецидивирующей гематурией.
Наряду с термином «IgA-нефропатия», это заболевание в литературе обозначается такими синонимами как болезнь Берже, идиопатическая возвратная макрогематурия, очаговый пролиферативный гломерулонефрит, доброкачественная рецидивирующая гематурия, идиопатический IgA- нефрит.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. IgA-нефропатия - это довольно распространенная патология, которая в Европе, Азии и Австралии составляет 20- 40% всех случаев первичного повреждения гломерул. Наиболее часто заболевание встречается в Японии, вследствие, вероятно, широкого использования скринирующих программ для выявления патологии почек среди школьников. Реже IgA-нефропатия встречается в США и Канаде, и очень редко в Центральной Африке.
Наиболее полные данные об эпидемиологии lgA-нефропатии почти за 20-летний период наблюдения в штате Кентукки (США) приведены недавно. Согласно этим данным, если распространенность IgA-нефропатии в 1974-1979 гг. составляла 5,4 случая на 1 млн населения, то в 1990-1994 гг. она возросла до 12,4 случаев на 1 млн населения.
В детском возрасте IgA-нефропатия является одной из наиболее распространенных форм первичных гломерулопатий и самой частой причиной гематурии. В частности, эта патология, по данным литературы, наблюдается у 12% детей, подвергнутых нефробиопсии и в 14-26% является причиной всех случаев рецидивирующей гематурии. По некоторым результатам исследований, болезнь Берже обнаруживается у 44,4% детей с гематурической формой ГН.
IgA-нефропатия может возникать в любом возрасте, но наиболее часто у детей болезнь Берже диагностируется в возрасте от 3 до 16 лет. Мальчики болеют в 2-3 раза чаще, чем девочки. Соотношение мальчиков к девочкам при этой патологии составляет от 1,1:1 до 2,7:1 и выше.
На протяжении ряда лет течение IgA-нефропатии рассматривалось как доброкачественное, и лишь длительный катамнез позволил сделать вывод о том, что она является нередкой причиной хронической почечной недостаточности (ХПН) как у взрослых, так и у детей. Имеющиеся в литературе данные указывают, что IgA-нефропатия в 7-30% случаев является причиной терминальной стадии ХПН. Распространенность развития терминальной стадии ХПН вследствие lgA-нефропатии составляет 5,5 случаев на 1 млн населения (8,4 среди мужчин и 2,7 среди женщин соответственно). Только в США в 1991 году на лечение больных IgA- нефропатией с помощью гемодиализа и трансплантации почек было затрачено более 8 млрд долларов.
ЭТИОЛОГИЯ. До сегодняшнего дня вопросы, связанные с этиологией IgA-нефропатии, являются предметом дискуссий. IgA-нефропатия может быть самостоятельным заболеванием или синдромом. Следовательно, по происхождению выделяют первичную (идиопатическую) IgA-нефропатию и вторичную. Вторичная IgA-нефропатия рассматривается как синдром при различных заболеваниях: геморрагическом васкулите, системной красной волчанке, анкилозирующем спондилите, герпетиформном дерматите, псориазе, целиакии, ВИЧ-инфекции и др.
Некоторыми авторами поднимается вопрос о неправомерности раздельной идентификации IgA-ГН и капилляротоксического нефрита, возникающего при геморрагическом васкулите, учитывая общность клинико-иммуноморфологических характеристик этих заболеваний.
Этиологию заболевания связывают с вирусной или бактериальной инфекцией верхних дыхательных путей, а также с HBV-инфекцией. Этиологическими факторами могут являться вирус гриппа, вирус Эпштейна- Барра, HBV, стрептококки группы А, стафилококки. Установлена связь IgA-нефропатии с вирусом парагриппа, поскольку у больных с данной патологией обнаружен антиген вируса парагриппа в почечных биоптатах и антитела к нему в крови. Недавно опубликованы данные о выявлении антигена цитомегаловируса в мезангиальных клетках почек больных IgA-нефропатией.
Давно было замечено, что у больных IgA-нефропатией чаще обычного из зева выделяется Haemophilus parainfluenzae (HPI), но только недавно в составе гломерулярных депозитов были идентифицированы антигены наружной мембраны HPI, а в сыворотке крови выявлены повышенные уровни антител против указанных антигенов. Это открывает новые перспективы исследования причин возникновения IgA-нефропатии.
В составе циркулирующих IgA-содержащих иммунных комплексов были обнаружены овальбумин, бычий сывороточный альбумин, фибронектин и другие антигены (табл. 94).
Таблица
ПАТОГЕНЕЗ. В настоящее время патогенез 1gA-нефропатии нельзя считать окончательно установленным, но благодаря многочисленным работам, посвященным 1gA-нефропатии у детей и взрослых, имеется новая информация, касающаяся патогенеза заболевания.
Прежде всего, следует обратить внимание, что у больных 1gA-гломерулонефритом выявляется повышенная иммунная реакция на антигенную стимуляцию, которая имеет генетическую детерминированность, обусловливающую склонность к возникновению заболевания. При болезни Берже выявлена повышенная частота встречаемости антигенов HLA В35 и DR4. Ассоциация антигенов гистосовместимости DR4 и обнаружена у 15% больных с 1gA-нефропатией и лишь в 3,3% случаев в контрольной группе. Кроме того, в результате ДНК-типирования у больных с данной патологией была выявлена частая ассоциация с генами HLA DQW4,DQW8, DQW9.
В настоящее время в патогенезе 1gA-нефропатии выделяют несколько концепций развития данной патологии. В соответствии с одной из них болезнь Берже рассматривают как иммунокомплексное заболевание. В настоящее время этот механизм является наиболее признанным. Правомерность данной гипотезы подтверждается гранулярным типом отложений 1gA-содержащих иммунных комплексов, выявлением ЦИК, содержащих 1gA В качестве пускового механизма рассматриваются реакции на различные экзогенные (пищевые, вирусные, бактериальные) и эндогенные (почечные структуры или 1gA которые приобрели антигенные свойства) антигены. Мезангиальные депозиты могут возникать за счет отложений сформированных ранее циркулирующих ИК или после реакции 1gA-антител с антигенами, которые ранее были «имплантированы» в мезангиум. Локальное повреждение вызывается, вероятно, активированным через альтернативный путь и связанным СЗ, а также различными медиаторами, образованными мезангиальными клетками.
Следует отметить, что многочисленными исследованиями в настоящее время при 1gA-нефропатии выяснены определенные характеристики 1gA, циркулирующего в крови и находящегося в почках. В почечных депозитах обнаружен изотип 1gA и полимерная форма 1gA тогда как субкласс 1gA2 и секреторный компонент не были выявлены. Обращает внимание, что в 1gA выделенном из почек, повышено отношение лямбда/каппа легких цепей по сравнению с сывороточными 1gA и он имеет более отрицательный заряд, т.е. обладает более анионными свойствами и повышенной способностью к отложению в гломерулах.
В сыворотке крови больных 1gA-нефропатией увеличена концентрация 1gA преимущественно изотипа 1gA с превалированием легких цепей лямбда класса и катионных свойств, обусловленных потерей сиаловых кислот. При этом уровень секреторного 1gA был в пределах нормы. Содержание и соотношение 1gA и 1gA2 в слюне не повышено и не изменено. Известно, что в норме 80% сывороточного 1gA представлено его мономерной фракцией. При болезни Берже одни авторы обнаружили увеличение полимерной фракции циркулирующего 1gA однако другие исследователи такой закономерности не выявили. Однако гематурия сопровождала только случаи заболевания с повышением полимерной фракции 1gA
Таким образом, можно полагать, что полимерные и анионные макромолекулы IgA, обладающие более отрицательным зарядом, имеют большую способность к депонированию в гломерулах. Более того, при исследовании зарядно-селективной функции гломерулярного барьера у детей и взрослых с болезнью Берже установлено значительное уменьшение или исчезновение анионных участков на lamina rara externa гломерулярной базальной мембраны.
Помимо увеличения концентрации IgA в крови и различных секретах, у больных IgA-нефропатией обнаруживается повышенное содержание IgA-содержащих иммунных комплексов. Эти комплексы могут быть полимерными ]gA, агрегатами IgA-IgG или истинными комплексами антиген-антитело. В составе ЦИК преобладает субкласс IgAl. Считают, что отложение IgAl в мезангии связано с нарушением процесса О-гликозилирования в шарнирной области в результате дефекта процессов посттрансляции. При этом установлено, что у больных наблюдается снижение активности ряда механизмов, которые обеспечивают элиминацию ИК. В частности, наблюдается снижение активности моноцитарно-макрофагальной системы и специфическая редукция клиренса полимерного и аггрегированного IgA. Это подтверждают результаты исследований, которые у больных IgA-нефропатией выявили уменьшение экспрессии СЗЬ-рецепторов (CR1) в гломерулах. Эти результаты могут свидетельствовать о том, что при данном заболевании нарушено удаление комплексов антиген-антитело, поскольку на ИК связан СЗЬ, то рецептор CR1 участвует в удалении ИК, способствуя их переносу эритроцитами в печень или фагоцитированию макрофагами.
Однако в настоящее время не доказано, что ЦИК обладают патогенным потенциалом или представляют собой комплексы антиген-антитело, но при этом показано, что они могут содержать другие классы иммуноглобулинов (G, М) или компоненты (фибронектин и др.). Так, у 18% больных в гломерулярных депозитах выявлены IgM и Clq, а в 2/3 случаев IgA-нефропатии в депозитах наряду с IgA обнаруживаются IgG, a IgG-содержащие иммунные комплексы выявляются в 64% случаев заболевания. На этом основании предполагают, что болезнь Берже является IgG-опосредованным заболеванием.
Согласно второй гипотезы, которая является как бы продолжением первой, иммунокомплексное повреждение почек при IgA-нефропатии возникает в связи с нарушением целостности слизистых оболочек и избыточной продукции IgA в ответ на пищевые и бактериальные антигены с последующим их отложением в почках. При болезни Берже в патогенезе заболевания основную роль играет антигенная стимуляция пищевым белком глютеном. При этом глиадиновая фракция данного белка, очевидно, связывается с монозилглюкопротеином кишечника и способствует выработке антител и формированию IgA-содержащих иммунных комплексов с последующей их фиксацией в почках, в кровеносных сосудах кожи и мышц. Однако известно, что отложившийся в клубочках IgA по своей природе не является только IgA слизистых оболочек.
В соответствии с аутоиммунной гипотезой развития IgA-нефропатии при данном заболевании образуются антитела против эндогенных антигенов, являющихся нормальными компонентами клубочка (например ламинин). Инфекционные агенты также способны индуцировать аутоиммунные реакции путем поликлональной активации В-клеток или образования антител, перекрестно-реагирующих с нормальными антигенными детерминантами почек, вызывая клиническую IgА-нефропатию.
Одним из возможных механизмов возникновения болезни Берже может быть нарушение регуляции в системе синтеза IgА Многочисленные исследования, продемонстрировавшие при данном заболевании значительное, возможно неконтролируемое, увеличение продукции IgА (за счет субкласса А1) в костном мозгу и слизистых оболочках, дают основание предполагать первичную «поломку» в этой системе. В частности, одним из регуляторов уровня сывороточного IgА являются Fc альфа-рецепторы, поверхностная и цитоплазматическая экспрессия которых на моноцитах и нейтрофилах у больных значительно снижена. При этом была выявлена отрицательная коррелятивная связь между экспрессией Fc альфа-рецепторов на клетках крови и уровнем сывороточного IgА Кроме того, усиленная продукция IgА у больных имеет генетическую основу. Можно полагать, что IgА из-за своего количественного переизбытка и/или из-за изменения своих физико-химических свойств откладывается в клубочках, приводя к клинико-морфологическим изменениям, характерным для болезни Берже.
Анализ результатов многочисленных исследований позволяет предположить, что патогенезе IgА-гломерулонефрита важную роль играют цитокины, которые являются важным элементом иммунного ответа. При их исследовании у больных IgА-нефропатией оказалось, что у них увеличена продукция интерлейкина-2 (1L-2) и повышена экспрессия рецепторов к IL-2 и 1L-4, а также повышен синтез гамма-интерферона. Но добавление 1L-2 к культуре мононуклеаров больных IgА-нефропатией не повышает синтез субклассов IgА Кроме того, у 40% больных в моче обнаруживается IL-6 и его экскреция повышена, но в сыворотке крови больных IL-б не определяется. Известно, что IL-б способен увеличивать мезангиальную пролиферацию и продукцию IgA В-лимфоцитами.
При IgA-нефропатии в моче обнаружены 1L-1-(betа) и фактор некроза опухоли (ТNF-а1рhа) (у 82,8% и 90% больных соответственно), и их концентрация более высокая, чем у здоровых людей. Концентрация IL-1-(bеtа) в моче коррелирует с тяжестью гломерулярных и тубулоинтерстициальных нарушений, а также степенью протеинурии. Уровень ТNF-а1рhа в моче был более высоким у больных с мезангиальным склерозом и его концентрация имела отрицательную корреляционную связь с клиренсом эндогенного креатинина.
Лимфоциты периферической крови больных IgA-нефропатией при культивировании с Ф ГА обладают повышенной способностью к продукции таких цитокинов, как IL-10, IL-2 и гамма-интерферона, но не IL-6 и фактора некроза опухоли (ТNF-а1рhа), тогда как при стимулировании ЛПС повышена продукция только ГЬ-10 по сравнению с контролем. Повышенная способность к продукции цитокинов при стимуляции лимфоцитов подтверждает наличие повреждения в системе взаимоотношений моноциты-Т-клетки у больных. Увеличение продукции IL-10 может сказываться, в конечном счете, на повышении количества IgА- синтезирующих лимфоцитов в костном мозге. Возможно, что высокий уровень эндогенного IL-10 нарушает регуляцию эффекторных функций моноцитов (или, возможно, АПФ) и, следовательно, синтез IgА. слизистыми оболочками. Это предположение основано на том, что добавление IL-10 в культуру мононуклеаров периферической крови больных IgА- нефропатией значительно снижает синтез и IgА2 по сравнению с культурой клеток здоровых людей. В аналогичном опыте с добавлением трансформирующего фактора роста-бета (ТGF-betа) наблюдается угнетение синтеза всех субклассов IgA как больных, так и здоровых. Однако когда в культуру клеток одновременно добавляют IL-10 и ТGF-betа, то у больных и здоровых людей преобладал синтез IgМ, но с более низким синтезом IgМ, IgG, 1gА1 и IgA2 культурой мононуклеаров, выделенных от больных IgA-нефропатией.
На основании полученных результатов полагают, что в периферической крови у больных IgA-нефропатией содержатся более зрелые и дифференцированные В-лимфоциты. При этом отсутствует дисрегуляция синтеза и IgA1, что, по мнению исследователей, не подтверждает гипотезу о первичной гиперпродукции IgA у больных IgА-нефропатией.
В моче больных IgA-нефропатией наблюдается высокий уровень моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), содержание которого значимо коррелирует с активностью заболевания, т.е. с количеством мочевых цилиндров и протеинурией. При гистохимическом исследовании биоптатов почек оказалось, что МСР-1 выявляется в эндотелиальных клетках сосудов, эпителиальных клетках канальцев и мононуклеарных клетках интерстициальных инфильтратов. С другой стороны, наблюдается повышение в моче уровня ГЬ-8, но только при остром течении заболевания, и его уровень коррелировал с гломерулярной эндокапиллярной пролиферацией и степенью гематурии. Распределялся 1L-8, главным образом, в гломерулах. Это свидетельствует, чтохемокины (МСР-1, 1L-8), экспрессируемые в почках, вовлекаются в патогенез 1gA-нефропатии в разные фазы развития заболевания.
К группе хемокинов, как известно, относится 1L-8, который ответственен за обусловленную хемотаксисом миграцию и активацию нейтрофилов и других типов клеток (моноцитов, лимфоцитов и др.). Имеются данные, что моноциты периферической крови больных IgA-нефропатией при культивировании спонтанно или при стимуляции ЛПС секретируют 1L-8 и ТNF-а1рhа в значительно большем количестве, чем моноциты здоровых людей. Это может иметь важное патогенетическое значение при развитии заболевания.
Установлено, что мононуклеары периферической крови больных нефропатией при культивировании выделяют 1L-1-бета и ТNF-а1рfа в значительном количестве. Добавление супернатанта, содержащего Тибета и ТNF-а1рhа, в культуру мезангиальных клеток значительно увеличивает экспрессию молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1/CD54).
ICAM-1 является сильно гликолизированным протеином с 5 иммуноглобулиноподобньми доменами, насчитывающим 510 аминокислотных остатков и локализованным в хромосоме 19. Имеет форму бумеранга размером 18,7 (2-3) нм с ориентацией доменов вдоль оси молекулы. 1САМ-1 ассоциирован с цитоскелетом и с рецептором для 1L-2. В функциональном плане 1САМ-1 обеспечивает межклеточную адгезию и адгезию к матриксу, костимуляцию при миграции лейкоцитов, презентации антигена (для Т- и В-клеток) и пролиферации, реакции киллинга (цитолиза), опосредованного лимфоцитами, моноцитами/макрофагами, нейтрофилами, а также апоптоз самих лимфоцитов.
Подробные результаты исследования экспрессии 1САМ-1 в биоптатах почек больных 1gА-нефропатией представлены недавно. У больных без клеточных инфильтратов в интерстиции или с незначительным их содержанием экспрессия 1САМ-1 выявлена только в эндотелии сосудов, что соответствует распределению этих молекул в нормальной почке. У больных с большей клеточной инфильтрацией интерстиция 1САМ-1 выявлялась в эпителии проксимальных канальцев. Причем, чем значимей экспрессия 1САМ-1, тем больше выражена клеточная инфильтрация. Образцы с наличием тубулярных 1САМ-1 ассоциируются с количеством лейкоцитов (СD45), макрофагов (СD 14) и лимфоцитов (СD3) в интерстициальных клеточных инфильтратах.
Важными факторами развития и прогрессирования 1gА-нефропатии в последнее время считают такие цитокины, как тромброцитарный фактор роста (РDGF), инсулино-подобный фактор роста-] (IGF-1) и трансформирующий фактор роста (ТGF-betа). ТGF-betа выявляется в биоптатах почек больных 1gА-нефропатией только при наличии простой мезангиальной пролиферации и экспрессируется на полулуниях гломерул. В интерстиции TGF-beta выявляется на лейкоцитах инфильтратов, канальцах и мелких сосудах.
Следует также обратить внимание, что в последнее время появились высказывания о том, что в основе болезни Берже лежат патогенетические механизмы, однотипные с таковыми при гломерулонефрите, возникающем при болезни Шенлейна-Геноха; только в одном случае они приводят к системности клинических проявлений, а в другом - к изолированному поражению почек. При обоих заболеваниях поражение гломерул проявляется «мезангиопатией» с диффузным отложением в мезангиуме депозитов, содержащих преимущественно 1gА а также мезангиальной гиперцеллюлярностью и образованием полулуний. Кроме того, ассоциация 1gА-нефропатии с другими заболеваниями позволяет рассматривать ее как синдром.
Весьма новым и перспективным направлением изучения механизмов развития 1gА-нефропатии является исследование феномена апоптоза. Как известно, апоптоз - это форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматических мембран без выходы содержимого клетки в окружающую среду. Недавно с помощью цитофлюориметрических методов у больных 1gА-нефропатией с тяжелыми повреждениями гломерул выявили апоптотические клетки в гломерулах. При этом у больных с наличием апоптотических клеток наблюдается более высокий уровень экскреции белка с мочой и несколько сниженный клиренс эндогенного креатинина по сравнению с больными, у которых эти клетки отсутствовали. Однако уровнь креатинина и мочевины в сыворотке крови в сравниваемых группах не различается. Важно, что после лечения у больных с наличием апоптотических клеток уровень экскреции белка был значительно меньше, чем у больных без указанных клеток. На этом основании предполагают, что апоптоз может индуцировать уменьшение избыточной пролиферации мезангиальных клеток и/или инфильтрирующих клеток и восстанавливать структуру почечной ткани, уменьшая протеинурию и улучшая функцию почек.
МОРФОЛОГИЯ. Морфологические изменения при IgA-нефропатии могут быть классифицированы как мезангио-пролиферативные, мембранозно-пролиферативные, мембранозные, фокально-сегментарный гломерулосклероз, экстракапиллярные с полулуниями, также с тубулоинтерстициальными изменениями.
При оптической микроскопии IgA-нефропатия характеризуется преимущественно мезангио-пролиферативными изменениями в клубочках, но с обязательным обнаружением при иммунофлюоресцентном исследовании нефробиоптата отложений в мезангии и по базальным мембранам клубочка, чаще в сочетании с СЗ компонентом комплемента. Наблюдается увеличение мезангия вследствие пролиферации мезангиальных клеток и/или увеличения мезангиального матрикса.
Полагают, что активация и пролиферация мезангиальных клеток связана с экспрессией тяжелых цепей немышечного типа миозина (SMemb) и альфа-актина гладких мышц. Характерно очаговое и сегментарное утолщение мезангия. Зоны фибриноидного некроза или тромбоза капилляров обнаруживаются, но вне связи с выраженностью гематурии. Более поздние изменения характеризуются появлением спаек между петлями и петель с капсулой. Повторные биопсии выявляют эволюцию пролиферативных изменений в гиалиноз, наблюдается очаговый и диффузный склероз, интерстиция коры и мозгового вещества.
Необходимо отметить, что формированию полулуний и склерозу предшествует повреждение эпителиальных клеток гломерул. Было показано, что уменьшение экспрессии СЗЬ-рецепторов в гломерулах, которые являются индикатором повреждения гломерулярных эпителиальных клеток, возникают раньше, чем склеротические изменения. При этом у больных IgA-нефропатией с наибольшим уменьшением СЗb-рецепторов наблюдается значительная (нефротическая) протеинурия.
Следствием интенсивной пролиферации эпителиальных клеток гломерул является появление полулуний, которые особенно выражены при значительной гематурии и формировании почечной недостаточности. Причем большое количество полулуний значительно увеличивает риск прогрессирования почечной недостаточности.
Довольно часто у больных с IgA-нефропатией обнаруживаются дистрофические и атрофические изменения канальцевого эпителия. В просвете канальцев выявляются эритроциты, эритроцитарные цилиндры, встречается различной степени дистрофия эпителия.
В интерстиции обнаруживаются небольшой отек и лимфоидно-клеточные инфильтраты. В сосудах, даже при отсутствии гипертензии, возникают явления плазматического пропитывания с утолщением стенки, однако реже, чем при гипертензии. При прогрессировании заболевания видны выраженная канальцевая атрофия и интерстициальный фиброз, а также пролиферация интимы артерий.
Встречаются также другие типы морфологических изменений в клубочках, а именно: незначительные изменения, мезангиокапиллярный ГН и различные типы ГН с фибропластической трансформацией.
С помощью электронной микроскопии трудно определить общие ультраструктурные черты, характерные для IgА-нефропатии, в связи с чередованием нормальных и патологических зон в клубочке. Наиболее характерны изменения в мезангиальной зоне. В мезангиуме наблюдается пролиферация мезангиальных клеток, увеличение их числа с обильной цитоплазмой, а также часто увеличивается мезангиальный матрикс.
Кроме того, при электронной микроскопии в мезангиуме и парамезангиальной области (в углу между капиллярными петлями и мезангиумом) выявляются электронно-плотные депозиты. Некоторые депозиты могут вдаваться внутрь в субэндотелиальную область базальной мембраны гломерул. Но при этом не выявляются субэпителиальные и интрамембранозные депозиты.
У 1/3 больных 1gА-нефропатией выявляется патология базальных мембран гломерул, в частности наблюдается их фокальное истончение, расщепление и расслоение.
Использование иммунофлюоресценции позволило в биоптатах почек больных 1gА-нефропатией выявить отложение в мезангиуме всех гломерул. Отложения имеют вид гранул или валика. Примерно у 10% больных они обнаруживаются по ходу капиллярной стенки на периферии. Они гранулярно распределяются вокруг стенки капилляров периферических сосудистых петель.
В составе мезангиальных депозитов встречаются как 1gА1, так и IgA2. Тем не менее, большинство исследователей выявляли в почечной ткани отложения преимущественно IgА1. При этом отсутствует содержание секреторного компонента. Интенсивность отложения лямбда легких цепей часто превышает отложение каппа цепей.
Кроме IgA в составе мезангиальных депозитов можно обнаружить иммуноглобулины других классов IgG или IgМ (иногда оба), которые выявляются у 3/4 больных IgA-нефропатией, но с меньшей интенсивностью.
Как правило, одновременно в депозитах обнаруживается СЗ, а также довольно часто выявляются другие компоненты альтернативного пути активации системы комплемента, включая пропердин, фактор Н (бета-1 Н), мембраноатакующий комплекс (МАК) С5b-9. Примерно у трети больных IgA-нефропатией обнаруживается С4. Очень редко в биоптатах почек выявляется С1q, как правило в сочетании с отложениями IgG, что является характерным для IgA-нефропатии, обусловленной системной красной волчанкой.
КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Ведущим синдромом при болезни Берже является гематурический, который характеризуется приступами макрогематурии, сменяющейся периодами микрогематурии, чаще сочетающейся с небольшой или умеренной протеинурией.
Существуют разноречивые данные о факторах, провоцирующих развитие IgA-нефропатии, характере ее течения от начального периода до конечной стадии.
Первые проявления IgA-нефропатии начинаются по-разному. В настоящее время в дебюте различают 3 варианта клинических проявлений. Первый вариант характеризуется рецидивирующей макрогематурией, которая нередко провоцируется респираторными инфекционными заболеваниями, может сопровождаться лихорадкой и болями в суставах. Между предшествующей инфекцией и рецидивом макрогематурии обычно проходит 1-2 дня, в отличие от острого постстрептококкового гломерулонефрита, когда макроскопическая гематурия возникает спустя 10- 14 дней. Между приступами макрогематурии интервалы могут варьироваться от нескольких недель до нескольких лет. В интервалах между эпизодами макрогематурии патологические изменения в анализах мочи могут или отсутствовать или быть представлены микрогематурией и/или протеинурией (менее 1 г/сут).
Второй вариант - это единственный эпизод макрогематурии с последующей персистенцией микрогематурии.
Третий вариант течения IgA-нефропатии проявляется асимптоматической микрогематурией в сочетании с протеинурией, редко достигающей нефротической (2,5 г/сут).
После начального периода, продолжающегося 3-4 недели, в дальнейшем 1gA-нефропатия может проявляться субклинически в виде изолированного мочевого синдрома, иногда с развитием полной ремиссии, а также может иметь персистируюшее или прогрессирующее течение. При персистирующем течении IgA-нефропатии с различной частотой наблюдаются 2 первых варианта его клинических проявлений, редко - третий вариант; длительно, в течение многих лет, сохраняются нормальные ренальные функции. Обычно клубочковая фильтрация в пределах нормы, но у 25% детей может наблюдаться снижение показателей. Кроме того, показатели клубочковой фильтрации могут транзиторно снижаться во время эпизодов выраженной макрогематурии. Прогрессирующее течение IgA-нефропатии наблюдается сравнительно редко, исход ХПН возможен быстро (в течение 2 лет) и медленно (через 5 и более лет от начала болезни).
Поданным Е.Л. Панченко и соавт. (1997), при IgA-нефропатии макрогематурия в дебюте заболевания обнаруживалась у 65,9% больных и у 29,5% детей - микрогематурия. Наличие изолированной протеинурии в дебюте заболевания было отмечено лишь у 4,5% больных. Гематурический синдром у больных сочетался с протеинурией, которая была у 75% детей небольшой и умеренной, у 25% - выраженной. Абактериальная лейкоцитурия в дебюте заболевания была выявлена у 31,8% детей.
Иногда течение IgA-нефропатии может сопровождаться выраженной протеинурией и развитием нефротического синдрома, а также возникновением гипертензии.
Следует отметить, что при тщательном анализе анамнеза у 34,1% больных в начале заболевания наряду с мочевым синдромом отмечены экстраренальные проявления в виде абдоминалгий, люмбалгий, повышения температуры тела без катаральных проявлений, носовые кровотечения. Для IgА-нефропатии характерна боль в поясничной области, отмечаемая у 40-50% больных. Боль в пояснице возникает на фоне макрогематурии или при усилении микрогематурии или протеинурии. Нередко наблюдаются лихорадка и дизурия.
Необходимо отметить, что более чем у 50% детей авторам удалось установить провоцирующий фактор в виде ОРВИ, гриппа, обострения хронического тонзиллита, кишечной инфекции.
По данным многих авторов, у 40-50% больных IgA-нефропатией обнаруживается повышенный уровень в сыворотке крови, в частности выявляется повышенная концентрация субкласса IgА1, который имеет превосходящее содержание лямбда легкие цепи. Показано, что уровень в крови не всегда коррелирует со степенью гематурии или с выраженностью гистологических изменений. Обнаружено также увеличение концентрации в слюнном и фарингиальном секретах, а также в секрете из носовых ходов. Уровень ЦИК IgA-нефропатии также повышен, причем повышен уровень IgA-содержащих иммунных комплексов.
ЛЕЧЕНИЕ. Отсутствие четких представлений об этиологии и патогенезе IgA-нефропатии определяет многообразие предлагаемых методов его лечения. Тем не менее, при выборе терапевтической программы следует учитывать ряд факторов, а именно: возраст больных (лучший эффект наблюдается у детей в отличие от взрослых); возможный этиологический фактор, устранение которого способствует ремиссии у ряда больных; наличие прогностически неблагоприятных клинических и морфологических признаков.
Долгое время считалось, что больным IgA-гломерулонефритом не требуется значительных ограничений в диете и физической активности. Однако в последнее время появились указания на эффективность аглютеновой диеты у больных IgА-нефропатией.
Пищевая сенсибилизация к белку злаковых культур - глютену вызывает не только местную иммунную реакцию на уровне лимфоузлов пейеровых бляшек кишечника, но и генерализованный иммунный ответ с последующим увеличением образования циркулирующих IgA-содержащих иммунных комплексов. В условиях постоянной глютеновой нагрузки значительно повышается уровень сывороточных IgA, превышающий их физиологический клиренс, что приводит к отложению циркулирующих IgA-содержащих иммунных комплексов в почках с развитием первичного IgA-гломерупонефрита.
Аглютеновая диета была разработана на основе диеты № 7, из рациона которой полностью исключались продукты, богатые глютеном: пшеничная и ржаная мука, крупы (манная, геркулесовая, пшенная), макаронные и кондитерские изделия. При приготовлении каш и выпечки использовалась только кукурузная, рисовая, гречневая крупа (мука). Для употребления были разрешены все овощи, фрукты, яйца, кефир, молоко. В питании детей широко использовались специально разработанные аглютеновые продукты: кексы, готовые завтраки (кукурузные, гречневые, рисовые палочки), различные сухие безглютеновые концентраты каш. Приводим примерное 2-дневное меню аглютеновой диеты (табл. 95).
(Е. К. Кутафина, Е. Л. Панченко, 2000)
Пища готовится без соли, однако при наличии гипонатриемии и признаков сольтеряющего синдрома дозированно назначается поваренная соль под контролем артериального давления. У детей с небольшой гематурией, не имеющих признаков нарушения ренальных функций, рацион расширяется за счет включения продуктов, богатых животным белком (мясо, рыба, творог не более 100 г/сут) (табл. 96).
Таблица
(Е.К. Кутафина, Е.Л. Панченко, 2000)
Применение специального лечебного питания при IgA-гломерулонефрите у большинства больных сопровождается положительной динамикой иммунологических показателей, которая проявляется уменьшением или нормализацией уровня в сыворотке крови и снижением титра антител к глютену до нормальных значений. Положительная динамика иммунологических показателей сочетается с уменьшением активности 1gA-гломерулонефрита.
В последние годы в литературе активно обсуждается вопрос о целесообразности применения при IgA-нефропатии омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и рыбьего жира.
При отчетливой клинике инфекций верхних дыхательных путей используют антибактериальные и противовирусные препараты. Показано, что профилактическое назначение антибиотиков и тонзиллэктомия уменьшают ассоциированную с инфекцией гематурию. Недавно описан случай успешного лечения ганцикловиром больной с IgA-нефропатией, у которой причиной заболевания была цитомегаловирусная инфекция.
Что касается патогенетической терапии, то долгое время считалось, что назначение иммуносупрессивнои терапии не решает проблему прогноза IgА-нефропатии, лечение рекомендовалось, в основном, симптоматическое. Однако публикации последних лет свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к терапии больных с данной патологией. Существует новый взгляд на старую проблему лечения IgA- нефропатии.
В течение длительного времени применяемая терапия IgA-нефропатии была направлена на: 1) угнетение системного иммунного ответа; 2) повышение клиренса IgA-содержащих иммунных комплексов и 3) увеличение антиагрегантных и антикоагулянтных свойств крови.
Для подавления системного иммунного ответа при IgA-нефропатии используют кортикостероиды. Рекомендуется применять альтернирующий курс лечения преднизолоном: в течение 3 мес по 60 мг/кв. м поверхности тела в сутки, затем в течение 9 мес дозу препарата постепенно снижают до 30 мг/кв. м через день, затем между 12 и 24 мес дозу уменьшают до 15 мг/кв. м через день; на 3-м году - глюкокортикоидную терапию или прекращают, или у части пациентов продолжают еще 1-2 года в минимальных дозах. После окончания указанного лечения практически у всех больных исчезает гематурия, отмечается уменьшение протеинурии, нормализуются показатели клубочковой фильтрации.
При IgA-нефропатии показанием к назначению глюкокортикоидной терапии могут быть следующие особенности течения заболевания: протеинурия, превышающая 1 г/(1,73 кв. м-сут); более чем минимально выраженный интерстициальный фиброз или атрофия канальцев, а также более чем минимально выраженный гломерулосклероз.
Во многих нефрологических центрах, назначая глкжокортикоиды для лечения IgA-нефропатии, используют пульс-терапию метилпреднизолоном (троекратно внутривенно по 0,5-1 г с последующим оральным применением преднизолона в течение нескольких месяцев). Указанное лечение часто приводит к клинико-лабораторному и морфологическому улучшению при хорошей лекарственной переносимости.
Ряд публикаций свидетельствуют об эффективности при болезни Берже комбинированной иммуносупрессивнои терапии, включающей преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, персантин и некоторые другие препараты.
Повышение эффективности иммуносупрессивнои терапии IgA-нефропатии достигается их комбинированным применением с антиаггрегантами и антикоагулянтами. В частности, одна из схем лечения IgA- гломерулонефрита включает назначение преднизона, азатиоприна, гепарин-варфарина и дипиридамола, а другая - преднизолон, циклофосфамид, дипиридамол и варфарин.
Что касается антиаггрегантов и антикоагулянтов, то показано, что их назначение (салицилаты, дипиридамол и др.) при IgA-нефропатии уменьшает гематурию, но указанные препараты практически не влияют на функцию почек. Показана достаточно высокая эффективность урокиназы при этом заболевании, но неизвестны отдаленные результаты.
Согласно патогенеза заболевания, важным элементом терапии является применение средств, направленных на увеличение клиренса IgA- содержащих иммунных комплексов. В частности, лечение фенитоином (дифедан) сопровождается снижением концентрации в сыворотке крови IgA, и компонентов комплемента СЗ и С4, но при этом препарат не влияет на гистологические изменения в почках. Неизвестно также, фенитоин предупреждает прогрессирование IgA-нефропатии или только модифицирует IgA-содержащие иммунные комплексы, поскольку наблюдается некоторое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови после введения препарата. Комплемеит-опосредованная солюбилизация IgA-содержаших иммунных комплексов повышается при назначении даназола, но длительная эффективность такого лечения неизвестна.
С этой же целью при быстропрогрессирующем течении IgA -нефропатии, сопровождающейся экстракапиллярным ГН с полулуниями, рекомендуется использовать плазмаферез, с помощью которого также удаляются циркулирующие иммунные комплексы.
Улучшение течения IgA-нефропатии отмечено при лечении введением иммуноглобулинов, что также обусловлено повышением клиренса IgA-содержащих иммунных комплексов. Показано, что 3-месячный курс внутривенного введения иммуноглобулинов (2 г/кг ежемесячно) с последующим 6-месячным внутримышечным введением иммуноглобулинов (16,5%-й раствор IgMIgG по 0,35 мл/кг каждые 15 дней) способен замедлить или остановить падение скорости клубочковой фильтрации, уменьшить протеинурию, гематурию и гистологический индекс активности (по биопсии почек) у пациентов с IgA-нефропатией.
Сходные результаты были получены при использовании внутривенного введения в дозе 0,4 г/кг (три дня в месяц в течение 3 месяцев) с последующим внутримышечным введением в дозе по 2,5 г 2 раза в месяц в течение 3 месяцев.
Снижение протеинурии и увеличение скорости клубочковой фильтрации отмечено при использовании ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (каптоприла и др.) и антагонистов кальция у больных с IgА-нефропатией, как с артериальной гипертензией, так и без нее.
ПРОГНОЗ. При IgA-нефропатии прогноз также остается предметом дискуссий. Обычно течение болезни Берже - чаще хроническое рецидивирующее или персистирующее, и оно не является столь благоприятным, как считалось ранее.
При обследовании больных через 10-12 лет от начала заболевания снижение ренальных функций обнаружено у 65-70% детей. Развитие терминальной ХПН наблюдается у 7-8% детей с указанной патологией. Причем развитие терминальной ХПН при болезни Берже обнаруживается у 50% детей с нефротическим синдромом.
При IgA-нефропатии спонтанная клинико-лабораторная ремиссия наблюдается редко. У взрослых она составляет 4% и может наступить через 4 и более лет от начала заболевания, а через 7 лет спонтанная ремиссия была отмечена у 12% больных. Считается, что у детей спонтанные ремиссии могут наблюдаться чаще.
Маркерами благоприятного течения IgA-нефропатии могут служить ранний возраст к началу заболевания и наличие приступов макрогематурии, ассоциирующиеся с инфекцией.
У детей с болезнью Берже с неблагоприятным прогнозом ассоциируются следующие морфологические изменения: диффузная мезангиальная пролиферация, большой процент склерозированных клубочков, наличие полулуний или капсулярных спаек, умеренные или выраженные тубулоинтерстициальные изменения, субэпителиальные электронно-плотные депозиты и лизис гломерулярнои базальной мембраны, обнаруживающиеся при электронной микроскопии. Прогностически неблагоприятными морфологическими признаками являются гиалиноз гломерул, увеличение гломерулярного и тубулоинтерстициального экстрацеллюлярного матрикса, экспрессия тяжелых цепей немышечного типа миозина (SMemb) на мезангиальных клетках, а также высокий индекс склероза и мезангиальные отложения IgG, которые ассоциировались с развитием гипертензии.
Клиническими симптомами, свидетельствующими о плохом прогнозе IgA-нефропатии, являются артериальная гипертензия, протеинурия, превышающая 2 г/сут и достигающая уровня нефротического синдрома, нарушение функции почек уже в начале заболевания. Существует определенная взаимосвязь между течением болезни и ее морфологической картиной. Плохими прогностическими признаками является наличие пролиферативных и склеротических изменений в гломерулах, экстракапиллярных полулуний, интерстициального фиброза и склероза сосудов, а также распространение депозитов ^ в стенки периферических капилляров.
Является автоиммунной почечной болезнью, это значит, что человеку с слабым иммунитетом легко заболеть.IgA нефропатия излечима?Далее мы дадим вам подробный ответ, и мы надеемся, что вы можете получить пользу от следующих статей.
Для понимания прогноза IgA нефропатии существуется процесс.Раньше считаюся,что прогноз IgA нефропатии хороший.Но в последние годы с постепенным углублением исследованиий по этой болезни,доказанно,что не все прогнозы пациентов с IgA нефропатией хороши.У некоторых пациентов в обычные дни тольно существуется гемотурия и в течение 24 часов в моче белок не более 1 г.Да их прогноз обычно хорош. Если в моче всегда много пены, в течение 24 часов в моче белок один с лишним г. или ещё побольше.Тем более,пациенты с многими протеинуриями,их болезнь обычно ухудшится до хронической почечной недостаточности и прогноз плохой.Даже у некоторых пациентов функции почек неожиданно ухудшается.Если для них делаем ренопунктуру,мы можем найти то,что называется《полулуние》в медицинской сфере.Полулуние,которое состоит из клеток, существуется на месте гломерулы почек.После того, как такого рода полулуния, прогноз не очень хорош.Но полулуние ещё делится на некоторые роды.Если сотовые полумесяцы использовать шоковую терапию может улучшить прогноз.Если он стал волокнистым полумесяцем, я боюсь, что нет смысла в лечении.Кроме того, с сотового полумесяца до волокнистого полумесяца только нужно через 1~2 недели.Если вы пропустили этот период,то результат лечения имеет большую разницу и прогноз полохой.Поэтому если вы нашли,что состояние болезни ухудшается или в моче много пены или функции почек слабеют,надо своевременно лечиться. Не откладывайте!В противном случае это вызовет пожизненное сожаление.
Однако, в настоящее время, не существует эффективное лечение, которое может излечить эту болезнь в западных странах. А в Китае, эта болезньможно управлять и без гормонов и диализа. Что такое лучшее лечение в Китае для IgA нефропатии?
Традиционная Китайская Медицина(ТКМ) -- духи Китая, и уже помогли многим больным выздороветь. Для IgA нефропатии, ТКМ также имеет свою функцию. Для того, чтобы получить лучший и быстрый эффект, мы выдвигали новые лечения: “четыре ‘один’”, т.е. Микро-Китайская Лекарственная Осмотерапия, Май-Кан смесь, Целебные Травы Китайской Медицины и Ножная Ванна. Этот “четыре ‘один’” метод лечения очень безопасный и эффетивный, основан на ТКМ(Все лекарства, выбранные нами отличаются друг от друга, и зависит от индивидуального состояния у пациентов). Это обозначает, что эта терапия не имеет никакой вред. И вы не нужны страдать от боли, вызванной лечением.
В итоге, наш “четыре ‘один’” метод лечения является наилучшим лечением в Китае для IgA нефропатии.Он поможет вам контролировать болезнь быстро и выздоровить. Кроме того, если у вас ситуация болезни сильная, мы можем избрать наши семь ТКМ терапий как вспомогательная терапия. Если вы страдаете от IgA нефропатии, настоятельно рекомендуемся выбрать нашего лечения помочь вам жить счастливой жизнью.
Ещё вопросы, вы можете оставить сообщение на нижей доске или отправить их по электронной почте [email protected] или позвоните +86-311-89261580 и мы ответим на ваши вопросы как можно скорее. Всего хорошего!
Любые проблемы с почками? Обратитесь к нашему Онлайн-врачу. Удовлетворение пациента достигает 93%.
IgA-нефропатия, или болезнь Берже, характеризуется рецидивирующей макро- или микрогематурией в сочетании с протеинурией или без неё, возникающей на фоне или спустя 2-5 дней после острого заболевания верхних дыхательных путей, наличием мезангиальных депозитов IgA. В. S. Berger, N. Hinglais описали IgA-нефрит в 1968 г.
Этиологию IgA-нефропатии связывают с вирусной или бактериальной инфекцией верхних дыхательных путей, а также с носительством HBsAg.
В патогенезе болезни Берже играют роль иммунокомплексные и аутоиммунные механизмы, первичное нарушение регуляции синтеза IgA (концепция избыточной продукции IgA слизистыми оболочками и костным мозгом).
Морфология . При IgA-нефропатии выявляют мезангиопролиферативный, мембранозно-пролиферативный, мембранозный гломерулонефрит, фокально-сегментарный гломерулосклероз, экстракапиллярный с полулуниями гломерулонефрит. В соответствии с классификацией выделяют 4 морфологических варианта IgA-нефропатии.
Иммунофлюоресцентное исследование биоптата обнаруживает депозиты IgA в мезангии, субэндотелии, вдоль базальной мембраны, в тубулоинтерстициальной ткани почек.
Клиника . Заболевание проявляется микро- или макрогематурией, возникающей на фоне или спустя 2-5 дней после инфекции верхних дыхательных путей. С течением времени у многих больных отмечается рецидивирующий характер макрогематурии.
IgA-нефропатия характеризуется рецидивирующей гематурией, гематурией с протеинурией, не достигающей 1г/сут, нефротическим синдромом с гематурией и/или артериальной гипертензией, нефритическим синдромом. При данном заболевании наблюдают также лихорадку, боли в поясничной области, дизурические явления.
Исследование выявляет у больных повышение IgA (субкласса А1) в крови в 50-75% случаев, увеличение концентрации IgA в слюнном и фарингеальном секретах, в моче.
Лечение
. При болезни Берже рекомендуют аглиадиновую диету (с исключением продуктов из твердых сортов пшеницы). При отчетливой клинике инфекции верхних дыхательных путей используют антибактериальные и противовирусные препараты.
Показанием к назначению глюкокортикоидов считают протеинурию, превышающую 1 г/сут, нефротический синдром, фиброз интерстиция и гломерулосклероз. Преднизолонотерапию продолжают 6-12 мес по схеме: первые 3 мес назначают преднизолон по 60 мг/м2 через день, в течение последующих 9 мес - 30 мг/ м2 через день, на втором году терапии - до 15 мг/м2 через день; к 3-4 годам лечения дозу преднизолона постепенно снижают и лечение прекращают.
При отсутствии эффекта от лечения глюкокортикоидами показано назначение цитостатиков. Применяют: алкилирующие цитостатики (хлорбутин, циклофосфан 8-12 нед), антиметаболиты (азатиоприн 6 мес), ингибиторы синтеза нуклеотидов (мизоринин 6-12 мес), ингибиторы транскрипции ДНК (циклоспорин А 6-12 мес).
Высокой эффективностью у больных с IgA-нефропатией обладает сочетанная терапия преднизолоном, циклофосфаном и дипиридамолом. R. Nagaoka рекомендует лечение IgA-нефропатии у детей и подростков мизорибином по 3 мг/кг 6-12 мес Некоторые специалисты считают, что 3-месячный курс внутривенного введения иммуноглобулинов по G и М 2г/кг ежемесячно с последующим 6-месячным внутримышечным введением - 0,35мг/кг каждые 15 дней способен замедлить или остановить протеинурию, гематурию и гистологический индекс активности.
При IgA-нефропатии назначение пациентам с артериальной гипертензией ингибиторов АПФ улучшает клубочковую микроциркуляцию и замедляет ухудшение функции почек.
При быстропрогрессирующем течении IgA-нефропатии, сопровождающейся экстракапиллярным гломерулонефритом с полулуниями, показан плазмаферез, пульс-терапия метилпреднизолоном. При макрогематурии, отмечаемой при обострении хронического тонзиллита , показана тонзиллэктомия.
Течение болезни Берже чаще хроническое рецидивирующее или персистирующее. Симптомами, свидетельствующими о неблагоприятном прогнозе IgA-нефропатии, являются артериальная гипертензия, выраженная макрогематурия, протеинурия, достигающая уровня нефротического синдрома, нарушение функции почек. Прогностически значимо наличие гломерулосклероза, экстракапиллярных полулуний, тубулоинтерстициальных изменений. Многие авторы отмечают развитие хронической почечной недостаточности у детей и подростков через 5-10 лет от начала заболевания в 5-11% случаев.
– это форма гломерулонефрита инфекционно-аутоиммунного характера, характеризующаяся мезангиопролиферативным воспалением с отложением иммунных комплексов. Клиническое течение сопровождается периодической макрогематурией вскоре после инфекционных заболеваний дыхательных путей, органов ЖКТ, изредка возможна постоянная микрогематурия, протеинурия, нефротический синдром с перемежающейся ОПН. Диагностика основывается на результатах лабораторных исследований мочи, иммунограммы крови, гистологического изучения биоптата почки. В лечении патологии используют симптоматическую терапию, иммуносупрессивные средства, антигипертензивные препараты.
Общие сведения
Болезнь Берже (IgA-нефропатия) также известна под названиями очаговый пролиферативный гломерулонефрит , синфарингитная гематурия или идиопатическая возвратная макрогематурия. Синонимические названия отражают разные черты патологии – пролиферативный характер воспаления почек, рецидивирующее развитие гематурии и ее связь с заболеваниями верхних дыхательных путей (фарингитом). Считается самым распространенным вариантом гломерулонефрита в мире – средняя частота встречаемости составляет 5 случаев на 100 тысяч населения, в азиатских странах регистрируется в 5-6 раз чаще, колеблется от 5 до 30% всех случаев воспаления почек. Мужчины страдают от синдрома Берже в несколько раз чаще женщин, среди заболевших преобладают лица в возрасте от 15 до 30 лет. Наблюдается некоторая сезонность обострений (увеличение в осенне-зимний период), что связано с большей частотой простудных заболеваний в холодное время года.
Причины
Болезнь Берже является патологией со сложной и многофакторной этиологией, включающей в себя ряд инфекционных, иммунологических и генетических особенностей организма. Достоверно доказана взаимосвязь заболевания с рядом бактериальных и вирусных инфекций, некоторыми аутоиммунными патологическими состояниями и определенными генетическими мутациями. Роль генетики в патогенезе состояния косвенно доказывают также особенности этнического и расового распространения болезни. Таким образом, выделяют следующие группы этиологических факторов:
- Инфекционные факторы. К ним относят разнообразные бактериальные и вирусные инфекции дыхательных путей, ЖКТ, кожи. У многих больных в анамнезе часто обнаруживаются ангины , гастрит , вирусный гепатит, герпесвирусная инфекция . Считается, что поражение почечной ткани при этих инфекциях обусловлено нетипичной иммунологической реакцией на антигены возбудителя.
- Иммунологические факторы. Патогенетическим субстратом состояния считается появление иммунных комплексов, которые не могут элиминироваться печенью и почками. Причиной их образования являются нарушения синтеза разных форм иммуноглобулина А, нетипичная реакция иммунитета на экзогенные (инфекционные, реже аллергенные) и эндогенные (опухолевые, клеточные) антигены.
- Генетические факторы. Этнические особенности распределения синдрома Берже обусловлены генетическими факторами. В частности, у больных обнаружены нетипичные мутации на 6-й хромосоме, изменения в генах, контролирующих синтез цепей главного комплекса гистосовместимости и рецепторов гепатоцитов. Выявлена повышенная частота развития патологии у лиц, имеющих некоторые наследственные заболевания – целиакию , галактоземию и ряд других.
Роль влияния внешних факторов является предметом обсуждения – возможно, они выступают причиной полиморфной клинической картины состояния. Употребление некоторых продуктов питания, характерных для азиатского региона (неочищенный рис, морепродукты), может усугублять течение нефропатии, что наряду с генетическими особенностями становится причиной более частой регистрации заболевания на этой территории. Роль сопутствующих патологий (артериальной гипертензии , воспалений мочевыводящих путей) в развитии болезни на сегодняшний момент не установлена.
Патогенез
В настоящее время известно несколько основных патогенетических сценариев развития IgA-нефропатии. При заболевании в крови возникают иммунные комплексы, содержащие полимерные формы иммуноглобулина А, которые обычно выделяются на слизистых оболочках и в ничтожном количестве встречаются в кровотоке. Выделение повышенных количеств полимерных разновидностей IgA обусловлено аномалиями их синтеза в костном мозге и нарушениями элиминации через печень по причине дефектов в рецепторах гепатоцитов. В конечном итоге единственным путем выведения иммуноглобулинов и связанных с ними антигенов становятся почки, но размер молекул слишком велик, поэтому они могут откладываться в клубочках нефронов.
Отложения иммунных комплексов в тканях почек активируют лейкоцитарную реакцию и систему комплемента, из-за чего возникает вялое диффузное воспаление с попаданием в мочу эритроцитов и незначительных количеств белка. Влияние факторов, активирующих синтез иммуноглобулинов (воспалительные реакции, инфекционные заболевания), приводит к попаданию больших количеств IgA в выделительную систему и усиливает иммунные реакции. Именно с этим связаны обострения IgA-нефропатии вскоре после перенесенных ангин, ларингитов , заболеваний ЖКТ, вирусных инфекций. Выраженность воспалительных проявлений в период обострения может быть высокой, способна приводить к преходящей острой острой почечной недостаточности . Скрытее и вялотекущие формы могут протекать бессимптомно длительное время, развитие ХПН в большинстве случаев занимает десятки лет.
Классификация
Болезнь Берже подразделяют на несколько клинических форм, которые характеризуются разной тяжестью проявлений, прогностическими данными и подходами к лечению. Разделение является условным – разновидности состояния могут перетекать одно в другое. Это дает повод некоторым исследователям рассматривать их как стадии развития единого патологического процесса, прогрессирующего под действием внешних и внутренних факторов. Значительные различия в скорости прогрессирования приводят к видимости существования различных форм нефропатии. В урологии и нефрологии выделяют три основные формы заболевания:
- Синфарингитная форма. Считается самой распространенной, проявляется периодическими обострениями, которые связаны с воспалительными заболеваниями дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта (кишечная инфекция). Пик проявлений возникает через 1-2 дня после инфекционной патологии, их выраженность колеблется от макрогематурии и болей в пояснице до преходящей ОПН. В период между обострениями никаких клинических или лабораторных симптомов нефропатии не определяется.
- Латентная форма. Регистрируется примерно у трети больных, характеризуется менее выраженными симптомами, но считается более серьезной в прогностическом отношении. Обычно никаких субъективных проявлений не обнаруживается, признаки синдрома Берже выявляются при лабораторном исследовании мочи в виде слабой протеинурии и микрогематурии. Количество выделяемого с мочой белка постепенно увеличивается, фильтрующая способность почек уменьшается, что создает условия для развития ХПН.
- Нефротическая форма. Диагностируется у небольшого процента больных с IgA-нефропатией, сопровождается выраженной протеинурией, макрогематурией, онкотическими отеками, гиповолемией и гиперлипидемией. Крайне редко возникает первично, обычно становится осложнением синфарингитных и латентных форм заболевания.
Симптомы болезни Берже
Клинические проявления зависят от формы данного состояния. Самая распространенная синфарингитная гематурия характеризуется резким началом на 2-3 сутки после инфекционного заболевания – фарингита, ларингита, кишечной инфекции. Иногда пусковым фактором болезни Берже могут выступать вакцинации , тяжелые физические нагрузки, длительные инсоляции (солнечный загар, посещение солярия). Пациенты жалуются на боль и дискомфортные ощущения в области поясницы, моча становится красноватого оттенка (макрогематурия), ее количество уменьшается. В редких случаях регистрируются признаки ОПН – задержка мочи с последующей полиурией, нарушения водно-солевого обмена. У некоторых пациентов приступ сопровождается повышением уровня артериального давления. Чаще всего при синфарингитной форме IgA-нефропатии почечная функция полностью восстанавливается через несколько дней или недель.
Латентная разновидность болезни характеризуется скрытым течением с практически полным отсутствием симптомов поражения почек. В анализе мочи определяются патологические изменения – выделение белка и небольших количеств крови. У ряда больных имеются жалобы на боли в мышцах, суставах, периодические отеки. Со временем при отсутствии лечения такая форма заболевания ведет к развитию хронической почечной недостаточности. Нефротическая форма, напротив, характеризуется выраженной клинической картиной – нефротическим синдромом с резкими отеками тела, развитием асцита , признаками обезвоживания по причине потери жидкости с мочой.
Осложнения
Основным и самым распространенным осложнением IgA-нефропатии является почечная недостаточность. Острые формы (ОПН) могут возникать при приступе синфарингитных разновидностей и иногда при нефротическом типе заболевания. Хроническая почечная недостаточность развивается медленно, регистрируется в течение 15 лет примерно у половины больных. Среди прочих осложнений нефропатии выделяют риски развития гиповолемического шока , нефротического криза, тромбозов на высоте приступа болезни. Отсутствие комплексного лечения во много раз повышает риск возникновения почечной недостаточности и других осложнений нефропатии.
Диагностика
В нефрологии определение патологии Берже производится на основании результатов общего осмотра пациента, сбора анамнеза, лабораторных данных (общих, биохимических и иммунологических показателей крови и мочи). Кроме того, в спорных случаях может быть назначено гистологическое исследование почек, цистоскопия, рентгенографические методы диагностики – в основном, для исключения других заболеваний. Осложняют диагностику патологии такие обстоятельства, как рецидивирующее течение синфарингитных форм (в период ремиссии проявления нефропатии практически не обнаруживаются) и отсутствие явной симптоматики при наличии латентных разновидностей. Все диагностические мероприятия при нефропатии разделяют на группы:
- Физикальный осмотр и сбор анамнеза. При расспросе пациента обращают внимание на частоту аллергических и инфекционных состояний в прошлом, пытаются найти их взаимосвязь с почечными проявлениями (гематурией, болью в пояснице). Нефротические типы нефропатии характеризуются наличием отеков, увеличением живота из-за асцита, симптомами почечной недостаточности.
- Лабораторные исследования крови. Изменения в общем анализе крови незначительные – при остром приступе возможно увеличение СОЭ, нерезко выраженный лейкоцитоз, повышение гематокрита. Биохимические показатели изменяются сильнее – увеличивается уровень глобулинов крови, креатинина (из-за нарушенной фильтрации в почках), при развитии нефротического синдрома возникает гипоальбуминемия и гиперлипидемия. Иммунологическое исследование крови указывает на рост уровня IgA и небольшое снижение фракций комплемента.
- Лабораторные исследования мочи. При синфарингитном типе патологии в моче отмечается макрогематурия, протеинурия до уровня 1-2 г/л, иммунологическое исследование обнаруживает наличие комплексов на основе IgA и незначительное количество компонентов комплемента (С3). Латентный вариант болезни Берже проявляется слабо выраженной протеинурией (до 0,3 г/л), наличием выщелоченных эритроцитов в моче.
- Инструментальная диагностика. УЗИ почек часто не выявляет специфических изменений на начальных этапах заболевания, лишь при длительном течении можно обнаружить незначительное уменьшение размеров органа. В основном УЗИ и УЗДГ почек применяются для дифференциальной диагностики. Экскреторная урография указывает на задержку контраста по причине пониженной фильтрационной способности.
- Гистологическое изучение. Биопсия почек с гистологическим исследованием материала является наиболее точным методом диагностики IgA-нефропатии. Обнаруживаются признаки воспаления в мезангиальном пространстве, гистохимическими методами в нем выявляются отложения иммунных комплексов.
Дифференциальную диагностику IgA-нефропатии проводят с другими формами нефропатии, мочекаменной болезнью, онкологическими поражениями органов мочевыделительной системы. Для этого больным назначают цистоскопию, рентгенологические и ультразвуковые исследования, определяют уровень уратов в биохимическом анализе крови. Вспомогательную роль в диагностике нефропатии играет выявление заболеваний, способных спровоцировать поражение почек – воспаления миндалин, гепатитов, кишечных инфекций.
Лечение болезни Берже
Этиотропное специфическое лечение не разработано, врачами-нефрологами используется симптоматическая, нефропротективная и поддерживающая терапия. При развитии почечной недостаточности показано назначение гемодиализа по показаниям. Трансплантация почек , применяющаяся в исключительных случаях, не является эффективным методом лечения – примерно у каждого второго больного в пересаженном органе развиваются аналогичные изменения. Это говорит о преимущественно экстраренальных причинах патологии. Наиболее часто при лечении заболевания используют следующие методы:
- Нефропротективная терапия. Применяют препараты, снижающие артериальное давление (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов) и антиагреганты (дипиридамол). Помимо лекарственных средств для снижения нагрузки на выделительную систему рекомендуют поддержание оптимального водного режима, ограничение потребления поваренной соли.
- Антибактериальная терапия. Назначается в тех случаях, когда точно доказана взаимосвязь между нефропатией и наличием очага бактериальной инфекции (при синфарингитных формах). Выбор антибиотика и схема его приема зависят от характера возбудителя, что определяется при дополнительной диагностике. Иногда применяют метод удаления инфекционного очага (тонзиллэктомию).
- Противовоспалительная терапия. С этой целью назначают глюкокортикостероидные средства (преднизолон и его аналоги). Их используют при всех формах данной нефропатии, дозировка зависит от выраженности протеинурии, которая отражает степень повреждения почек.
- Иммуносупрессивная терапия. Применение цитостатиков и других иммуносупрессоров показано при тяжелых случаях и выраженном иммунологическом повреждении органов выделительной системы. Их включают в комплексную терапию нефротических форм болезни Берже.
В зависимости от наличия других симптомов повреждения почек и экстраренальных проявлений больным также показана инфузионная терапия, статины (для уменьшения уровня липидов крови), гипотензивные средства. Важен отказ от вредных привычек – курения, употребления алкоголя. Во избежание провоцирования приступа гематурии следует избегать физических нагрузок, длительного нахождения под солнцем.
Прогноз и профилактика
Прогноз болезни Берже неопределенный, зависит от показателей конкретного больного. По статистике, в течение 16-20 лет приблизительно у 30-50% пациентов развивается ХПН, но ее прогрессирование крайне медленное и доброкачественное. При правильном соблюдении предписаний врача и поддерживающей терапии качество жизни больных сохраняется на высоком уровне. Методы профилактики патологии не разработаны, некоторые специалисты рекомендуют своевременное полноценное лечение хронических инфекций (воспаления миндалин и других), но достоверных данных, что эти меры позволяют избежать синфарингитной нефропатии, нет. Профилактические мероприятия (водный режим, ограничение соли, исключение вредных привычек) дают возможность существенно замедлить прогрессирование повреждения почек.
