Муковисцидоз норма показателей скрининга у новорожденных. Системы для сбора и анализа пота

Неонатальный скрининг (НС) на тяжёлое заболевание муковисцидоз (МВ) уже проводился в Европе в начале 70-х годов прошлого столетия, однако это были всего лишь первые попытки. Данные исследования включали в себя проведение анализа мекония на содержание в нём альбумина. В 1979 году в плазме крови новорожденных научились определять уровень иммунореактивного трипсина (ИРТ), который при муковисцидозе повышается. Это событие стало отправным пунктом для дальнейших исследований в деле ведения массового скриннинга новорожденных на наличие муковисцидоза.

Когда было проведено первое клонирование гена CFTR в 1989 году, возможности НС резко расширились. Стало возможным включить анализ ДНК в протоколы скрининга МВ.

Данные о неонатальном скрининге в мире

В Европе было проведено обследование у 1,6 млн. новорожденных, из которых было выявлено 400 малышей, у которых имелись симптомы муковисцидоза .

За 2008 год число прошедших скрининг детей увеличилось почти вдвое. Это увеличение связано с внедрением НС в Великобритании и России. Данная программа полностью себя оправдала не только в медицинской составляющей, но и в экономической.

При возможности раннего определения заболевания можно начать ранее лечение, что приводит в дальнейшем к улучшению качества жизни больных и прогноза заболевания. Внедрение НС и генотипирования по гену CFTR привело к возможности раннего планирования семьи с учётом отягощённого генофонда.

Варианты НС

В европейских странах существует около 26 вариантов НС, которые состоят из 2-4 этапов. Первый этап везде это измерение уровня иммунореактивного трипсина в крови на первой неделе жизни новорожденного. Признак очень чувствительный, но специфичность его недостаточна, так как повышение ИРТ встречается ещё и при конъюгационной желтухе, перинатальном стрессе, атрезии кишечника, почечной недостаточности. Причём уровни ИРТ повышены у североамериканцев и афроамериканцев по сравнению с жителями Европы.

Второй этап необходим для повышения специфичности. Не представляется возможным в обществе, где вместе существует огромное число национальностей определить пациентов с мутировавшими генами путём определения ИРТ/ДНК.

Другим, альтернативным методом второго этапа является нахождение связанного с панкреатитом белка (РАР) в единообразном виде либо в комбинации с ИРТ. Данный подход сможет помочь в избегании проблем, в связи с выявлением и анализом CFTR–мутаций. На данный момент имеется разработанный комбинированный способ: набор для определения и оценки РАР+ИРТ. Проведение исследований только планируется.

Вышеописанные программы нужно комбинировать и они должны применяться у родственников с отягощённой патологией и в популяции в общем, потому как братья и сёстры больных муковисцидозом могут содержать в половине случаев рецессивный ген, то есть являться носителями.

Негативные аспекты НС

При получении положительного результата на МВ, необходимо проводить немедленную терапию. Именно в первый период осознания родители могут волноваться и очень сомневаться по поводу наличия у их ребёнка МВ. Если между полученными данными скрининга и окончательным диагностическим подтверждением проходит мало времени, данная ситуация психологически благоприятно сказывается на состоянии родителей маленького пациента, что способствует скорейшему началу адекватной терапии и развитию доверительных отношений между ними и врачом.

Эти отношения нередко тяжело налаживаются, а иногда и невозможны. При НС есть вероятность появления ложноположительных тестов. Таким образом, задачей учёных ставится определение как можно меньшего процента ложноположительных тестов.

Протокол НС в России

1. ИРТ 2;
2. Потовая проба;
3. ДНК-диагностика.

С 2007 года НС на МВ веден как обязательное мероприятие для выявления тяжёлых наследственных заболеваний, в которые входят фенилкетонурия, гипотиреоз, галактоземия, адреногенитальный синдром.

Стоимость анализа в России высока (около 100$), поэтому проводится НС достаточно редко.

Потовая проба

В основном в медицинских центрах Европы проводят потовые пробы на наличие хлоридов. В России имеют регистрацию две системы для определения хлоридов в потовой жидкости. Это непрямой метод определения данных веществ.

Системы для сбора и анализа пота

Успешно у детей первых месяцев жизни используется система Macroduct с анализатором пота Sweat–Chek американского производства. Анализ можно проводить с её помощью вне лабораторных условий в течение 30 минут.

Также используется аппарат Nanoduct, который оснащён системой для стимуляции потоотделения посредством электрофореза раствора пилокарпина 0,1% и анализатором потовой проводимости.

Для анализа необходимо от 3 до 6 мкл пота. Поэтому данный аппарат очень широко используется в качестве технического оснащения для массового скрининга. Положительными считаются результаты 80 ммоль/л. Показатели пограничные - 60-80 ммоль/л.

Данные обследований

За три года исследований более 4 млн. новорожденных прошли НС на муковисцидоз у детей . Из всех обследованных выявлено 416 малышей с признаками МВ. Таким образом, частота встречаемости в Росси составляет 1:10000 новорожденных.

Повторных исследований часто не проводят детям с положительными тестами (с повышенным уровнем ИРТ), потому как родители отказываются от дальнейших исследований.

Диспансеризация новорожденных

При выявлении патологии малыши наблюдаются у врачей каждые 2 недели в течение 3 месяцев, затем каждый месяц следующие полгода, после чего каждые 2 месяца до 1 года, а с года каждый квартал.

Важным является наблюдение за пациентами без каких-либо проявлений болезни. Проводят копрологическое исследование каждый месяц до 1 года, определяют панкреатическую эластазу дважды за первый год жизни, общий анализ крови. При развитии обострения патологического процесса обследование необходимо провести более глубокое и тщательное.

Лечение муковисцидоза

Терапевтические мероприятия начинаются с момента диагностирования заболевания. Объём терапии будет зависеть от клинических проявлений и широты поражений органов. У подавляющего большинства пациентов все симптомы возникают на 1-ом году жизни и в 1-ый месяц жизни.

Для новорожденных применяют кинезиотерапию с использованием массажа, вибрации, поглаживания, занятий на мяче. Малышу все занятия должны быть приятны.

При присоединении бронхиальной обструкции показаны бронходилятаторы и муколитики.

Если есть проявления диспепсии, назначаются ферменты в качестве заместительного лечения и жирорастворимых витаминов.

Заключение

Оценить значение неонатального скрининга на муковисцидоз в России можно будет спустя несколько лет. При этом государство должно понимать важность данных мероприятий и всячески улучшать условия для их проведения.

Главная > Автореферат

Организация неонатального скрининга на муковисцидоз, адреногенитальный синдром и галактоземию

Муковисцидоз (кистозный фиброз; МВ) – частое моногенное аутосомно-рецессивное заболе-вание, характеризующееся поражением экзокринных желез и жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Распространенность МВ варьирует в разных европейских популяциях от 1:600 до 1:12000 (в среднем 1:5000) новорожденных.Адреногенитальный синдром (АГС, врожденная гиперплазия коры надпочечников) – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, развитие которых связано с нарушением секреции кортикостероидов вследствие врожденного дефекта ферментов, ответственных за биосинтез этих гормонов. Скрининг новорожденных проводится на дефицит 21 гидроксилазы, частота которого составляет от 90% до 95% всех вариантов АГС. Частота АГС в Европе практически одинакова и варьирует в диапазоне от 1:10000 до 1:14000 живорожденных детей. Галактоземия – группа наследственных заболеваний, обусловленных недостаточностью ферментов, участвующих в метаболизме галактозы. Массовый скрининг новорожденных направлен на выявление классической галактоземии (тип I), которая является наиболее тяжелой патологией, требующей неотложной коррекции патологией. Частота галактоземии в Европе колеблется от 1:18000 до 1:180000, в среднем 1:47000. Частота галактоземии в Японии составляет 1:667000. С целью реализации национального проекта «Здоровье» в Краснодарском крае в 2006г. помимо ФКУ и ВГ стал проводиться скрининг на муковисцидоз, адреногенитальный синдром и галактоземию.

Таблица 8 Результаты скрининга новорожденных на наследственные болезни обмена в Краснодарском крае за период с 1.07.06г. по 30.06.08г.
Заболевание	Обследо-вано новорож-денных	Кол-во первичных отклонений в анализах	Кол-во повторно обследован-ных детей	Кол-во повторных отклонений в анализах	Кол-во выявлен-ных больных
муковисцидоз
АГС
галактоземия

За 24 месяца (июль 2006г.-июнь 2008г.) было обследовано на АГС и муковисцидоз 114 253 (99,7%) новорожденных, выявлено 10 детей с муковисцидозом, 15 больных с адреногенитальным синдромом. На галактоземию за 24 месяца (октябрь 2006г.-сентябрь 2008г.) обследовано 116 041 (99,2%) новорожденных, выявлено 6 больных (таблица 8). Первично повышенный уровень ИРТ и 17-ОНР выявлен у 1,1%, общей галактозы у 1,9% обследованных детей. С целью выявления возможных причин, влияющих на повышение исследуемых метаболитов в крови новорожденных, нами проведен анализ неблагоприятных факторов, воздействующих на развитие ребенка во время беременности и после рождения. Анализировались следующие факторы: фетоплацентарная недостаточность, анемия беременных, преждевременные роды, родостимуляция, оперативное родоразрешение, масса тела новорожденных менее 2 кг и более 4 кг, гипоксия, желтуха, врожденные инфекции и инфузионная терапия. Воздействие перечисленных факторов на уровень 17-ОНР и галактозы не выявлено. Выявлена зависимость уровня ИРТ в крови новорожденных от анемии беременных, желтухи и гипоксии новорожденных, инфузионной терапии (таблица 9).

Таблица 9 Факторы, влияющие на повышение неонатального ИРТ
	Количество новорожденных с повышенным ИРТ (n=305)				Группа контроля n=20 000
			инфузионная терапия не проводилась
инфузионная терапия
анемия беременных
гипоксия

Из 1201 новорожденных с высоким уровнем ИРТ повторное исследование ИРТ в информативном сроке (в возрасте 21-28 дней жизни) было проведено 717 (59,7%) детям, у 132 (18,4%) определен вторично повышенный уровень ИРТ. Дети с повышенным ИРТ рождались в среднем на 39+ 2 неделе беременности с массой тела 3329+ 620 грамм при средней длине тела 52,0 + 3,0 см. При обследовании в роддоме уровень ИРТ колебался от 70,0 до 556,0 нг/мл, составляя в среднем 110,0 + 56,0 нг/мл. При ретесте уровень ИРТ колебался от 6,0 до 448,0 nmol/l, составляя в среднем 67,0 + 41,0 нг/мл.Зависимости уровня ИРТ от массы новорожденных не выявлено. Для более достоверной оценки зависимости уровня ИРТ от физического развития детей, мы определили массо-ростовой индекс (МРИ). У детей с МРИ менее 90, указывающим на дефицит массы тела, средний уровень ИРТ составил 107+ 44 нг/мл. При нормальных значениях МРИ (от 90 до 99) средний уровень ИРТ 107+ 43 нг/мл. При МРИ 100 и более, указывающем на избыточную массу тела, средний уровень ИРТ 113+ 71 нг/мл. Таким образом, корреляции между уровнем неонатального ИРТ и росто-весовыми показателями новорожденных не выявлено. Как отмечалось выше, при обследовании 114 253 новорожденных выявлено 10 детей с муковисцидозом, что позволило определить предварительную частоту муковисцидоза 1:11425. Нами проведен анализ выявляемости МВ в зависимости от уровня ИРТ при ретесте. В МГК было обследовано 83 ребенка с положительным ретестом. В самой многочисленной группе новорожденных с уровнем ИРТ менее 100 нг/мл, состоящей из 71 человека, выявлено 3 ребенка с МВ (4,2%). Среди 8 детей с ИРТ от 100 до 200 нг/мл муковисцидоз определен у 3 (37,5%). Из 4 младенцев с ИРТ более 200 нг/мл выявлено 2 больных (50%). Таким образом, наблюдается прямая зависимость между степенью повышения биохимического маркера и долей выявленных больных. У детей с муковисцидозом первичный уровень ИРТ колебался от 88 до 346 нг/мл (в среднем 162+85 нг/мл), при ретесте - от 70 до 448 нг/мл (в среднем 162+129 нг/мл). Выявленные больные по физическим показателям не отличались от новорожденных группы контроля. Дети родились в среднем на 39+ 1 неделе беременности. Средняя длина тела у них составила 51+ 2 см (от 48 до 55), средний вес 3094+ 432 грамм (от 2700 до 4100), МРИ 92+ 10. Потовая проба проведена в возрасте 37-157 дней жизни, уровень хлоридов в потовой жидкости колебался от 54 до 144 ммоль/л (в среднем 92+ 38 ммоль/л). Средний возраст диагностики муковисцидоза составил 92+ 40 дней жизни. В рамках неонатального скрининга нами проведено молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR с использованием наборов «CF-9» и «CF-5», разработанных ГУ МГНЦ РАМН. Установлено 4 типа мутаций из 14 изучаемых (del21kb, delF508, delI507, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849+10kbc->T): у 3 детей delF508 в гомозиготном состоянии, у 6 delF508 в компаудном состоянии (2 с мутацией 2184insА, 1 с мутацией del21kb, 1 с мутацией 3849+10kbC→T, 2 с неизвестной мутацией). У 1 ребенка изучаемые мутации не выявлены. Таким образом, общая информативность хромосом по изученному спектру мутаций составила 80,0%. Частота мажорной мутации delF508 составила 60,0%. Из 1212 новорожденных с высоким уровнем 17-ОНР повторное исследование проведено 878 (72,4%) детям, 92 (10,5%) ребенка находились под динамическим наблюдением в связи с вторично повышенным уровнем 17-ОНР. Выявлено 15 детей с адреногенитальным синдромом. Предварительная частота АГС 1:7617. Основная часть установленных диагнозов (10 больных - 66,7%) отмечается в группе детей с уровнем 17-0НР при первичном обследовании более 100,0 нмоль/л (среднее значение 602,2+ 384,4 нмоль/л). У 8 детей диагностирована сольтеряющая форма АГС, у 2 - вирильная. В группе детей с первичным 17-ОНР менее 100,0 нмоль/л выявлено 5 больных, из них с вирильной формой - 3, с сольтеряющей - 2. Средний уровень неонатального 17-ОНР составил 41,1+ 31,6 нмоль/л. Результаты первых 2-х лет скрининга на АГС показали, что первичный забор крови на 17-ОНР у выявленных больных проводился в среднем на 4+ 1 день жизни, повторный забор крови - с 10 по 34-й день жизни, в среднем на 18+ 8 день. Лечение больных было начато в возрасте 20+ 12 дней жизни.

Таблица 10 Показатели уровня 17-ОНР у новорожденных в зависимости от сроков гестации
Срок гестации	Количество обследованных	Перцентили 17-ОНР нмоль/л

Внедрение программного комплекса «Неоскрин» позволило провести статистический анализ уровня 17-ОНР у здоровых новорожденных и определить его значения для 99 перцентили в зависимости от веса и срока гестации (таблица 10). Результаты наших исследований показали понижение уровня 17-ОНР от 150,0 нмоль/л при сроке гестации 30 недель до 28,5 нмоль/л при сроке гестации 40 недель В процессе проведения скрининга на АГС в 2008 году фирмой-производителем наборов «Неонатальный 17-ОНР» были произведены модификации тест-систем, которые привели к изменению получаемых результатов. С целью определения новых пороговых уровней (cut-off) концентрации 17-ОНР в сухих пятнах крови нами был проведен сравнительный анализ уровня 17-ОНР у 1740 новорожденных в зависимости от используемых наборов «Неонатальный 17-ОНР»: kit A024-110 (модифицированная версия) или kit A015-110 (предыдущая версия) (таблица 11).

Таблица 11 Показатели уровня 17-ОНР у новорожденных при использовании наборов Neonatal 17α-OH-progesterone kit A024-110 и kit A015-110
Срок гестации (недель)	Вес при рождении (грамм)		Перцентили 17-ОНР (нмоль/л)
			Набор Neonatal 17α-OHР kit A024-110			Набор Neonatal 17α-OHР kit A015-110

Как показали наши исследования, при работе с наборами модифицированной версии A024-110 значение cut-off концентрации 17-ОНР у доношенных новорожденных были в 2,5 раза ниже, чем при работе с наборами старой версии A015-110 (12,2 нмоль/л и 30,6 нмоль/л, соответственно). Подобная тенденция была отмечена и у недоношенных младенцев, однако, малое количество обследуемых в данных группах не позволяет достоверно оценить полученные статистические данные. Таким образом, систематический мониторинг результатов скрининга с использованием программного комплекса «Неоскрин» позволяет рассчитывать пороговый уровень определяемых метаболитов в зависимости от срока гестации и веса новорожденного, оценивать полученные данные и избегать ошибок, связанных с неверной интерпретацией результатов. Из 2205 новорожденных с высоким уровнем галактозы 51 (2,3%) родились до 37 недель, 2154 (97,7%) - в сроке от 37 до 42 недель беременности. Средний срок беременности составил 39+ 3 недели. Средний вес новорожденных 3362+ 526 грамм, средняя длина тела 51+ 4 см, МРИ 93+ 15. При пороговом уровне галактозы в сухих пятнах крови 7,1 мг/дл, диапазон ее повышенных значений по результатам I этапа скрининга колебался от 7,1 до 85,0 мг/дл, средний уровень составил 8,7 мг/дл. В 86,8% первично положительных случаев уровень галактозы не превышал 10,0 мг/дл. Зависимости уровня Гал от массы новорожденных не выявлено. Повторное исследование проведено 1849 (83,9%) детям, в среднем на 18+ 8 день жизни. 174 (9,4%) ребенка находились под динамическим наблюдением в связи с вторично повышенным уровнем Гал. Выявлено 6 детей с галактоземией: 2 с классической галактоземией, 4 с вариантом Дуарте. Предварительная частота галактоземии 1:19340 (классическая 1:58021, Дуарте 1: 29010). У детей с классической галактоземией первичный уровень Гал был 20,4 и 85,0 мг/дл, при ретесте 17,5 и 22 мг/дл соответственно. Средний вес 3390+ 205 грамм, средняя длина тела 51+ 1 см, МРИ 101+ 3. При первичном осмотре у обоих детей отмечались срыгивания, иктеричность кожи и склер, у второго ребенка - рвота, жидкий стул, гепатомегалия. При молекулярно-генетическом исследовании у одного ребенка выявлены мутации Q188R и K285N в компаудном состоянии, у второго - мутация К285N в гетерозиготном состоянии, вторая мутация не идентифицирована. У детей с галактоземией Дуарте первичный уровень Гал колебался от 7,2 до 33,4 мг/дл, при ретесте - от 11,5 до 18,4 мг/дл. Средний вес 3483+ 505 грамм, средняя длина тела 53+ 3 см, МРИ 100+ 9. При первичном осмотре у трех детей отмечалась субиктеричность склер, у двух - срыгивания, у одного - жидкий стул, у одного - мокнущий пупок. При молекулярно-генетическом исследовании у двух детей выявлены мутации Q188R и N314D в компаундном состоянии, у двух - мутация N314D в гомозиготном состоянии.

Компьютеризация и программное обеспечение неонатального скрининга

Неонатальный скрининг – многогранный комплекс мероприятий, требующий постоянного участия и внимания целого ряда медицинских служб. Скрининг предусматривает обследование каждого новорожденного в популяции. На первых этапах контроль охвата новорожденных скринингом проводился путем сравнения количества обследованных детей и детей, родившихся живыми. В первый год (1987г.) проведения скрининга было обследовано 61,7% новорожденных, в 1989г. - 88,0%. Более 10% новорожденных оставались не обследованными в связи с отсутствием информации об их фамилии и месте проживания, что, исключало возможность вызова детей в МГК для обследования. В 1990г. нами была разработана и внедрена система персонального учета новорожденных, которая предусматривала ежемесячное поступление списков родившихся детей из всех родильных домов края в КММГК, сопоставление списков и поступивших образцов, выявление необследованных. На имя главных врачей ЛПУ направлялись экстренные извещения о необходимости срочного направления в КММГК необследованных детей. Через управление здравоохранения края в адрес руководителей территориальных органов здравоохранения регулярно направлялись служебные письма «Итоги проведения программы по неонатальному скринингу в родовспомогательных учреждениях Краснодарского края». Данная система организации скрининга позволила повысить уровень обследованных на ФКУ до 99,0% в 1997г. Благодаря сложившимся взаимоотношениям с родовспомогательными учреждениями края при проведении неонатального скрининга на ФКУ, в 1994г. без особых затруднений внедрен скрининг на врожденный гипотиреоз. Использование ручного труда, связанного с регистрацией и учетом обследованных новорожденных, требовало значительных трудозатрат сотрудников КММГК. Статистическая обработка большого объема зарегистрированной в рабочих журналах информации была сложной и зачастую неточной, что вызывало необходимость повторного обсчета. Динамическое изменение данных скрининга затрудняло ведение статистики на бумажном носителе. Все это требовало усовершенствования методов организации скрининга. Для оптимизации проведения скрининга, взаимной координации действий родовспомогательных учреждений и КММГК нами в 1997г. была разработана компьютерная программа “Неонатальный скрининг” , которая позволила автоматизировать регистрацию поступивших в КММГК тест-бланков, учитывать качество и сроки доставки проб, регистрировать данные о родившихся и обследованных детях. Ежемесячно из каждого родильного дома в КММГК поступали сведения о числе родившихся и обследованных новорожденных с прилагаемым рукописным списком детей. В форму компьютерной программы «Контроль по спискам» вносились данные о количестве обследованных в каждой территории новорожденных, при этом учитывались дата рождения и дата проведения анализа. По результатам зарегистрированной информации программа создавала ежемесячный автоматизированный отчет, содержащий сведения о качестве и сроках доставки образцов крови в МГК, уровне охвата скринингом. Сверка сведений родильных домов о новорожденных с поступившими образцами крови позволяла выявлять не охваченных скринингом детей. С целью контроля за их обследованием информация регистрировалась в форме «Необследованные» компьютерной программы “Неонатальный скрининг”. Внедрение данной программы позволило перейти на более высокий уровень оценки качества проведения неонатального скрининга, анализировать работу каждой территории и принимать меры улучшения организации скрининга. Охват скринингом на ФКУ и ВГ повысился с 99,0% в 1997 г. до 99,6% в 2007г. В 2006г. к существующему скринингу на ФКУ и ВГ были добавлены 3 новых заболевания - адреногенитальный синдром, муковисцидоз и галактоземия. Так как исключительно важным в диагностике АГС и галактоземии является установление диагноза в первые 2 недели жизни, позволяющее своевременно начать лечение и предотвратить раннюю гибель новорожденных, нами усовершенствован существовавший ранее алгоритм обследования новорожденных. С этой целью в 2007г. нами разработан программный комплекс «Неоскрин» , состоящий из двух отдельных программ: «Регистрация новорожденных в родильном доме» и «Скрининг новорожденных». Программы созданы с использованием Microsoft Office Access 2003, входящего в профессиональный выпуск Microsoft Office 2003. Программа «Регистрация новорожденных в родильном доме» предназначена для ввода информации о родившихся, передачи данных о них в МГК на электронном носителе, формирования территориального регистра новорожденных, ежедневной оценки качества проведения скрининга, формирования отчетов. Данная программа была интегрирована во все родильные дома края после проведения обучающих семинаров для лиц, ответственных за неонатальный скрининг.С целью объединения информационных потоков, поступающих из всех родильных домов, в КММГК установлена программа «Скрининг новорожденных». На рисунке 2 приведена схема информационного взаимодействия программного комплекса «Неоскрин».

Рис. 2 Схема информационных потоков программного комплекса «Неоскрин».

Программа «Регистрация новорожденных в родильном доме» являетсяглавным источником поступления данных о родившихся. Основной файл программы «screen.mde» может быть размещен на компьютере родильного дома в любом удобном месте. Помимо данного файла в поставку входит дополнительный файл «Список новорожденных.mbd». Это файл-посредник, необходимый для передачи данных в КММГК и обратно. Главная форма, появляющаяся при запуске программы «Регистрация новорожденных в родильном доме» представлена на рис.3. Ввод информации о родившемся производится в карточке новорожденного , открывающейся после нажатия кнопки «Карточки» в главной форме. Отмечаются особенности течения беременности, родов, прием лекарственных препаратов, диагноз в родильном доме, шкала Апгар и др. Данные, введенные в родильном доме в карточки новорожденных, поступают в файл «Список новорожденных.mbd», который передается в КММГК. В «Главной форме» программы отмечается временной промежуток, соответствующий дате рождения детей, чьи анализы будут отправлены в КММГК. При нажатии кнопки «Предварительный просмотр информации для МГК» появится таблица со списком новорожденных, родившихся в заданный промежуток времени. В таблице указана дата забора крови на тест-бланк, или причина, по которой забор крови не произведен.

Рис.3 Главная форма программы «Регистрация новорожденных в родильном доме».

Сформированный в родильном доме список предварительно сверяется с образцами крови новорожденных, предназначенных для отправки в КММГК. Если сведения совпадают - таблица экспортируется в файл «Список новорожденных.mbd», который на электронном носителе вместе с тест-бланками нарочным доставляется в регистратуру лаборатории неонатального скрининга КММГК. Сотрудники регистратуры проверяют качество доставленных тест-бланков, сверяют их со списком и переносят информацию о новорожденных в регистр медико-генетической консультации. Каждому ребенку присваивается персональный номер, указывается день и час поступления образцов крови в лабораторию. После этого уже данные МГК записываются на электронный носитель и отправляются с нарочным в территорию. Полученная из КММГК ответная информация позволяет врачу, ответственному за неонатальный скрининг в территории, самостоятельно и своевременно провести анализ качества проведения первого этапа неонатального скрининга (родильный дом - МГК). Программа «Скрининг новорожденных», установленная в МГК, объединяет всю информацию о новорожденных, поступающую из территорий края. По аналогии с программой «Регистрация новорожденных в родильном доме» имеется карта новорожденного (рисунок 4), в которую автоматически вносятся данные о новорожденном, полученные из родильного дома и результаты скрининга.

Рис. 4 Карта новорожденного компьютерной программы «Скрининг новорожденных».

При отклонениях анализов программа автоматически формирует вызов и отправляет его по электронной почте на имя главного врача ЛПУ (рисунок 5). В конце месяца программа формирует и отправляет по электронной почте отчеты по результатам скрининга в каждую территорию. Программа «Регистрация новорожденных в родильном доме» формирует аналогичный отчет. Сотрудники родильного дома сверяют сформированный отчет с отчетом, полученным из МГК, что позволяет оперативно контролировать качество проведения скрининга. Программа «Скрининг новорожденных» позволяет также оптимизировать работу лаборатории неонатального скрининга. После ввода информации, поступившей в МГК из территорий, программа автоматически формирует список проб для исследования лабораторным комплексом Victor-2, что позволяет значительно снизить трудозатраты персонала и вероятность ошибки при подготовке проб к проведению исследований. Накопление статистической информации в процессе работы программного комплекса «Неоскрин» позволяет проводить персонализированный анализ результатов исследований и определять уровни пороговых концентраций для каждого скринируемого заболевания для конкретной популяции.

Рис.5 Автоматизированная форма вызова детей с высокими результатами скрининга, переданная по e-mail

ВЫВОДЫ

Создана научно обоснованная база для оптимизации неонатального скрининга на наследственные болезни обмена. Проведенные организационные мероприятия (пилотный скрининг на ФКУ в нескольких территориях края, регулярные тематические семинары, разработка приказов департамента здравоохранения и методических рекомендаций по организации и улучшению качества скрининга; постоянный контроль качества обследования новорожденных; внедрение компьютерных технологий) позволили добиться стабильно высокого процента обследования новорожденных на НБО - более 99,5% . По данным неонатального скрининга определена частота фенилкетонурии среди новорожденных края (1:8376). Установлена территориальная неравномерность гетерозиготного носительства гена фенилаланингидроксилазы на территории края от 1,8% в Южном до 2,7% в Северном регионе. Мажорной для популяции Краснодарского края является мутация гена ФАГ R408W, частота которой составила 51,9%. Частота врожденного гипотиреоза среди новорожденных 1:4228. Установлена корреляция частоты ВГ с уровнем неонатального ТТГ. При повышении уровня ТТГ не более 50 мкМЕ/мл ВГ выявлен в 0,8% случаев, при ТТГ 50-100 мкМЕ/мл - в 15,5%, при ТТГ выше 100 мкМЕ/мл - в 77,5%. В процессе внедрения массового обследования новорожденных на три наследственных болезни обмена в рамках национального проекта «Здоровье» разработан и апробирован алгоритм скрининга, позволивший добиться стабильного забора крови на тест-бланки во всех родильных домах на 4-й день жизни ребенка, поступления бланков с кровью в МГК в среднем на 7-й день жизни, сообщения результатов первичного обследования новорожденных в лечебно-профилактические учреждения края по электронной почте в среднем на 9–й день жизни. Результаты неонатального скрининга за период 2006-2008гг. позволили предварительно оценить частоту трех наследственных болезней обмена среди новорождённых детей в Краснодарском крае: частота муковисцидоза 1: 11 425 (10:114253), частота АГС 1:8161 (14:114253), частота галактоземии 1:19340 (6:116041; классическая 1:58021, Дуарте 1: 29010). Установлено влияние на повышение уровня ИРТ в крови новорожденных четырех факторов: анемии беременных, желтухи и гипоксии новорожденных, инфузионной терапии. Проведение молекулярно-генетического анализа гена муковисцидоза у выявленных в результате скрининга больных позволило установить 4 типа мутаций из 14, изучаемых в популяции Краснодарского края. Общая информативность молекулярно-генетического исследования по изученному спектру мутаций составила 80,0%. Определена частота мажорной мутации delF508, которая составила 60,0%. Разработан и внедрен программный комплекс «Неоскрин», позволяющий осуществлять высокоэффективный контроль за качеством проведения Скрининга и проводить статистический анализ полученной информации. Создан региональный регистр с информацией о качестве, сроках родов и состоянии здоровья новорожденных, что позволило рассчитать и систематически контролировать уровень пороговых концентраций исследуемых веществ в обследуемой популяции и объективно отбирать группу риска новорожденных с подозрением на НБО, уменьшая количество необходимых повторных исследований и расход реактивов. Созданы профилактические регистры пяти наследственных болезней обмена (фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, муковисцидоза, адреногенитального синдрома, галактоземии), расширяющие возможности медико-генетического консультирования, позволяющие прогнозировать динамику генетического груза популяции и разрабатывать необходимые медико-социальные мероприятия. Эффективное выполнение задач Программы массовой диагностики наследственных болезней среди новорожденных возможно только при директивной поддержке органов здравоохранения на всех уровнях и соблюдении принципа централизации - объединения усилий в одном центре, оснащенном современным оборудованием и подготовленными кадрами.

С целью повышения эффективности неонатального скрининга внедрить в практическое здравоохранение разработанный в ходе исследования алгоритм проведения скрининга на наследственные болезни обмена и предложенную концепцию сбора информации обо всех новорожденных. Организация массового обследования новорожденных на НБО в Краснодарском крае подтверждает принципиальный взгляд на процедуру скрининга как на начальный этап в системе диагностических, лечебных и профилактических мероприятий, направленных на борьбу с тестируемыми заболеваниями. Неонатальный скрининг на НБО необходимо проводить на базе медико-генетических консультаций, что позволит приблизить медико-генетическую помощь к населению. В случае положительных результатов скрининга в МГК проводится подтверждающая диагностика, лечение и диспансерное наблюдение выявленных больных, медико-генетическое консультирование семьи. Внедрение в практическое здравоохранение сформированной системы регистрации, учета, диспансерного наблюдения больных НБО, использование данных о частоте заболеваний, полученных при проведении неонатального скрининга, позволят органам здравоохранения совершенствовать организационные мероприятия по оптимизации лечения выявленных больных и планировать профилактические мероприятия по предупреждению наследственных болезней обмена Реализация комплекса мероприятий по внедрению программ информатизации в систему родовспомогательных учреждений муниципального здравоохранения на основе разработанного в период выполнения работы алгоритма неонатального скрининга обеспечит единую систему взаимодействия и преемственности между акушерско-гинекологической, педиатрической и медико-генетической службами, создание компьютерной базы данных новорожденных, ведение регистра больных НБО, выявленных при неонатальном скрининге. Внедрение разработанного нами программного комплекса «Неоскрин» позволит руководителям муниципальных образований осуществлять полноценный ежедневный мониторинг качества проведения неонатального скрининга и предпринимать оперативные мероприятия по его оптимизации. Постоянный внутренний и внешний лабораторный контроль качества проведения неонатального скрининга, определение уровней пороговых концентраций исследуемых метаболитов для обследуемой популяции позволит уменьшить количество детей, нуждающихся в проведении подтверждающей диагностики, что будет способствовать снижению экономических затрат на проведение неонатального скрининга. Реализация комплекса мероприятий по пропаганде целей и задач неонатального скрининга на НБО среди населения, оснащение акушерско-гинекологических и педиатрических учреждений информационными стендами, листовками будет способствовать повышению качества проведения скрининга. Включить в учебный процесс медицинских учебных учреждений и циклов усовершенствования и повышения квалификации медицинского персонала вопросы организации неонатального скрининга, экспертизы качества помощи больным с наследственными болезнями обмена, медико-генетического консультирования семей и проведения пренатальной диагностики.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Галкина В.А. Массовый скрининг новорожденных на фенилкетонурию. Диспансеризация и лечение больных с ФКУ в Краснодарском крае / В.А. Галкина, С.А. Матулевич, Е.О. Шумливая, И.Т. Мосунова, Л.В. Лаврова // Сб. науч. трудов «175 лет краевой клинической больнице».- Краснодар, 1993.- С.238-240. Лаврова, Л.В. Опыт массового скрининга и лечения фенилкетонурии / Л.В. Лаврова, С.А. Матулевич , Е.О. Шумливая // тезисы докладов Первый (третий) Российский съезд медицинских генетиков.- Москва, 1994.- С.174-175. Голихина, Т.А. Значение неонатального скрининга для раннего выявления и эффективного лечения больных фенилкетонурией и врожденным гипотиреозом / Т.А. Голихина, Л.В. Лаврова, С.А. Матулевич , Е.О. Шумливая, Л.И. Борисова // Сб. науч. трудов «50 лет Краснодарской краевой консультативно-диагностической поликлинике».- Краснодар, 1998.- С.46-48. Голихина, Т.А. Опыт проведения неонатального скрининга фенилкетонурии в Краснодарском крае / Т.А. Голихина, Е.О. Шумливая, Л.В. Лаврова, С.А. Матулевич // «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей» тез. докл. – М., 1998.- С.18-19. Голихина, Т.А. Диспансерное наблюдение за детьми с ФКУ и ГФА в Краснодарском крае / Т.А. Голихина, Л.В. Лаврова, С.А. Матулевич // Тез. Второго (четвертого) Рос. съезда мед. генетиков.– Курск, 2000.- С.235-236. Шумливая, Е.О. Неонатальный скрининг на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз в Краснодарском крае / Е.О. Шумливая, С.А. Матулевич , Л.И. Борисова, С.В. Черняева // Тез. Второго (четвертого) Рос. съезда мед. генетиков.– Курск, 2000.- С.252-253. Голубцов, В.И. Исследование фенилкетонурии в Краснодарском крае / В.И. Голубцов, Т.А. Голихина, С.А. Матулевич // «Социально-экономические проблемы на рубеже веков» материалы научно-практической конференции. - Краснодар, 2000.- С.121-124. Голубцов, В.И. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в Краснодарском крае / В.И. Голубцов, Е.О. Шумливая, С.А. Матулевич // «Социально-экономические проблемы на рубеже веков» материалы научно-практической конференции.– Краснодар, 2000.- С.127-129. Матулевич, С.А. Эпидемиология йоддефицита в Краснодарском крае и городе Краснодаре по данным скрининга врожденного гипотиреоза у новорожденных детей / С.А. Матулевич, И.Ю. Черняк, Н.Н. Щеголеватая, Т.Ф. Славута, Е.О. Шумливая, И.П. Шадрина, Н.Н. Якутина, С.Л. Белоножкина // Сб. науч. трудов «185 лет Краснодарской краевой клинической больнице им. проф. С.В.Очаповского». – Краснодар, 2001.- С.47-50. Голихина, Т.А. Исследование функции печени у больных фенилкетонурией на фоне длительной диетотерапии / Т.А. Голихина, Н.Г. Лупаш, С.А. Матулевич // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. I Всерос. конгр.- М., 2002.- С.47. Матулевич, С.А. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в Краснодарском крае / С.А. Матулевич, Шумливая Е.О. // Медицина будущего: Тез. науч.-практ. конф. – Краснодар; Сочи, 2002.- С.36. Голихина, Т.А. Итоги неонатального скрининга на фенилкетонурию в Краснодарском крае / Т.А. Голихина, В.И. Голубцов, С.А. Матулевич // Медицина будущего: Тез. науч.-практ. конф. – Краснодар; Сочи, 2002.- С.40. Matulevich, S.A.Results of realization neonatal screening for congenital hypothyroidism (CH) in the Krasnodar region in 1996-2000 years / S.A. Matulevich, E.O. Shumlivaia // 5 th Meeting of the International Society for Neonatal Screening, “Neonatal screening from the spot to diagnosis and treatmetn” Genova, Italy 2002. - P.91 Матулевич С.А. Медико-генетическая консультация в структуре лечебно-профилактической помощи населению Краснодарского края // Здравоохранение.-2002. -№3- с.V-VI. Голихина Т.А., Голубцов В.И., Матулевич С.А. , Никулин Л.А. Распространенность фенилкетонурии в Краснодарском крае // 2003.– №1-2 (62-63) - С.206-210. Голихина, Т.А. Диетотерапия детей, больных фенилкетонурией / Т.А. Голихина, С.А. Матулевич // Хранение и переработка сельхозсырья. –2003.- №5. - С.84. Шумливая, Е.О. Неонатальный транзиторный гипотиреоз как один из критериев определения йоддефицитной эндемичности / Е.О. Шумливая, Т.А. Голихина, С.А. Матулевич // Пренатальная диагностика и беременность высокого риска: Тез. регион. науч.-практ. конф.– Ростов н/Д, 2003.- С.253-256. Матулевич, С.А. Работа медико-генетической консультации на современном этапе / С.А. Матулевич // Медицинская генетика. - 2003. - Т.2, №10 - с.428. Зинченко, Л.В. Мутации гена РАН у больных ФКУ в Краснодарском крае / Л.В. Зинченко, В.И. Голубцов, Т.А. Голихина, С.А. Матулевич // Медицинская генетика. - 2003. - Т.2, №10-С.416. Зинченко, Л.В. Молекулярно-генетическое изучение мутаций у больных фенилкетонурией / Л.В. Зинченко, В.И. Голубцов, С.А. Матулевич // Теоретич. И прикладные проблемы медицины и биологии – Майкоп: Качество.- 2003. - С.223-227. Голихина, Т.А. Распространенность фенилкетонурии в Краснодарском крае / Т.А. Голихина, В.И. Голубцов, С.А. Матулевич , Л.А. Никулин // Кубанский научный медицинский вестник.- 2003.- №1-2 (62-63) - С.206-210. Шумливая, Е.О. Неонатальный транзиторный гипотиреоз как индикатор экологического неблагополучия / Е.О. Шумливая, Т.А. Голихина, С.А. Матулевич // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Тез. II Рос. конгр. - М., 2003.- С.321. Голихина, Т.А. Распространенность фенилкетонурии на территории Краснодарского края / Т.А. Голихина, В.И. Голубцов, С.А. Матулевич // Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты: Сб. науч. трудов – Ростов н/Д, 2004.- Вып.2. - С.66. Матулевич, С.А. Использование компьютерной программы для оптимизации проведения второго этапа неонатального скрининга на ВГ в Краснодарском крае и Республике Адыгея / С.А. Матулевич , Е.О. Шумливая, С.В. Горобинский // Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты: Сб. науч. трудов – Ростов н/Д, 2004.- Вып.2. - С.65. Голихина, Т.А. Оценка умственного развития больных фенилкетонурией на фоне проводимого лечения / Т.А. Голихина, Л.Р. Гусарук, В.И. Голубцов, Л.В. Зинченко, С.А. Матулевич // Генетика человека и патология: Сб. науч. трудов. - Томск, 2004.- Вып. 7. - С.26-31. Шумливая, Е.О. Использование компьютерной программы для оптимизации проведения неонатального скрининга / Е.О. Шумливая, Т.А. Голихина, С.А. Матулевич , С.В. Горобинский // Генетика человека и патология: Сб. науч. трудов. - Томск, 2004.- Вып. 7. - С.286-290. Матулевич, С.А. Анализ мутаций гена ФАГ у больных фенилкетонурией в Краснодарском крае / С.А. Матулевич, Л.В. Зинченко, Т.А. Голихина, В.И. Голубцов // Медицинская генетика . - 2004.- Т.3, №10.-С.466-469. Матулевич, С.А. Фенилкетонурия. Новые методы диагностики / С.А. Матулевич, Л.В. Зинченко// Врач и аптека XXI века.- 2004.- №6. - С.26-27. Матулевич, С.А. Опыт организации неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Краснодарском крае / С.А. Матулевич, Е.О. Шумливая, Т.А. Голихина, С.В. Горобинский // Скрининг врожденного гипотиреоза в РФ. Опыт, проблемы, пути оптимизации.- М., 2005. – С.53-55. Зинченко, Л.В. Молекулярная генетика фенилкетонурии в Краснодарском крае /Л.В. Зинченко, С.А. Матулевич // Медицинская генетика . - 2005.- Т.4, №4.-С.189. Матулевич, С.А. / С.А. Матулевич Опыт работы Кубанской межрегиональной медико-генетической консультации // Медицинская генетика .- 2006.- №1 (43), - С.45-49. Козлова, С.И. Организация неонатального скрининга на фенилкетонурию / С.И. Козлова, С.А. Матулевич // Вопросы практической педиатрии. - 2006.- Т.1, №1 - С.72-82. Шумливая, Е.О. Роль скрининга новорожденных на врожденный гипотиреоз в эпидемиологической оценке йоддефицитных территорий краснодарского края и республике Адыгея / Е.О. Шумливая, В.И. Голубцов, С.А. Матулевич // Медико-экологические и социально-экономические проблемы, пути их решения: Сборник материалов III межд. конгр. «Экология и дети». - Анапа, 2006.- С.144-149. Зинченко, Л.В. Территориальная распространенность и этническое разнообразие мутаций гена фенилаланингидроксилазы в Краснодарском крае / Л.В. Зинченко, С.А. Матулевич , А.Н. Кучер // Кубанский научный медицинский вестник.- 2006.- №3-4 (84-85) - С.39-42. Голихина, Т.А. Скрининг на врожденный гипотиреоз в Краснодарском крае / Т.А. Голихина, С.А. Матулевич , Е.О. Шумливая // Проблемы эндокринологии. - 2006. -Т.52, № 6. - С.34-36. Шумливая, Е.О. Оценка эффективности биохимического скрининга новорожденных на врожденный гипотиреоз в Краснодарском крае и республике Адыгея / Е.О. Шумливая, В.И. Голубцов, И.М. Быков, Н.Г. Соболева, С.А. Матулевич , Л.Р. Гусарук // Кубанский научный медицинский вестник.- 2006.- №12 (93) - С.26-30. Матулевич, С.А. Организация неонатального скрининга на наследственные болезни обмена в Краснодарском крае и первые результаты обследования новорожденных на АГС, муковисцидоз и галактоземию / С.А. Матулевич // Медицинская генетика . - 2007. -№1 (43). - С.45-49. Матулевич, С.А. Первые результаты неонатального скрининга на муковисцидоз в Краснодарском крае / С.А. Матулевич // Медицинская генетика . - 2008.-т.7, №2 (68). - С.36-41. Голихина, Т.А. Неонатальный скрининг на наличие муковисцидоза в Краснодарском крае / Т.А. Голихина, С.А. Матулевич , С.В. Черняева // Актуальные проблемы педиатрии: Тез. ХII Рос. конгр.- М., 2008.- С.84-85. Григорьян, В.В. Неонатальный скрининг на наличие адреногенитального синдрома в Краснодарском крае / В.В. Григорьян, С.А. Матулевич , Е.О. Шумливая // Актуальные проблемы педиатрии: Тез. ХII Рос. конгр.- М., 2008.- С.93. Люманова, Э.Р. Психическое развитие детей с фенилкетонурией, получающих диетотерапию с раннего возраста / Э.Р. Люманова, С.А. Матулевич , Т.А. Голихина // Мат. II регион. науч. форума «Мать и дитя».- Сочи, 2008.- С.247. Матулевич, С.А. Результаты неонатального скрининга на галактоземию в Краснодарском крае / С.А. Матулевич, С.В. Черняева, Т.А. Голихина // Мат. II регион. науч. форума «Мать и дитя».- Сочи, 2008.- С.248.

	17-оксигидропрогестерон
	адреногенитальный синдром
	врожденный гипотиреоз
	тотальная галактоза
	иммунореактивный трипсин
	йодный дефицит
	Краснодарский край
	Кубанская межрегиональная медико-генетическая консультация
	лечебно-профилактические учреждения
	муковисцидоз
	медико-генетическая консультация
	массо-ростовой индекс
	наследственные болезни обмена
	общий интеллектуальный показатель
	полимеразная цепная реакция
	тиреотропный гормон
	фенилаланин
	фенилаланингидроксилаза
	фенилкетонурия
	центральная нервная система

Е.И. Кондратьева, д. м. н., профессор, В.Д. Шерман, к. м. н., Н.И. Капранов, д. м. н., профессор, Н.Ю. Каширская, д. м. н., профессор, НКО муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ», ГБУЗ «ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова ДЗМ», г. Москва

Муковисцидоз (МВ), или кистозный фиброз (cysticfibrosis), - одно из наиболее частых моногенных наследственных заболеваний с полиорганной патологией, резко сокращающее продолжительность и качество жизни пациентов без адекватного комплексного лечения в течение всей жизни. МВ распространен среди населения всей Земли, но наиболее часто поражает европеоидов: в среднем с частотой 1 на 2500-4500 новорожденных. Еще совсем недавно больные муковисцидозом умирали в раннем детском возрасте или даже на первом году жизни от пневмонии и истощения, обусловленными мальабсорбцией.
Ключевые слова: диагностика, генетика, мутации, неонатальный скрининг, потовая проба, эластаза кала.
Key words: cystic fibrosis, diagnosis, genetics, mutation, newborn screening, sweat test, fecal elastase.

Болезнь прежде всего характеризуется повышенной продукцией вязкого бронхиального секрета, частыми легочными инфекциями и обструкцией дыхательных путей. По мере прогрессирования легочной болезни образуются участки ателектазов, развивается эмфизема, постепенно разрушается паренхима легких с развитием бронхоэктазов и участков пневмосклероза, а больной имеет высокий риск погибнуть от легочно-сердечной недостаточности. В финальной стадии заболевания пересадка комплекса «сердце-легкие» остается для больного единственной надеждой. Помимо бронхолегочной системы у большинства больных муковисцидозом поражается поджелудочная железа, при этом это происходит внутриутробно. Недостаточность панкреатических ферментов обусловливает нарушение всасывания жиров и белков, развитие нутритивной недостаточности. В результате больные отстают в росте и страдают гипотрофией. Продукция инсулина также может быть нарушена, что ведет к развитию диабета. К частым осложнениям течения муковисцидоза относят остеопороз, а также жировой гепатоз с переходом в цирроз. При наличии «мягкой» мутации клинические проявления развиваются постепенно, преобладают моносимптомы, диагноз «муковисцидоз» устанавливается поздно или случайно.

Своевременная диагностика муковисцидоза, обеспечивающая в большинстве случаев раннее начало терапии, в том числе на доклиническом этапе, улучшает прогноз заболевания, повышает эффективность лечения, позволяет предупредить развитие тяжелых осложнений, значительного отставания в физическом развитии, а в ряде случаев и необратимых изменений в легких. Ранняя диагностика позволяет семье вовремя решить необходимые вопросы, связанные с рождением здорового ребенка (генетическое консультирование, пренатальная диагностика МВ в последующие беременности).

Диагностика делится на:

1) пренатальную диагностику;
2) диагностику по неонатальному скринингу (до клинических проявлений или при их дебюте);
3) диагностику при клинических проявлениях:

пациенты, не вошедшие в программу неонатального скрининга на МВ, которая проводится с 2006-2007 гг. Группы риска: пациенты с патологией желудочно-кишечного тракта, бронхолегочными нарушениями, патологией других органов;

ложноотрицательные результаты неонатального скрининга и потовой пробы;

пациенты с неонатальной гипертрипсиногенемией, не получившие обследования в виде потовой пробы;

4) диагностику среди родственников больных.

В настоящее время налаживается дородовая диагностика муковисцидоза в перспективных и информативных семьях (Москва, Санкт-Петербург, Уфа, Томск, Красноярск, Ростов-на-Дону, Владивосток и некоторые другие города), что, безусловно, важно для профилактики этой тяжелой патологии. Пренатальная диагностика возможна в виде ДНК-диагностики при проведении амниоцентеза (получение околоплодных вод в ранний срок -13-14 недель и поздний - обычно 16-20 недель беременности) в семье носителей одной мутации гена CFTR и имеющей больного ребенка. Диагноз может быть заподозрен при УЗИ плода внутриутробно при наличии характерной УЗ-характеристики в виде гиперэхогенного кишечника. УЗИ во время беременности рекомендуют в скрининговые сроки: 11-14, 18-21 и 30-34 недели беременности. Обязательно проводят повторное исследование. В 50-78% случаев это состояние будет связано с МВ и проявится мекониальным илеусом. Диагноз в этом случае может быть установлен еще до рождения ребенка. В то же время этот признак не является высокоспецифичным для МВ, может быть транзиторным явлением, а также связанным с другими патологическими состояниями. При этом ДНК-диагностика родителей дает необходимую информацию о наличии мутаций у каждого из родителей и позволяет предполагать заболевание у ребенка при рождении.

Клинические признаки

1. Диагностика классической формы МВ обычно не представляет сложностей. Классический фенотип больного является результатом наличия двух мутантных копий гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (CFTR) и характеризуется хронической бактериальной инфекцией дыхательных путей и придаточных пазух носа, стеатореей из-за внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, мужским бесплодием из-за обструктивной азооспермии, а также повышенной концентрацией хлоридов потовой жидкости.
2. Проблемы диагностики МВ, как правило, связаны с фенотипическим разнообразием его форм, обусловленным генетическим полимор-

В ряде случаев атипичного течения МВ возможна его диагностика во взрослом возрасте. Как правило, в этой группе больных отмечается более мягкое течение болезни в связи с сохранностью функции поджелудочной железы и нетяжелым поражением органов дыхания.

В абсолютном большинстве случаев МВ может быть диагностирован в раннем детском возрасте (в 90% случаев - на первом году жизни). К сожалению, нередки случаи диагностики МВ у взрослых с классическим фенотипом.

Диагностика МВ у носителей «мягких» генотипов (актуально для детей, рожденных до 2006-2007 гг., и взрослых):

поздний дебют;

монодебют, монопоражение, моносимптоматика со стороны органов дыхания;

клинические симптомы поражения легких стерты, или не выражены, или маскируются (бронхиальная астма, пневмонии);

относительно высокая доля отрицательных, сомнительных или не резко повышенных хлоридов пота;

мутации часто не входят в число мутаций, наиболее часто определяемых в генетических консультациях, и требуют проведения секвенирования;

необходима консультация лор-врача, андролога.

В настоящее время выделяют несколько групп риска по МВ.

Основной группой риска по заболеванию в РФ в настоящее время являются новорожденные с неонатальной гипертрипсиногенемией. Учитывая возможность получения ложноотрицательных результатов неонатального скрининга, а также то обстоятельство, что в РФ неонатальный скрининг на МВ проводится с 2006-2007 гг., не теряет своей актуальности анализ групп риска, включающих пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта, бронхолегочными нарушениями, патологией других органов и родственников больных МВ (табл. 1).

Таблица 1.

Группы риска для дифференциальной диагностики муковисцидоза

I. Бронхолегочные нарушения

1. Повторные и рецидивирующие пневмонии с затяжным течением, особенно двусторонние 2. Бронхиальная астма, рефрактерная к традиционной терапии 3. Рецидивирующие бронхиты, бронхиолиты, особенно с высевом Ps. aeruginosa 4. Двусторонние бронхоэктазы

II. Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта

1. Синдром нарушенного кишечного всасывания неясного генеза 2. Мекониальный илеус и его эквиваленты 3. Гиперэхогенность кишечника плода 4. Желтуха обструктивного типа у новорожденных с затяжным течением 5. Цирроз печени 6. Сахарный диабет 7. Гастроэзофагеальный рефлюкс 8. Выпадение прямой кишки

III. Патология со стороны других органов

1. Нарушение роста и развития 2. Задержка полового развития 3. Мужское бесплодие 4. Хронический синусит 5. Полипы носа 6. Электролитные нарушения

IV. Члены семей больных муковисцидозом

Среди клинических проявлений, характерных для МВ, можно выделить высоко-и менее специфичные (табл. 2). Состояния, представленные в левой колонке таблицы, в абсолютном большинстве случаев встречаются у больных МВ. Причиной состояний из правой колонки могут быть другие заболевания, например первичная цилиарная дискинезия, гуморальный иммунодефицит и т. д.

Таблица 2.

Клинические проявления, характерные для МВ

Высокоспецифичные для МВ	Менее специфичные для МВ
Желудочно-кишечные: Мекониальный илеус Экзокринная недостаточность поджелудочной железы у детей	Желудочно-кишечные: Отставание физического развития Гипопротеинемия Дефицит жирорастворимых витаминов Ректальный пролапс Билиарный цирроз Портальная гипертензия ЖКБ у детей без гемолитического синдрома Первичный склерозирующий холангит Экзокринная недостаточность поджелудочной железы у взрослых Рецидивирующий панкреатит
Хроническая инфекция, вызванная мукоидной формой Ps. aeruginosa Бронхоэктазы в верхних долях обоих легких Персистирующая инфекция, вызванная B. cepacia Полипы носа у детей	Со стороны дыхательных путей: Хроническая или рецидивирующая инфекция, вызванная St. aureus, Ps. aeruginosa, Ach. xilosoxidans, H. Influenzae Рентгенологические признаки бронхоэктазов, ателектазов, гиперинфляции или хроническая инфильтрация на рентгенограмме органов грудной полости Кровохарканье, связанное с диффузным поражением легких, отличным от туберкулеза или васкулита Хронический и/или продуктивный кашель Полипы носа у взрослых Рентгенологические признаки хронического пансинусита
Другое: Гипохлоремический алкалоз при отсутствии рвоты Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков	Другое: Утолщение концевых фаланг Остеопения/остеопороз в возрасте <40 лет Нетипичный диабет

В таблице 3 представлены особенности проявлений МВ в разные возрастные периоды. Знание этих особенностей помогает специалистам, наблюдающим пациента с теми или иными симптомами, включить МВ в перечень заболеваний для дифференциальной диагностики. Особенно это касается детей раннего возраста, когда клиническая картина еще может быть неполной, но на себя будут обращать внимание некоторые проявления, например мекониальный илеус при рождении или синдром потери солей, не имеющий связи с патологией почек. Диагноз в этом случае может быть установлен еще до рождения ребенка. В то же время этот признак не является высоко специфичным для МВ, может быть транзиторным явлением, а также связанным с другими патологическими состояниями.

Таблица 3.

Клинические особенности проявлений МВ в различные возрастные периоды

0-2 года
Плохая прибавка веса Стеаторея Рецидивирующие бронхиты/бронхиолиты Мекониевый илеус Ректальный пролапс Гипопротеинемические отеки	Пневмония/эмпиема Синдром потери солей Затяжная желтуха новорожденных Повышенная кровоточивость, связанная с дефицитом витамина K
3-16 лет
Рецидивирующая инфекция органов дыхания или астма Идиопатические бронхоэктазы Стеаторея Острый или хронический панкреатит	Синуситы и назальный полипоз Хроническая интестинальная обструкция, инвагинация «Тепловой удар» с гипонатриемией Диагноз МВ в семье

Диагностические критерии МВ
Для решения проблем диагностики МВ, в том числе и его атипичных форм, были разработаны критерии, согласно которым обязательным для МВ является наличие характерного клинического синдрома плюс доказательство какого-либо нарушения функции хлорного канала.

Учитывая все научные достижения в понимании природы муковисцидоза и МВ-зависимых заболеваний за последние 10 лет, в 2013 году группа экспертов Европейского общества муковисцидоза (European Cystic Fibrosis Society) под руководством Carlo Castellani подготовила новые стандарты диагностики в редакции Alan R. Smyth и Scott Bell (схема).

Схема.

Диагностические критерии муковисцидоза ECFS 2013

Неонатальный скрининг
Проводится на основании Методических рекомендаций по проведению неонатального скрининга в РФ с использованием Европейских рекомендаций по неонатальному скринингу. 90% новорожденных без клинических проявлений муковисцидоза диагноз может быть установлен на основании скрининга в возрасте до 6 недель. В 5-10% случаев возникают трудности с диагностикой муковисцидоза (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry, 2005 Annual Data Report to the Center Directors. Bethesda, MD: CFF).

Проблемы неонатального скрининга:

У 5-10 новорожденных из 1000 - неонатальная гипертрипсиногенемия.

Несоблюдение сроков забора крови приводит к ошибкам диагностики. Тест на 4-5-й день, ретест проводится не позднее 8 недель (оптимально 21-28-й день жизни).

ИРТ не стабилен в образцах крови при хранении (макс. 14 дней).

Мекониальный илеус, гиперэхогенный кишечник плода во II триместре требуют обследования на МВ независимо от программы скрининга.

ИРТ повышается у новорожденных не только при МВ (трисомия 13 и 18, почечная недостаточность, внутриутробная инфекция, атрезия кишечника, несахарный почечный диабет, новорожденные североафриканского и афроамериканского происхождения, гетерозиготные носители мутаций МВТР?).

Ложноотрицательный результат при мекониальном илеусе, недоношенности, гемотрансфузиях, вирусной инфекции.

Необходимо обсуждение определения нижнего порога для диагностики неонатальной гипертрипсиногенемии для каждой лаборатории.

Потовая проба
Показания:

1. При положительном результате неонатального скрининга (двукратном повышении уровня иммунореактивного трипсиногена в крови в течение первого месяца жизни ребенка).
2. При наличии у пациента каких-либо характерных клинических проявлений МВ.
3. Случаи МВ в семье.

Потовая проба является надежным методом диагностики МВ у 98% больных. Исследование можно проводить всем детям через 48 часов после рождения, хотя у новорожденных могут быть проблемы с набором пота. Несмотря на то, что «золотым стандартом» диагностики МВ считается количественное определение хлоридов в потовой жидкости (классический метод Гибсона - Кука), метод определения проводимости на аппаратах «Макродакт» и «Нанодакт» («Вескор», США) показал хорошую с ним корреляцию в многочисленных исследованиях.

Оценка результата
При положительном результате потовой пробы (хлориды > 60 ммоль/л при классическом методе Гибсона - Кука и/или проводимость > 80 ммоль/л NaCl) диагноз подтверждается.

Генетическое исследование
Генетическое исследование проводится после потовой пробы. Однако в связи с ограниченными возможностями ДНК-диагностики в России данный метод не является обязательным, однако применяется с исследовательской целью и для окончательного подтверждения диагноза.

На первом этапе ДНК-обследования наиболее часто используется панель, включающая 28 мутаций, как наиболее частых в мире, так и специфичных для России: F508del, CFTRdele2,3(21kb), 3849+10kbC>T, W1282X, 2143delT, 2184insA, 1677delTA, N1303K, G542X, R334W, E92K, L138ins, 394delTT, 3821delT, S1196X, 2789+5G>A, G85E, 2183AA>G, 604insA, 621+1G>T, R117H, R347P, R553X, 3667insTCAA, G551D, I507del, 1717-1G>A, 2184delA. По данным лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «Медико-генетический научный центр» (МГНЦ) РАМН, при использовании данной панели удается обнаружить лишь около 82,5% мутантных аллелей у больных МВ. В случае когда при положительной потовой пробе не будет найдено ни одной мутации гена (что само по себе маловероятно), может потребоваться секвенирование гена МВ, позволяющее идентифицировать примерно 98% мутаций в гене CFTR.

1. На основании данных национального регистра больных МВ по ДНК-диагностике гена CFTR установлены особенности характера и частоты мутаций в регионах страны. На основе данных регистра рекомендуется создание региональных рекомендаций по определению мутаций со ссылкой на регистр (последнюю версию).
2. Отсутствие мутациий без проведения секвенирования - недостаточно для исключения МВ.
3. Некоторые мутации МВТР (3849+10 kb C>T) ассоциированы с нормальным или пограничным результатом потового теста.
4. «Мягкие» мутации характеризуются поздним дебютом заболевания, пограничным значением потовых проб, выявляются чаще при секвенировании.
5. Пациенты с пограничными результатами потовых проб (хлориды 30-60 ммоль/л и/или проводимость 50-80 ммоль/л), единственной мутацией гена представляют реальные трудности для диагностики.

Для диагностики МВ или его исключения при пограничных результатах пробы необходимо:

использование нескольких методов определения хлоридов пота;

расширенный ДНК-анализ (секвенирование гена);

клинико-лабораторное и инструментальное обследование: копрология и фекальная эластаза 1, посев мокроты / мазок с задней стенки глотки, консультация лор-врача и андролога, рентгенография грудной клетки, пазух носа;

наблюдение в центре муковисцидоза до окончательного принятия решения.

В европейских странах для подтверждения дефекта ионного транспорта применяется метод определения разности назальных потенциалов или измерение электрического тока в биоптате кишки, отражающие нарушение функции хлорного канала. Оба метода основаны на электрическом характере транспорта ионов и являются высокоинформативными для диагностики МВ.

Диагностика панкреатической недостаточности включает:

копрологию (нейтральный жир);

фекальную эластазу 1 кала с последующим динамическим контролем 1 раз в год вне зависимости от результата;

липидограмму кала;

УЗИ поджелудочной железы;

ДНК-диагностику мутаций CFTR.

У больных МВ показатель эластазы может снижаться в течение первых лет жизни, поэтому определяется в динамике. Низкий уровень панкреатической эластазы расценивается как один из признаков МВ. Приблизительно 1% пациентов с МВ имеет пограничный результат потового теста в комплексе с сохранной функцией поджелудочной железы и хроническим бронхитом.

Диагностика хронического бронхолегочного процесса:

КТ-диагностика (возраст в европейских консенсусах - 7 лет и ранее по показаниям, в ряде стран - с 3-4 лет);

раннее рентгенографическое обследование (при рождении и затем 1 раз в год);

функция легких - спирография (ОФВ1) (1 раз в 3 месяца);

регулярность исследования мокроты на микрофлору (1 раз в 3 месяца) и чувствительность к антибиотикам;

генотипирование микроорганизмов, ПЦР-диагностика;

показания к обследованию и использование специальных сред и методов для определенных видов микроорганизмов (В. cepacia, НТМБ, туберкулез, аспергиллез, легочный кандидоз со ссылкой на российские и зарубежные консенсусы и рекомендации).

В качестве дополнительных диагностических маркеров могут быть использованы азооспермия в постпубертатном возрасте, идентификация МВ-ассоциированных патогенов из респираторного тракта, рентгенологические признаки синусита.

Знание основных симптомов МВ и особенностей его течения в разные возрастные периоды позволяет своевременно заподозрить наличие заболевания и направить пациента для дальнейшего обследования. Нередкие случаи поздней диагностики МВ связаны как с отсутствием у врачей достаточных знаний о заболевании, так и с фенотипическим разнообразием его форм. Ограниченные возможности ДНК-диагностики МВ в России и ее низкая доступность затрудняют и затягивают окончательную верификацию заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Муковисцидоз. Под ред. Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2014, 672 с. ISBN 978-5-98803-314-1
2. Welsh M.J., Ramsey B.W., Accurso F.J., Cutting G.R. Cystic fibrosis. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 5121-88.
3. European cystic fibrosis society standards of care working group. Best practice guidelines. В редакции Alan R. Smith и Scott Bell, 2014.
4. Farell P.M., Rosenstein B.J., White T.B. et al. Cystic fibrosis foundation. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report // J. Pediatr., 2008; 153 (2): S4-S14.
5. Красовский С.А., Каширская Н.Ю., Усачева М.В., Амелина Е.Л., Черняк А.В., Науменко Ж.К. Влияние возраста постановки диагноза и начала специфической терапии на основные клинико-лабораторные проявления заболевания у больных муковисцидозом // Вопросы современной педиатрии, 2014, т. 13, № 2, с. 36-43.
6. de Boeck K., Wilschanski M., Castellani C. et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax, 2006; 61: 627-635.
7. de Oronzo M.A. Hyperechogenic fetal bowel: an ultrasonographic marker for adverse fetal and neonatal outcome? // J. Prenat. Med., 2011 Jan-Mar; 5 (1): 9-13.
8. Bombieri C. et al. Recommendations for the classification of diseases as CFTR-related disorders // Journal of Cystic Fibrosis, 2011, vol. 10, suppl. 2; S86-S102.
9. Hall E., Lapworth R. Use of sweat conductivity measurements. Annals of Clinical Biochemistry, 2010; 47: 390-392.
10. Sands D., Oltarzewski M., Nowakowska A., Zybert K. Bilateral sweat tests with two different methods as a part of cystic fibrosis newborn screening (CF NBS) protocol and additional quality control. Folia Histochem Cystobiol., 2010 Sep 30; 48 (3): 358-65.
11. Sezer R.G., Aydemir G., Akcan A.B. et al. Nanoduct sweat conductivity measurements in 2664 patients: relationship to age, arterial blood gas, serum electrolyte profiles and clinical diagnosis // J. Clin. Med. Res., 2013 Feb; 5 (1): 34-41.
12. Петрова Н.В. Молекулярно-генетические и клинико-генотипические особенности муковисцидоза в российских популяциях. Автореф. дисс. докт. биол. наук. М., 2009, 42 с.
13. Derichs N., Sanz J., Von Kanel T. et al. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax, 2010 Jul; 65 (7): 594-9.
14. Servidoni M.F., Sousa M., Vinagre A.M. et al. Rectal forceps biopsy procedure in cystic fibrosis: technical aspects and patients perspective for clinical trials feasibility. BMC Gastroenterol., 2013 May 20; 13 (1): 91.

Неонатальный скрининг (НС) на тяжёлое заболевание муковисцидоз (МВ) уже проводился в Европе в начале 70-х годов прошлого столетия, однако это были всего лишь первые попытки. Данные исследования включали в себя проведение анализа мекония на содержание в нём альбумина. В 1979 году в плазме крови новорожденных научились определять уровень иммунореактивного трипсина (ИРТ), который при муковисцидозе повышается. Это событие стало отправным пунктом для дальнейших исследований в деле ведения массового скриннинга новорожденных на наличие муковисцидоза.
Когда было проведено первое клонирование гена CFTR в 1989 году, возможности НС резко расширились. Стало возможным включить анализ ДНК в протоколы скрининга МВ.

Данные о неонатальном скрининге в мире

В Европе было проведено обследование у 1,6 млн. новорожденных, из которых было выявлено 400 малышей, у которых имелись симптомы муковисцидоза.

За 2008 год число прошедших скрининг детей увеличилось почти вдвое. Это увеличение связано с внедрением НС в Великобритании и России. Данная программа полностью себя оправдала не только в медицинской составляющей, но и в экономической.

При возможности раннего определения заболевания можно начать ранее лечение, что приводит в дальнейшем к улучшению качества жизни больных и прогноза заболевания. Внедрение НС и генотипирования по гену CFTR привело к возможности раннего планирования семьи с учётом отягощённого генофонда.

Варианты НС

В европейских странах существует около 26 вариантов НС, которые состоят из 2-4 этапов. Первый этап везде это измерение уровня иммунореактивного трипсина в крови на первой неделе жизни новорожденного. Признак очень чувствительный, но специфичность его недостаточна, так как повышение ИРТ встречается ещё и при конъюгационной желтухе, перинатальном стрессе, атрезии кишечника, почечной недостаточности. Причём уровни ИРТ повышены у североамериканцев и афроамериканцев по сравнению с жителями Европы.взятие крови на муковисцидоз

Второй этап необходим для повышения специфичности. Не представляется возможным в обществе, где вместе существует огромное число национальностей определить пациентов с мутировавшими генами путём определения ИРТ/ДНК.

Другим, альтернативным методом второго этапа является нахождение связанного с панкреатитом белка (РАР) в единообразном виде либо в комбинации с ИРТ. Данный подход сможет помочь в избегании проблем, в связи с выявлением и анализом CFTR–мутаций. На данный момент имеется разработанный комбинированный способ: набор для определения и оценки РАР+ИРТ. Проведение исследований только планируется.

Вышеописанные программы нужно комбинировать и они должны применяться у родственников с отягощённой патологией и в популяции в общем, потому как братья и сёстры больных муковисцидозом могут содержать в половине случаев рецессивный ген, то есть являться носителями.
Негативные аспекты НС

При получении положительного результата на МВ, необходимо проводить немедленную терапию. Именно в первый период осознания родители могут волноваться и очень сомневаться по поводу наличия у их ребёнка МВ. Если между полученными данными скрининга и окончательным диагностическим подтверждением проходит мало времени, данная ситуация психологически благоприятно сказывается на состоянии родителей маленького пациента, что способствует скорейшему началу адекватной терапии и развитию доверительных отношений между ними и врачом.

Эти отношения нередко тяжело налаживаются, а иногда и невозможны. При НС есть вероятность появления ложноположительных тестов. Таким образом, задачей учёных ставится определение как можно меньшего процента ложноположительных тестов.

Протокол НС в России

1. ИРТ 2;
2. Потовая проба;
3. ДНК-диагностика.

С 2007 года НС на МВ веден как обязательное мероприятие для выявления тяжёлых наследственных заболеваний, в которые входят фенилкетонурия, гипотиреоз, галактоземия, адреногенитальный синдром.

Стоимость анализа в России высока (около 100$), поэтому проводится НС достаточно редко.

Потовая проба

В основном в медицинских центрах Европы проводят потовые пробы на наличие хлоридов. В России имеют регистрацию две системы для определения хлоридов в потовой жидкости. Это непрямой метод определения данных веществ.

Системы для сбора и анализа пота

Успешно у детей первых месяцев жизни используется система Macroduct с анализатором пота Sweat–Chek американского производства. Анализ можно проводить с её помощью вне лабораторных условий в течение 30 минут.

Также используется аппарат Nanoduct, который оснащён системой для стимуляции потоотделения посредством электрофореза раствора пилокарпина 0,1% и анализатором потовой проводимости.

Для анализа необходимо от 3 до 6 мкл пота. Поэтому данный аппарат очень широко используется в качестве технического оснащения для массового скрининга. Положительными считаются результаты 80 ммоль/л. Показатели пограничные - 60-80 ммоль/л.

Данные обследований

За три года исследований более 4 млн. новорожденных прошли НС на муковисцидоз у детей. Из всех обследованных выявлено 416 малышей с признаками МВ. Таким образом, частота встречаемости в Росси составляет 1:10000 новорожденных.

Повторных исследований часто не проводят детям с положительными тестами (с повышенным уровнем ИРТ), потому как родители отказываются от дальнейших исследований.

Диспансеризация новорожденных

При выявлении патологии малыши наблюдаются у врачей каждые 2 недели в течение 3 месяцев, затем каждый месяц следующие полгода, после чего каждые 2 месяца до 1 года, а с года каждый квартал.

Важным является наблюдение за пациентами без каких-либо проявлений болезни. Проводят копрологическое исследование каждый месяц до 1 года, определяют панкреатическую эластазу дважды за первый год жизни, общий анализ крови. При развитии обострения патологического процесса обследование необходимо провести более глубокое и тщательное.

Лечение муковисцидоза

Терапевтические мероприятия начинаются с момента диагностирования заболевания. Объём терапии будет зависеть от клинических проявлений и широты поражений органов. У подавляющего большинства пациентов все симптомы возникают на 1-ом году жизни и в 1-ый месяц жизни.

Для новорожденных применяют кинезиотерапию с использованием массажа, вибрации, поглаживания, занятий на мяче. Малышу все занятия должны быть приятны.

При присоединении бронхиальной обструкции показаны бронходилятаторы и муколитики.

Если есть проявления диспепсии, назначаются ферменты в качестве заместительного лечения и жирорастворимых витаминов.

Заключение

Оценить значение неонатального скрининга на муковисцидоз в России можно будет спустя несколько лет. При этом государство должно понимать важность данных мероприятий и всячески улучшать условия для их проведения.

Когда малыш появляется на свет, очень важно сразу определить опасные для жизни пороки развития, генетические мутации, а также предупредить развитие некоторых болезней. Поэтому еще в роддоме малышу проводят диагностику здоровья. В числе прочих анализов присутствует неонатальный скрининг.

Что значит неонатальный скрининг?

В России уже второе десятилетие существует программа обязательного обследования новорожденных на ряд наследственных генетических заболеваний. В основном это болезни, связанные с нарушением обмена различных веществ - аминокислот, солей и прочих . Показывает наличие таких нарушений неонатальный скрининг.

Бояться его не нужно, это обычный анализ крови. Кровь берут из пяточки младенца на специальный бланк.

Когда и как проводят скрининг новорожденных детей: сроки проведения

Кровь берут в роддоме на четвертый день после родоразрешения. Это касается доношенных деток. В случае, если малыш родился раньше срока, то анализ переносят на седьмые сутки.

Обычно на это не требуется разрешения родителей (есть приказ Министерства здравоохранения об обязательном обследовании), маме сообщают сам факт, что анализ взят и результаты отправлены в генетическую лабораторию.

Если по каким-либо причинам в роддоме скрининг не провели, то анализ переносится на ближайшее время. Забирать кровь будет процедурная медсестра в детской поликлинике, куда прикреплен малыш.

Откладывать обследование неонатологи категорически не рекомендуют, так как некоторые болезни дают о себе знать уже в первую неделю жизни ребенка. Незнание о них и, соответственно, отсутствие своевременного лечения приведут к фатальным последствиям.

Что показывает скрининг новорожденных детей?

В настоящее время под программу попадают пять довольно редких, но очень опасных заболеваний, связанных с обменными процессами. Именно наличие одного из них и показывает или говорит об его отсутствии неонатальный скрининг.

Название	Норма	Описание
Фенилаланин	До 2 мг%	Если значения превышают норму (2-8 мг%), то ставится вопрос о наличии у ребенка Фенилкетонурии . Превышение уровня аминокислоты фенилаланина приводит к серьезной задержке психомоторного развития, эмоциональной отсталости, ребенок может стать инвалидом.
Гормон ТТГ (тиреотропный гормон)	До 20 мемл	При повышенном уровне этого гормона у ребенка может развиться врожденный Гипотериоз . Нарушается работа щитовидной железы. Отклонения проявляются в психоневрологической сфере - задержки психического, моторного и эмоционального развития, также сильно страдает физическое развитие - у малышей появляются признаки анемии и рахита, неправильно формируется скелет.
Иммунореактивный трипсин (ИРТ)	До 70 нг/мл	В случае повышенного уровня ИРТ идет речь о таком заболевании, как М уковисцидоз . Довольно распространенное заболевание, затрагивающее дыхательную и пищеварительную системы. Нарушается работа поджелудочной и потовых желез, в дыхательных путях скапливается слизь, в кишечнике - каловые массы.
17-ОН прогестерон	Менее 30 нмоль/л	При повышении уровня этого показателя у новорожденного подозревают Адроногенитальный синдром . Это весьма редкое заболевание, связанное с неправильным формированием, а в дальнейшем нарушенной работой коры надпочечников. В случае такого недуга страдает в первую очередь половая функция, в будущем может привести к бесплодию.
Галактоза		Самый редкий из рассматриваемых недугов. Галактоземия связана с нарушением усваиваемости галактозы. Если вовремя не определить заболевания, последствия скажутся практически на всех жизненно-важных функциях организма: нервной системе, почках, печени, зрении.

Следует помнить , что порой результаты могут быть ложноположительными.

Так, например, если анализ сдавать не натощак, как это указано в предписании, то у крохи может быть значительно повышен уровень трипсина, так как он содержится в грудном молоке.

Если какой-то показатель повышен, то ребенка направляют на повторный скрининг, на бланке обязательно помечают «ПОВТОР», пишут какой именно показатель необходимо исследовать. Не стоит сразу паниковать, если вам сообщили о необходимости повторного обследования.

Даже если во второй раз показатели все также повышены, то это означает лишь, что ребенок находится в группе риска по данному заболеванию. Будет назначена консультация врача-генетика, врача-эндокринолога. Они в свою очередь предложат дополнительные анализы и обследования. Только после всех процедур ребенку будет поставлен окончательный диагноз.

Современные методы лечения при положительном результате скриннга

Несмотря на то, что все описанные диагнозы довольно редки, они достаточно изучены и имеют большой процент положительной динамики при своевременном и адекватном лечении.

Заболевание	Способы лечения
Фенилкетонурия	Довольно успешно лечится лишь соблюдением жесткой диеты . Из меню придется исключить любые продукты, содержащие фенилаланин: рыбу, мясо, молочные и другие продукты, содержащие данную аминокислоту или ее производные. Но! Грудное вскармливание может быть не противопоказано , если кормящая мать будет придерживаться также определенной диеты и правильно рассчитывать количество поступающего фенилаланина. В интернете можно найти примерную таблицу, где представлены усредненные цифры, но лучше, если режим питания и порции составит врач-диетолог, который впоследствии и будет наблюдать ребенка.
Гипотериоз	Также имеет положительные прогнозы при своевременной помощи. Единственный на данный момент эффективный способ - это пожизненная заместительная гормональная терапия . Врач-эндокринолог разрабатывает схему и дозировку тиреоидных гормонов для каждого ребенка отдельно. Терапия направлена на компенсацию недостаточности щитовидной железы и достижение состояния равновесия в количестве гормонов в организме. Прогноз : Если лечение начать с запозданием, то ткани головного мозга сильно пострадают и поимо компенсации функции щитовидной железы придется бороться с умственным отставанием ребенка.
	Прогноз: К сожалению, при муковисцидозе прогнозы куда менее обнадеживающие. Смертность детей при таком диагнозе достигает 60%. Затронуты сразу две сферы: желудочно-кишечный тракт и дыхательная система. Болезнь проявляет себя уже на 2 день после рождения. Симптомы: Мекониевые массы скапливаются в тонком кишечнике, вызывая вздутие, рвоту и множество других неприятных последствий. Диагностика : Для точной постановки диагноза приходится пройти ряд обследований, после чего врачи разработают целую систему для поддержания жизненно-важных функций. Лечение : Больные муковисцидозом вынуждены всю жизнь принимать ферменты для оптимизации работы поджелудочной железы, витаминные комплексы, придерживаться специальной диеты, ограничивающей жиры. Помимо этого при легочной форме заболевания необходимы массажи, рефлексотерапия, муколтическая терапия, лечебная физкультура, дренажи, домашние кислородные концентраты и многое другое.
Адроногенитальный синдром	Требует длительной терапии преднизалоном . Также врачи могут назначить кортикостероиды, гидрокортизон, минералокортикоиды . Прогноз : В целом прогнозы по данному заболеванию при своевременном и адекватном лечении положительные.
Галактоземия	Самый редкий и самый страшный из описываемых в данной статье недугов. При своевременном обнаружении, то есть в кратчайшие сроки, лечится исключением из рациона лактозы . То есть грудное вскармливание таким детям не просто противопоказано, категорически запрещено. Их рацион составляют смеси на основе сои . Также таким детям пропиывают комплекс витаминов, кокарбаксилазы и орорат калия. Прогноз : Если лечение проводилось своевременно и правильно, то прогнозы для таких деток благоприятные. Если же результаты скрининга по каким-либо причинам задержались, то последствия такого нарушения обмена веществ становятся фатальными. Страдают практически все системы организма, в особенности нервная.

Когда будет готов результат неонатального скрининга новорожденного?

Обычно анализ готов через 10 дней после забора крови .

Если с малышом все в порядке, и его вместе с мамой выписывают из роддома в намеченный срок, результаты приходят уже в поликлинику, ставятся все необходимые отметки в карту ребенка. Бывают случаи, когда результаты по объективным причинам задерживаются.

Как узнать результат неонатального скрининга?

В большинстве случаев родителям не сообщают результаты скрининга. Если у ребенка все показатели в норме, то их просто вписываются в карту. Если же есть какие-либо сомнения, то родителей извещают по телефону, который они указывают в своих данных в роддоме.

Поэтому очень важно в роддоме оставлять корректную информацию о месте пребывания ребенка и родителей в первые недели после рождения. Сюда относятся телефоны, адреса, точное название поликлиники, куда прикреплен ребенок.

Если по каким-либо причинам работники медучреждения связаться по телефону не могут, то высылается письмо по указанному адресу, либо патронажная медсестра сама приходит домой к малышу.

Все данные хранятся в лаборатории в течение 3-х лет. Если родители ребенка сомневаются в анализах или хотят что-то уточнить, то они могут узнать в роддоме контактные данные лаборатории и направить туда письменный запрос.

Ни в коем случае нельзя пренебрегать как самим скринингом, так и его результатами. От этого зависит жизнь, здоровье и общее благополучие ребенка. Несмотря на то, что все описанные болезни довольно редки, вероятность заболевания 1: 2500, тем не менее риск родить больного ребенка есть даже у абсолютно здоровых родителей.