Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, фермента, который сильно подавляет Bcr-Abl-тирозинкиназу. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз клеточных линий, позитивных по Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных с использованием образцов периферической крови и костного мозга ex vivo , показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных с ХМЛ. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.
Иматиниб — сильнодействующий ингибитор рецепторов тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональных клеток (ФЭК), с-Kit и подавляет ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ (GIST), что выражается в активации Kit-мутации.
Значительная активация ТФР или Bcr-Abl-тирозинкиназы является следствием интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые задействованы в патогенезе MDS/MPD (миелодиспластических/миелопрофелиративных) заболеваний, HES/CEL (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих дерматофибросарком бугорковых). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, который сопровождает дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl-тирозинкиназы.
Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных с ХМЛ, острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.
Эффективность препарата Гливек базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+-ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.
Фармакокинетика. Действие Гливека при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг в 1-, 7-й и 28-й день применения.
Биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя AUC составляет 40-60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания.
По данным in vitro , при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином).
После применения внутрь 14С-меченного иматиниба за 7 дней выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой — 13%. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

Показания к применению препарата Гливек

Лечение пациентов (детей и взрослых):

• с впервые диагностированным ХМЛ;
• с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа;

Лечение взрослых пациентов:

• с впервые диагностированным позитивным (с присутствием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы) острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ) в составе химиотерапии;
• с острым лимфобластным лейкозом в стадии рецидива или при стойкой толерантности к химиотерапии (как монотерапия);
• с MDS/MPD (миелодиспластическими/миелопрофелиративными заболеваниями), связанными с активацией рецептора ТФР;
• с системным мастоцитозом (СМ) с отсутствием D816V c-Kit-мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Kit-мутации;
• с HES/CEL (гиперэозинофильным синдромом/хронической эозинофильной лейкемией);
• с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями органов пищеварительного тракта;
• адъювантная терапия после резекции стромальной опухоли ЖКТ у взрослых;
• с DFSP (неоперабельной рекуррентной и/или метастазирующей бугорковой дерматофибросаркомой).

Применение препарата Гливек

Терапию должен проводить специалист, который имеет опыт лечения пациентов со злокачественными заболеваниями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.
Рекомендуемую дозу необходимо принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды. Препарат в дозах 400-600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.
Для пациентов (в том числе и детей), которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для таблеток 400 мг) и размешивают. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.
Дозирование при ХМЛ
При ХМЛ рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки во время еды, запивая полным стаканом воды.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект. Вопрос повышения дозы от 400 до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг/сут до максимальной 800 мг/сут для пациентов с ускоренной фазой или фазой бластного криза может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении , не связанных с основным заболеванием. Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения; недостаточный цитогенетический ответ после 12 мес терапии; утрата достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа.
Дозирование у детей старше 2 лет должно учитывать площадь поверхности тела (мг/м2). Детям с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2/сут (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг). Препарат можно применять 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу делить на 2 приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы на данное время установлены основываясь на опыте применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Гливек у детей в возрасте до 2 лет.
Дозирование при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+-ОЛЛ)
Рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут для пациентов с Ph+-ОЛЛ.
Дозирование при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD)
Рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с MDS/MPD.
Дозы при СМ. Рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с СМ без мутации D816V c-kit. Если статус c-kit мутации неизвестный или невозможно получить информацию, можно рассмотреть вопрос о применении препарата Гливек в дозе 400 мг/сут у пациентов с СМ, у которых неэффективно лечение другими средствами.
Для пациентов с СМ, ассоциированным с эозинофилией, в случае, если клональная гематологическая патология связана с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфакиназ, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Повышение дозы от 100 до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных эффектов и в случае недостаточного ответа на терапию.
Дозирование при HES/CEL
Рекомендуемая доза препарата Гливек для лечения пациентов с HES/CEL составляет 400 мг/сут. Для пациентов с повышенным уровнем активности FIP1L1-PDGFR-альфакиназ рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Повышение дозы от 100 до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных эффектов и в случае недостаточного ответа на терапию.
Дозирование при стромальных опухолях ЖКТ
Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сут. Возможно повышение дозы до 600 или 800 мг при отсутствии побочных реакций и в случае недостаточного ответа на терапию.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза препарата Гливек для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальной опухоли ЖКТ составляет 400 мг/сут. При адъювантном лечении данных о продолжительности применения препарата Гливек нет.
Дозы при DFSP. Рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут для пациентов с DFSP.
Коррекция дозы при развитии побочных эффектов
Негематологические побочные эффекты . В случае появления тяжелых негематологических побочных явлений лечение необходимо прекратить до улучшения состояния больного. Кроме того, нужно оценить риск побочного эффекта и принять решение о продолжении лечения. В дальнейшем лечение может быть продлено с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.
При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз Гливек следует отменить до снижения концентрации билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение Гливеком может быть продолжено в сниженных суточных дозах. Для взрослых доза снижается с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут. Для детей — с 340 до 260 мг/м2/сут или с 400 до 260 мг/м2/сут.
Гематологические побочные эффекты
При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице.

СМ, ассоциированный с эозинофилией и гиперэозинофильным синдромом/хронической эозинофильной лейкемией с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфа киназы (начальная доза — 100 мг)		1. Приостановить лечение Гливеком до того времени, когда будет достигнут уровень AКТ ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109/л
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/МPD, НЕS/CEL и GIST (начальная доза — 400 мг)		тромбоцитов ≥75x109/л тромбоцитов ≤50x109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом Гливек в дозе 300 мг
Дети в возрасте старше 2 лет, хроническая фаза ХМЛ (в дозе 340 мг/м2)		1. Приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109/л 2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции). В случае повторения АКН ≤1,0 x109/л и/или тромбоцитов ≤50x109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом Гливек в дозе 260 мг/м2
Фаза прогрессирования и бластного криза ХМЛ, (Ph+-ОЛЛ) (начальная доза — 600 мгв)		1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга) 2. В случае связи цитопении с лейкемией снизить дозу до 400 мгб 3. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 2 нед, снизить дозу до 300 мгг 4. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 4 нед и не связана с лейкемией, приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1x109/л и тромбоцитов ≥20x109/л, потом продолжить в дозе 300 мгг
DFSP (начальная доза — 800 мг)		1. Приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109/л 2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции) 3. В случае рецидива AКН ≤1,0x109/л и/или тромбоцитов ≤50x109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом в дозе 400 мг

• появились как минимум после 1 мес лечения;
• или 260 мг/м2 у детей;
• или 340 мг/м2 у детей;
• или 200 мг/м2 у детей.

Дети . Клинический опыт лечения детей в возрасте до 3 лет ограничен.
Нарушение функции печени. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с незначительными, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимально рекомендуемую дозу 400 мг/сут. При непереносимости дозу можно снизить.
Нарушение функции почек. Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительном количестве. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначительный, у пациентов с нарушением функции почек снижения клиренса препарата в неизмененном виде не наблюдается. Пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек препарат нужно назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или находящимся на диализе, препарат также назначают в начальной дозе 400 мг. Однако данных о применении препарата у таких пациентов недостаточно, поэтому при тяжелой почечной недостаточности рекомендуется соблюдать осторожность. Дозу можно снизить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетику в полной мере не исследовали.
В клинических исследованиях, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечали. Поэтому специальных рекомендаций по дозированию для пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Противопоказания к применению препарата Гливек

Повышенная чувствительность к активному веществу или компонентам препарата.

Побочные эффекты препарата Гливек

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором тяжело оценить причинную связь побочных эффектов в связи с наличием большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессированием и одновременным приемом различных лекарственных средств.
Гливек в основном переносится хорошо при продолжительном пероральном применении у пациентов с ХМЛ, в том числе у детей. У большинства взрослых пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные эффекты чаще легкой или умеренной степени тяжести; в клинических исследованиях отмена приема препарата в связи с развитием побочными реакций отмечалась у 2,4 % пациентов с впервые диагностированным заболеванием, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неудачного лечения интерфероном, у 4% — в ускоренной фазе после неэффективности интерферонотерапии и у 5% — в фазе бластного криза после неэффективности интерферонотерапии. В клинических исследованиях пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями GIST (В2222) отмена препарата из-за побочных эффектов потребовалась в 4% случаев.
Побочные эффекты были подобны при всех показаниях, но с двумя исключениями. У пациентов со стромальными опухолями GIST не отмечали миелосупрессию, а внутриопухолевые кровотечения отмечали только у данной группы (GIST). Наиболее частые побочные эффекты, связанные с приемом препарата — легкая тошнота, рвота, диарея, миалгия и судороги мышц, сыпь, которые легко купировались. Часто отмечали периферические отеки, преимущественно в периорбитальной области или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных исчезали после снижения дозы Гливека.
Общая частота развития всех побочных реакций и частота развития тяжелых побочных реакций была подобной в группах, в которых принимали препарат в дозах 400 и 800 мг, за исключением отека, о чем сообщалось чаще в группе 800 мг в ходе исследования у пациентов с неоперабельной или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ (исследование SWOG, EORTC).
При комбинированном лечении иматинибом с химиотерапевтическими препаратами у высоких дозах у пациентов с Ph+-ОЛЛ наблюдались проявления транзиторного нарушения функции печени в виде повышенного уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с/без периферических отеков, могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости в организме. Эти побочные эффекты могут, как правило, исчезать при временном прекращении терапии Гливеком и/или при применении диуретиков и/или других поддерживающих средств. Однако редко эти эффекты могут быть тяжелыми или угрожать жизни.
Побочные эффекты классифицированы по частоте, начиная с наиболее частых, используя следующие условные обозначения: очень часто (1/10), часто (1/100, ≤1/10), иногда (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10 000, ≤1/100), очень редко (≤1/10 000), включая отдельные случаи.
Побочные реакции и частота, с которой о них сообщалось в исследованиях, проводимых для регистрации показаний ХМЛ и стромальной опухоли ЖКТ
Инфекционные заболевания и инвазии: иногда herpes zoster, herpes simplex , ринофаринит, пневмония1, синусит , флегмона, инфекции верхнего отдела дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящего тракта, гастроэнтерит, сепсис; редко — грибковая инфекция.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения , тромбоцитопения , анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения ; нечасто — тромбоцитемия , лимфопения , угнетение функции костного мозга, эозинофилия , лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.
Нарушения метаболизма: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гипонатриемия; нечасто — гиперкалиемия, гипомагниемия.
Психические нарушения: часто — бессонница; нечасто — депрессия , тревожность, снижение либидо; редко — спутанность сознания.
Со стороны ЦНС : очень часто — головная боль ; часто — головокружение , парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; нечасто — мигрень , сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас , синдром утомленных ног, тремор, ; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва .
Со стороны органа зрения : часто — отек век, повышение слезоотделения, геморрагии в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость слизистой глаз, нечеткость зрения ; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, геморрагии склеры, геморрагии сетчатки , блефарит, отек макулы; редко - катаракта , глаукома , папиллоэдема.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата : нечасто — вертиго , шум в ушах , потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ощущение прилива крови, геморрагии; нечасто — пальпитация, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, АГ (артериальная гипертензия), гематомы, ощущение похолодания в конечностях, артериальная гипотензия, феномен Рейно4; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — диспноэ, носовое кровотечение , кашель; нечасто — плевральный выпот5, фаринголарингеальная боль, фарингит; редко — боль в области грудной клетки, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе 6; часто — вздутие живота, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, язвы ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение 7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных ферментов; нечасто — гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко — печеночная недостаточность 9, некроз печени 9.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь; часто — зуд, отечность лица, отечность век, сухость кожи, эритема, аллопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности; нечасто — пустулезная сыпь, повышенная потливость, уртикарные высыпания, экхимоз, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь; редко — острый фебрильний нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острая генерализованная экзантематозная пустулезная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : очень часто — мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия , артралгия 8; часто — припухлость суставов; нечасто — скованность в суставах и мышцах; редко — мышечная слабость, артрит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы : нечасто — боль в области почек, гематурия , ОПН, повышение частоты мочевыделения.
Со стороны репродуктивной и эндокринной системы : иногда — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез , отек мошонки.
Общие нарушения и связанные со способом введения препарата: очень часто — задержка жидкости и отеки, утомляемость; часто — слабость, лихорадка, анасарка, озноб, тремор; нечасто — боль в груди, недомогание.
Исследования : очень часто - увеличение массы тела; часто — уменьшение массы тела; нечасто — повышение уровня креатинина крови, повышение КФК крови, повышение ЛДГ крови, повышение ЩФ в крови; редко — повышение амилазы крови.
При постмаркетинговых наблюдениях и при проведении дополнительных исследований применения препарата Гливек сообщалось о следующих реакциях. Они включают как спонтанные сообщения, так и сообщения о серьезных побочных эффектах, которые наблюдались как в небольших исследованиях, так и в расширенных программах. Поскольку неизвестно количество больных в проводимых исследованиях, у которых наблюдались побочные эффекты, не всегда есть возможность правильно оценить их частоту или установить причинную связь с приемом иматиниба.
Нарушение функции ЦНС : нечасто — отек мозга.
Нарушение функции органа зрения : редко — кровоизлияние в стекловидное тело.
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы : нечасто — тромбоз/эмболия; редко — перикардит, тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.
Нарушение функции системы дыхания, органов грудной клетки и середостения : нечасто — острая респираторная недостаточность а, интерстициальные заболевания легких.
Нарушение функции ЖКТ : нечасто — непроходимость кишечника/обструкция кишечника, кровотечение из опухоли/некроз опухоли, гастроинтестинальная перфорация б, редко — дивертикулит.
Кожная и подкожная клетчатка : редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.
Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : редко — аваскулярный некроз/остеонекроз тазобедренного сустава, рабдомиолиз/миопатия.
Нарушение функции репродуктивной системы : геморрагическое желтое тело, геморрагическая киста яичника.
Отклонение лабораторных показателей
Гематология . Цитопения при ХМЛ: в частности нейтропения и тромбоцитопения наблюдались во всех исследованиях с тенденцией к повышению частоты выявления при приеме препарата в высоких дозах ≥750 мг. Однако частота развития цитопении также зависела от стадии заболевания. У пациентов с впервые диагностированым ХМЛ цитопения наблюдалась с более низкой частотой, чем у других пациентов с ХМЛ.

1. О развитии пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с видоизмененным ХМЛ и у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями органов пищеварительного тракта (GIST).
2. О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с GIST.
3. На основе определения пациенто-лет нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с видоизмененным ХМЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.
4. Ощущения прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов с GIST; кровотечения (гематомы, геморрагии) — чаще всего у пациентов с GIST и видоизмененным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).
5. О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с GIST и у пациентов с видоизмененным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.
6. Абдоминальная боль и гастроинтестинальное кровотечение чаще всего наблюдались у пациентов с GIST.
7. Боль в мышцах и костях и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с GIST.
8. Сообщалось о несколько летальных исходах вследствие развития печеночной недостаточности и некроза печени:
   • О летальных исходах сообщалось у пациентов с терминальной стадией заболевания, тяжелыми инфекциями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
   • Сообщалось о нескольких летальных исходах при развитии перфорации ЖКТ.

Частота развития нейтропении ІІІ или IV степени (АКН ≤1,0x109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов ≤50x109/л) была в 4 и 6 раз выше при бластном кризе и в фазе прогрессирования (59-64% и 44-63% относительно нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе (16,7% — нейтропения и 8,9% — тромбоцитопения). При впервые диагностированом ХМЛ в хронической фазе нейтропения IV степени (АКН ≤0,5x109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов ≤10x109/л) наблюдались у 3,6 и ≤1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении представляет 2-3 и 3-4 нед соответственно. При таких состояниях обычно является эффективным снижение дозы или временное прекращение приема препарата Гливек, в редких случаях — отмена препарата. У детей с ХМЛ: токсическими проявлениями, которые чаще всего наблюдались, были цитопения ІІІ-IV степени, которая проявлялась нейтропенией , тромбоцитопенией и анемией. Эти проявления чаще всего отмечали на протяжении нескольких первых месяцев лечения.
У пациентов с неоперабельной или метастатической злокачественной стромальною опухолью ЖКТ (исследование В2222) сообщалось о развитии анемии ІІІ-IV степени у 5,4 и 0,7% пациентов соответственно, что могло быть связано с гастроинтестинальным или внутреннеопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения ІІІ-IV степени наблюдалась у 7,5 и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения ІІІ степени — у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не отмечали тромбоцитопении IV степени.
Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось в основном на протяжении первых 6 нед лечения с уровнями, которые в дальнейшем оставались относительно стабильными.
Биохимический анализ
Выраженное повышение уровня трансаминаз (≤5%) или билирубина (≤1%) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и, как правило, для нормализации состояния было достаточно снижения дозы или временного прекращения приема препарата (средняя продолжительность таких эпизодов составляла приблизительно 1 нед). Препарат отменяли в связи с изменением лабораторных показателей менее чем у 1% пациентов с ХМЛ. У 6,8% пациентов со стромальной опухолью ЖКТ (исследование В2222) отмечали повышение АлАТ ІІІ-IV степени и у 4,8% — повышение АсАТ ІІІ-IV степени. Повышение уровня билирубина наблюдалось менее чем у 3% пациентов.
Сообщалось о случаях развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности у некоторых пациентов с фатальными последствиями.

Особые указания по применению препарата Гливек

Гливек необходимо принимать во время еды и запивать большим количеством воды с целью минимизировать риск развития нарушений со стороны ЖКТ.
При назначении иматиниба одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. При сочетанном применении с парацетамолом следует соблюдать особую осторожность; был отмечен случай смерти пациента при приеме парацетамола на фоне терапии иматинибом, причиной которого была острая печеночная недостаточность.
Сообщалось о клинических случаях развития гипотериоза у пациентов, получавших заместительную терапию левотироксином после тиреоидектомии при проведении сочетанной терапии препаратом Гливек. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень ТТГ.
Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушением функции печени, поскольку возможно увеличение выраженности его действия. Рекомендуют регулярно проводить анализы периферической крови и ферментов печени. При комбинированной терапии Гливеком с химиопрепаратами в высоких дозах у пациентов отмечали проявление транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Кроме того, были редкие сообщения о случаях развития острой печеночной недостаточности.
В связи с тем, что при применении Гливека в приблизительно в 2,5% случаев у пациентов с впервые диагностованным ХМЛ отмечали выраженную задержку жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), рекомендуется регулярно контролировать массу тела.
В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход. В клинических исследованиях такие случаи чаще отмечали у пациентов пожилого возраста и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе.
Отмечали единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, связанные с терапией Гливеком. Состояние пациентов с заболеваниями сердца или факторами риска относительно развития сердечной недостаточности необходимо тщательно контролировать; пациентов с признаками или симптомами сердечной недостаточности нужно обследовать и назначить лечение.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и нарушением функции сердца: частные случаи развития кардиогенного шока/нарушение функции левого желудочка были связаны с началом лечения иматинибом. Сообщалось, что при назначении системных стероидов, использовании системы поддержания кровообращения и при временном прекращении приема иматиниба такие состояния были обратимыми.
МDS/МPD-заболевания и СМ могут быть ассоциированы с высоким уровнем эозинофилов . Поэтому следует контролировать ЭКГ и определять уровень тропонана в сыворотке крови у пациентов с HES/CEL, а также у пациентов с MDS/MPD или СМ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов . Если отмечаются патологические изменения,следует рассмотреть возможность профилактического применения системных стероидов (1-2 мг/кг) на протяжении 1-2 нед как сопутствующей с иматинибом терапии на этапе начальной фазы лечения.
В фазе III исследования с участием пациентов с неоперабельной или метастатической GIST у 211 пациентов (12,9%) отмечены геморрагии ЖКТ III-IV степени тяжести. В фазе II исследования с участием пациентов с неоперабельной или метастатической GIST (исследование В2222), у 8 пациентов (5,4%) наблюдалась ЖКТ кровотечение и у 4 пациентов (2,7%) — кровотечение в месте локализации опухоли. Наблюдались как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные опухолевые кровотечения, что зависело от анатомического расположения опухоли. У пациентов с опухолями ЖКТ могут возникать гастроинтестинальные кровотечения.
Лабораторные тесты. Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных с ХМЛ отмечены нейтропения и тромбоцитопения , однако частота развития цитопении зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления отмечаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или снизить дозу.
Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется снизить дозу препарата или временно отменить.
Гливек и его метаболиты экскретируются через почки в незначительном количестве. Как известно, клиренс креатинина уменьшается с возрастом, а возраст не влияет в значительной степени на кинетику препарата Гливек. У пациентов с нарушением функции почек уровень иматиниба в плазме крови несколько выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (возможно в связи с повышенным уровнем альфа-кислого гликопротеина, который является иматинибсвязывающим протеином у таких пациентов).
Нет взаимосвязи между приемом иматиниба и уровнем нарушения функции почек, в соответствии с уровнем клиренса креатинина у пациентов с легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина ≤20 мл/мин) степенью почечной недостаточности. Однако начальные дозы иматиниба можно снизить при непереносимости.
Период беременности и кормления грудью. В настоящее время данных по применению иматиниба в период беременности нет. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Гливек не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам репродуктивного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции.
В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что неизмененный препарат и/или его метаболиты в значительных количествах выводятся с грудным молоком. Женщинам, принимающим Гливек, следует отказаться от кормления грудью.
Дети. Нет опыта применения препарата Гливек у детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет. Ограничен опыт применения препарата у детей в возрасте до 3 лет при других показаниях.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Хотя достоверных сообщений не получено, пациенты должны быть проинформированы, что могут появиться нежелательные реакции типа обморока или нечеткости зрения в период лечения иматинибом. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Взаимодействия препарата Гливек

Лекарственные средства, которые могут влиять на концентрацию иматиниба в плазме крови
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, которые ингибируют активность изофермента CYP 3A4 цитохрома Р450 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови.
Отмечено значительное повышение максимальной концентрации в плазме крови на 26% и AUC на 40% у здоровых добровольцев при однократном сочетанном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором CYP 3A4. Следует с осторожностью назначать Гливек одновременно с ингибиторами CYP 3A4.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, стимулирующие активность CYP 3A4, могут усиливать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Сочетанное применение препаратов, являющихся индукторами CYP 3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя (hypericum perforatum)), может значительно снизить действие иматиниба. При многократном предварительном приеме 14 здоровыми добровольцами доз рифампицина (600 мг/сут на протяжении 8 дней) с последующим назначением разовой дозы 400 мг препарата Гливек отмечалось повышение клиренса перорально принятой дозы препарата Гливек в 3,8 раза (90% доверительный интервал — в 3,5-4,3 раза), что привело к среднему снижению максимальной концентрации (Cmax), значения AUC(0-24) и AUC(0-∞) на 54, 68 и 74% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина перед применением Гливека. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью — глиомой, которые принимали Гливек во время применения энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидон. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов. В двух опубликованных исследованиях относительно сочетанного назначения иматиниба и препаратов, содержащих зверобой, наблюдалось уменьшение AUC препарата Гливек на 30-32%. У пациентов, которым показан рифампицин или другие индукторы СYР 3А4, следует рассмотреть необходимость применения альтернативных терапевтических средств с меньшей способностью индуцировать ферменты.
Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под действием Гливека. Иматиниб повышает максимальную концентрацию в плазме крови и AUC симвастатина (субстрат CYP 3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP 3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP 3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин или пимозид). Гливек может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизующихся СYP 3A4 (например триазолобензодиазепинов, дигидропиридинов, блокаторов кальциевых каналов, определенных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как статины и др.).
Иматиниб также ингибирует активность СYP 2C9 и СYP 2C19 in vitro . Увеличение протромбинового времени отмечалось при сочетанном применении с варфарином. При сочетанном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии Гливеком, а также при изменении режима дозирования Гливека. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.
In vitro Гливек ингибирует изофермент CYP 2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, которые влияют на активность CYP 3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки проявляет слабое ингибирующее влияние на CYP 2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола приблизительно на 23%. Одновременное назначение иматиниба и субстратов CYP 2D6, таких как метопролол, не приводит к возникновению факторов риска взаимодействия между препаратами, поэтому коррекции дозы не требуется.
In vitro Гливек ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола/ацетаминофена (величина Кі 58,5 мк/л при терапевтических уровнях).

Передозировка препарата Гливек, симптомы и лечение

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в литературе) о единичных случаях передозировки препарата Гливек. Как правило, последствия, о которых сообщалось в таких случаях, были обратимыми. В случае передозировки необходимо провести обследование пациента и назначить соответствующую поддерживающуюся терапию.
Передозировка у взрослых .
От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения , панцитопения, абдоминальная боль, головная боль , снижение аппетита.
От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней в случае приема 3200 мг/сут): слабость, миалгия , повышение уровня КФК, билирубина, гастроинтестинальная боль.
6400 мг (разовая доза): (по данным литературы отмечен случай у 1 пациента) тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов , повышение уровня трансаминаз.
От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.
Передозировка у детей .
У 3-летнего мальчика, который принял однократно 400 мг, отмечали рвоту, диарею, анорексию; в другом случае после однократного приема препарата в дозе 980 мг — уменьшение количества лейкоцитов , диарею.

Условия хранения препарата Гливек

В оригинальной упаковке при температуре до 30 °С.

Список аптек, где можно купить Гливек:

• Санкт-Петербург

Представлены аналоги лекарства гливек, в соответствии с медицинской терминологией, называемые "синонимами" - взаимозаменяемыми по воздействию на организм препаратами, содержащими одно или несколько одинаковых действующих веществ. При подборе синонимов учитывайте не только их стоимость, но также страну производства и репутацию производителя.

Описание препарата

Гливек - Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы. Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных (48.8 мес) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес).

Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес иматиниб в сравнении с 20 мес плацебо). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Список аналогов

Обратите внимание! Список содержит синонимы Гливек, имеющие аналогичный состав, поэтому Вы можете подобрать замену самостоятельно с учетом формы и дозы выписанного врачом лекарства. Предочтение отдавайте производителям из США, Японии, Западной Европы, а также известным фирмам из Восточной Европы: КРКА, Гедеон Рихтер, Актавис, Эгис, Лек, Гексал, Тэва, Зентива.

Форма выпуска (по популярности)	Цена, руб.
Гливек
Капс 100мг №120	80100
Албитиниб
Генфатиниб
Капсулы 100 мг, 120 шт. (Лаборатория Тютор, Аргентина)	8702
Гистамель
Глемихиб
Иглиб
Имаглив
Иматиб
Иматиниб
Иматиниб Гриндекс
Иматиниб медак
Иматиниб Форсайт
Иматиниб* (Imatinib*)
Иматиниб-Актавис
Иматиниб-Альвоген
Иматиниб-Сигардис
Иматиниб-Тева
Иматиниб-ТЛ
Иматиниба мезилат
Иматиниба мезилат α-форма
Иматиниба мезилат форма X
Иматиниба мезилат форма Альфа
Имвек
Неопакс
Капсулы 100 мг, 120 шт. (КРКА, Словения)	5594
Филахромин
Капсулы 100 мг, 120 шт. (Натива, Россия)	7070
Филахромин ФС
Капсулы 100 мг, 120 шт. (Ф - Синтез, Россия)	8154
Цитониб

Отзывы

Ниже предоставлены результаты опросов посетителей сайта о лекарстве гливек. Они отражают личные ощущения опрошенных и не могут быть использованы, как официальная рекомендация при лечении этим препаратом. Мы настоятельно рекомендуем обратиться к квалифицированному медицинскому специалисту для подбора персонального курса лечения.

Результаты опросов посетителей

Отчет посетителей об эффективности

Ваш ответ об эффективности »

Отчет посетителей о побочных эффектах

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о побочных эффектах »

Отчет посетителей об оценке стоимости

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ об оценке стоимости »

Четыре посетителя сообщили о частоте приема в день

Как часто нужно принимать Гливек?
Большинство опрошенных чаще всего принимают этот препарат 1 раз в день. Отчет показывает, с какой периодичностью принимают этот препарат другие участники опроса.

Ваш ответ о дозировке »

Отчет посетителей о сроке начала действия

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о сроке начала действия »

Отчет посетителей о времени приема

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о времени приема »

Шестнадцать посетителей сообщили о возрасте пациента

Ваш ответ о возрасте пациента »

Отзывы посетителей

Пока нет ни одного отзыва

Официальная инструкция по применению

Имеются противопоказания! Перед применением ознакомьтесь с инструкцией

Русское название

Гливек

Латинское название вещества Гливек

Imatinib

Химическое название

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-амино]фенил]бензамид (и в виде мезилата)

Брутто-формула

C 29 H 31 N 7 O

Фармакологическая группа вещества Гливек

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Код CAS

152459-95-5

Характеристика вещества Гливек

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе.
Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, метаноле и этаноле; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Молекулярная масса 589,7.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое.
Подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз Bcr-Abl-позитивных клеточных линий, а также молодых лейкозных клеток с положительной филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). В исследованиях по образованию колоний, проведенных ex vivo на пробах периферической крови и костного мозга показано, что Гливек ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные от больных хроническим миелолейкозом. В исследованиях in vivo ингибирует опухолевый рост Bcr-Abl мышиных миелоидных клеток, подвергшихся трансфекции, и Bcr-Abl-позитивных лейкозных линий, полученных от больных хроническим миелолейкозом при бластном кризе. Гливек ингибирует также рецепторы тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-kit (Kit, CD117), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые этими факторами. In vitro Гливек ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих c-kit мутации.
Фармакокинетика иматиниба мезилата оценивалась у здоровых добровольцев и в популяционных фармакокинетических исследованиях с включением свыше 900 пациентов.
После приема внутрь Гливек хорошо абсорбируется, биодоступность — 98%. C max достигается в течение 2-4 ч. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином и альфа 1 -кислым гликопротеином) — 95%. Значение AUC иматиниба увеличивается пропорционально повышению дозы в диапазоне доз 25-1000 мг. При приеме повторных доз фармакокинетика иматиниба не изменяется. Равновесная концентрация в 1,5-2,5 раза превышает исходную концентрацию. Метаболизируется в печени преимущественно при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома P450 с образованием основного активного метаболита — N-деметилированного производного пиперазина (величина AUC метаболита составляет 15% AUC иматиниба). Показано in vitro, что активность метаболита сравнима с активностью иматиниба. Другие изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) принимают незначительное участие в метаболизме иматиниба. Т 1/2 составляет 18 ч для иматиниба и 40 ч — для его активного метаболита. После приема внутрь 14 C-меченого иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с фекалиями (68%), главным образом в виде метаболитов, 13% — с мочой; в неизмененном виде — 25% (5% — с мочой, 20% — с фекалиями). Клиренс у пациентов до 50 лет и массой тела 50 кг — 8 л/ч, у пациентов старше 50 лет и массой тела 100 кг — 14 л/ч. Вариабельность клиренса (40%) не является основанием для коррекции дозы, но требует наблюдения за пациентами во избежание интоксикации.
У детей, как и у взрослых, Гливек после приема внутрь быстро абсорбируется, Т max — 2-4 ч. Величина AUC у детей при приеме в диапазоне доз 260 и 340 мг/м 2 сходна с таковой у взрослых при приеме в дозе 400 мг. Сравнение значений AUC 0-24 ч на 8-й по сравнению с 1-м днем при дозировке 260 и 340 мг/м 2 выявило кумуляцию в 1,5 и 2,2 раза соответственно после повторного приема.
, иматиниба мезилат применяется в педиатрической практике для лечения детей с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе миелолейкоза при рецидиве после трансплантации стволовых клеток или при резистентности к лечению интерфероном альфа (ИФН). Эффективность и безопасность иматиниба мезилата продемонстрирована только у этих пациентов. Нет данных о применении у детей до 3 лет. Нет контролируемых испытаний у педиатрических пациентов, подтверждающих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или повышение выживаемости.
В одном открытом исследовании было обследовано 14 пациентов с ХМЛ в возрасте 3-20 лет: 3-11 лет (n=3), 12-18 (n=9), старше 18 лет (n=2). В исследуемом диапазоне доз 260-570 мг/м 2 /сут у детей, чьи цитогенетические данные были доступны (n=13) наблюдался цитогенетический ответ различной степени выраженности.
Во втором исследовании у детей с ХМЛ полный цитогенетический ответ наблюдался у 2 из 3 пациентов при дозах 242-257 мг/м 2 /сут.
По данным Physicians Desk Reference (2005) , иматиниба мезилат показан также для лечения пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у взрослых пациентов (СОЖКТ). Проведено открытое многоцентровое исследование (n=147) у пациентов 18-83 лет. Эффективность иматиниба мезилата основывается на объективной частоте ответа на лечение. Нет контролируемых испытаний, демонстрирующих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или увеличение выживаемости.

Применение вещества Гливек

Хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Ограничения к применению

Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.
Категория действия на плод по FDA — D.
Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (примерно 1/2 МРДЧ — 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0-4 день после родов. При дозах свыше 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 мг/кг (примерно 1/3 МРДЧ — 800 мг/сут) они не наблюдались.
Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали Гливек около 2 мес. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.
В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Так, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг Гливек и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме. Установлено, что примерно 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, равной 30% материнской дозы, в пересчете на площадь поверхности тела. Неизвестно, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

Побочные действия вещества Гливек

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, у 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с терапией иматинибом, были отеки, тошнота и рвота, миалгия и мышечный спазм, диарея, сыпь. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9-6%. Побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 мг/сут), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
В таблице представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.
Таблица
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом
Побочные эффекты Миелоидный бластный криз (n=260) Фаза обострения (n=235) Хроническая фаза, неудача лечения ИФН (n=532) Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%) Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%) Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%) Задержка жидкости 72 11 76 6 69 4 - периферические отеки 66 6 74 3 67 2 - другие эффекты, связанные с задержкой жидкости* 22 6 15 4 7 2 Тошнота 71 5 73 5 63 3 Мышечный спазм 28 1 47 0,4 62 2 Рвота 54 4 58 3 36 2 Диарея 43 4 57 5 48 3 Геморрагия 53 19 49 11 30 2 - ЦНС геморрагия 9 7 3 3 2 1 - ЖКТ геморрагия 8 4 6 5 2 0,4 Костно-мышечная боль 42 9 49 9 38 2 Усталость 30 4 46 4 48 1 Кожная сыпь 36 5 47 5 47 3 Повышенная температура тела 41 7 41 8 21 2 Артралгия 25 5 34 6 40 1 Головная боль 27 5 32 2 36 0,6 Абдоминальная боль 30 6 33 4 32 1 Повышение массы тела 5 1 17 5 32 7 Кашель 14 0,8 27 0,9 20 0 Диспепсия 12 0 22 0 27 0 Миалгия 9 0 24 2 27 0,2 Назофарингит 10 0 17 0 22 0,2 Астения 18 5 21 5 15 0,2 Диспноэ 15 4 21 7 12 0,9 Инфекции верхних дыхательных путей 3 0 12 0,4 19 0 Анорексия 14 2 17 2 7 0 Ночные поты 13 0,8 17 1 14 0,2 Запор 16 2 16 0,9 9 0,4 Головокружение 12 0,4 13 0 16 0,2 Фарингит 10 0 12 0 15 0 Инсомния 10 0 14 0 14 0,2 Зуд 8 1 14 0,9 14 0,8 Гипокалиемия 13 4 9 2 6 0,8 Пневмония 13 7 10 7 4 1 Тревога 8 0,8 12 0 8 0,4 Гепатотоксичность 10 5 12 6 6 3 Озноб 10 0 12 0,4 10 0 Боль в груди 7 2 10 0,4 11 0,8 Грипп 0,8 0,4 6 0 11 0,2 Синусит 4 0,4 11 0,4 9 0,4
* Другие эффекты, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, асцит, отек легких, перикардиальный выпот, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости
Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) дозах (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, чем у других пациентов. Частота нейтропении 3-4 степени (3 степень: число нейтрофилов ≥0,5-1,0·10 9 /л, 4 степень: число нейтрофилов <0,5·10 9 /л) и тромбоцитопении (3 степень: число тромбоцитов ≥10-50·10 9 /л, 4 степень: число тромбоцитов <10·10 9 /л) была в 2-3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 до 3 нед и от 3 до 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.
Гепатотоксичность. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3-6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 нед). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.
Побочные эффекты у детей. Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся у 39 детей, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.
Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, головная боль, тошнота, озноб, рвота, сыпь, усталость. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

Взаимодействие

Гливек повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. симвастатин, циклоспорин, пимозид), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.
Ингибиторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Показано, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C max и AUC увеличивались на 26 и 40% соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, дексаметазон, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) снижают концентрацию иматиниба в плазме.
В исследованиях in vitro показано, что Гливек ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.
In vitro Гливек ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K i =58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

Передозировка

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.
Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (степень тяжести 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (степень тяжести 2), повышении уровня билирубина (степень тяжести 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего Гливек в дозе 1200 мг в течение 6 дней. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 нед. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 мг, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.
Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 мг/сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Способ применения и дозы

Внутрь (во время еды, запивая полным стаканом воды), 1 раз в сутки.
Взрослым, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 мг, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 мг. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 мг/сут, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 мг/сут (по 400 мг 2 раза в сутки). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.
В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10 9 /л, тромбоцитов — до 50·10 9 /л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10 9 /л, тромбоцитов — не менее 75·10 9 /л), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 мг/сут); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 мг/сут. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 мг/сут) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10 9 /л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10 9 /л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 мг; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 нед, дозу уменьшают до 300 мг; если цитопения продолжается до 4 нед, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10 9 /л, тромбоцитов — не менее 20,0·10 9 /л), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 мг/сут.
При нарушении функции печени (увеличение концентрации билирубина в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, активности печеночных трансаминаз — в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) лечение прекращают, пока значения показателей не снизятся до <1,5 и <2,5 соответственно. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 до 300 мг и с 600 до 400 мг.
Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (мг/м 2). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 и 600 мг).

Меры предосторожности вещества Гливек

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.
Задержка жидкости и отеки . Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (см. «Побочные действия»). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2-6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.
Кровотечение. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 степени тяжести.
Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, нейтропении, тромбоцитопении. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2-3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.
Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (см. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.
Токсичность при длительном лечении. Следует иметь в виду, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Так, у собак, получавших ЛС в течение 2 нед, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 нед; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).
В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (см. «Способ применения и дозы»).
Гливек может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.

Дополнительная литература

Physicians Desk Reference.- 59-th ed.- Thomson PDR.- 2005.- P. 2320-2325.

Год последней корректировки

2007

Информация на странице проверена врачом-терапевтом Васильевой Е.И.

Гливек — медицинский препарат применяется при онкологических заболеваниях органов кроветворения, который способствует уничтожению раковых клеток.

• Латинское название: Glivec
• Код АТХ: L01XE01
• Действующее вещество: Иматиниб
• Производитель: Novartis Pharma (Швейцария)

Состав

Препарат выпускается в форме капсул и таблеток.

1 капсула содержит:

• Активное вещество: иманитиб - 50 мг или 100 мг.

Дополнительные ингредиенты:

• кросповидон;
• безводный коллоидный диоксид кремния;
• желатин;
• диоксид титана;
• стеарат магния;
• красители (оксид железа желтый и/или красный);
• соевый лецитин;
• шеллак.

1 таблетка содержит:

• Активное вещество: иманитиб - 100 мг или 400 мг.

Дополнительные ингредиенты:

• кросповидон;
• целлюлоза микрокристаллическая;
• гипромеллоза;
• коллоидный диоксид кремния;
• тальк;
• стеарат магния;
• макрогол 4000;
• красители (оксид железа желтый и красный).

Фармакологическое действие

• Антибластомное (противоопухолевое).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся при хроническом миелолейкозе у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой и при остром .

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных .

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/ , так и гиперэозинофильного синдрома и хронической эозинофильной лейкемии и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры Гливека® оценивались в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.

Всасывание. После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40–60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (удлинение Tmax на 1,5 ч).

Распределение. Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми α-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм . Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. После приема одной дозы препарат выводится из организма в течении 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - с калом и 13% - с мочой). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). T1/2 иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз/сут фармакокинетические параметры не изменяются, а CSS иматиниба превышает исходную в 1,5–2,5 раза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет кажущийся объем распределения (Vd) увеличивается незначительно (на 12%).

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0–24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м2 1 раз/сут отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина >20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5–2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых α-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению

• хронический миелолейкоз;
• острый лимфобластный лейкоз;
• системный мастоцитоз;
• дерматофибросаркома;
• гастроинтестинальные стромальные опухоли злокачественного характера, позитивные по c-Kit;
• миелодиспластические, миелопролиферативные патологии.

Способ применения и дозировка

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств. Дозы 400 мг и 600 мг/сут следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку или капсулу целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки или содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл - для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза препарата Гливек зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2/сут рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных стромальных опухолях ЖКТ рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Гливека с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Гливеком следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения - 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.

При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у больных, которым требуется систематическое проведение гемодиализа , лечение препаратом Гливек следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз/сут, соблюдая осторожность. Хотя опыт применения Гливека у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут.

При непереносимости Гливека начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и повышении активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше ВГН соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1.5×ВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2.5×ВГН.

Терапию Гливеком возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг/сут или с 600 мг до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг/сут; у детей - с 340 до 260 мг/м2/сут.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза Гливека 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл рекомендуется:

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых , злокачественных стромальных опухолях ЖКТ, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50 000/мкл рекомендуется:

• отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл;
• возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.

< 1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл следует снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10 000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

• проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
• если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);
• если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);
• если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥20 000/мкл; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза Гливека 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл рекомендуется:

• отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл;
• возобновить лечение Гливеком в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл следует снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 400 мг.

Противопоказания

• беременности;
• период лактации;
• детский возраст до 2-х лет;
• наличие высокой чувствительности к компонентам лекарственного средства.

С особой осторожностью назначают при:

• регулярном проведении гемодиализа;
• тяжелых патологиях печени;
• заболеваниях сердечно-сосудистой системы;
• тяжелых патологиях почек;
• наличии факторов риска формирования сердечной недостаточности.

Взаимодействие с другими препаратами

При одновременном применении Гливека® с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении Гливека® с препаратами-ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например , фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека® и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид).

Гливек® может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы).

Иматиниб также ингибирует CYP2C9 и CYP2С19 in vitro.

Удлинение ПВ наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии Гливеком®, а также при изменении режима дозирования Гливека®. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации Гливека® с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro Гливек® ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.

При применении Гливека® в дозе 400 мг 2 раза/сут вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Cmax и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например метопролола), при их совместном применении с Гливеком®, не требуется изменения режима дозирования.

In vitro Гливек® ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола/ацетаминофена. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении Гливека® и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека® вместе с парацетамолом/ацетаминофеном.

Особые указания при приеме

Лечение Гливеком® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Следует с осторожностью применять Гливек® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

В связи с тем, что при применении Гливека® в 1–2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию Гливеком® и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, хронической сердечной и почечной недостаточностью.

Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 нед). При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические исследования периферической крови и печеночных ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения Гливека® у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо регулярно проводить определение уровня тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных ГКС, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены Гливека®.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточный уровень тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1–2 мг/кг) в течение 1–2 нед одновременно с иматинибом.

У пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались желудочно-кишечные кровотечения и кровоточивость метастатических очагов. Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.

Во время терапии Гливеком® и как минимум в течение 3 мес после следует использовать надежные способы контрацепции.

Использование в педиатрии.Опыт лечения Гливеком® детей с ХМЛ в возрасте младше 3 лет ограничен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения и срок годности

Лекарственное средство в форме капсул и таблеток хранят при температуре до 30 ºC.

Срок годности препарата согласно инструкции - 3 года.

Цена на Гливек, где можно купить

Купить Гливек в Москве можно примерно за:

• таблетки 100 мг №60 – 35 000 рублей;
• таблетки 400 мг №30 – 56 000 рублей;
• капсулы 100 мг №120 – 74 000 рублей.

Гливек ‒ это бета-кристаллическая форма мезилата Иматиниба, нацеленная на прекращение роста и гибель клеток из содержанием высокого уровня фермента тирозин-киназы ‒ белка BCR-ABL. Препарат блокирует его онкогенное действие без повреждения здоровых клеток.

Ведущие клиники за рубежом

Гливек: инструкция

Препарат “Гливек” используется для лечения таких заболеваний, как:

1. Хроническая миелоидная лейкемия на разных этапах. Общая выживаемость среди больных раком, принимающих данный препарат, увеличилась на 31%.
2. Стромальные и пищеварительного тракта. Медиана выживаемости на данное время представляет 5 лет, по сравнению с 20-ю максимальными месяцами до эпохи применения Гливек(а).
3. Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в разных фазах, а также при .
4. под названием “дерматофибросаркома”.
5. Миелопролиферативные онкозаболевания с рецептором тромбоцитарного фактора роста.
6. Гиперэозинфильный синдром.

Гливек: правильное применение

Общая информация о применении:

• рекомендуемое количество для людей, которые находятся на хроническом этапе миелоидной лейкемии, представлено 400 мг в день;
• для пациентов, которые находятся в ускоренном или кризисном периоде течения заболевания, суточная норма составляет 600 мг;
• если имеются желудочно-кишечные стромальные онкоопухоли с неоперабельным и / или метастаческим очагом, дозировка средства составляет 400 мг. При прогрессировании болезни и отсутствии серьезных непредвиденных усложнений прием может быть увеличен до 800 мг;
• при дерматофибросаркоме суточная доза представляет 800 мг;
• желаемая суточная потребность в средстве для пациентов с миелопролиферативным онкозаболеванием составляет 400 мг.

Чего нужно избегать во время приема Гливека?

При использовании лекарства следует придерживаться таких правил:

1. Препарат Гливек запрещено применять совместно с употреблением грейпфрута, поскольку это может привести к негативным последствиям.
2. Во время лечения данным препаратом, больному рекомендуется ограничить посещение многолюдных мест с целью избегания попадания в организм инфекционных и вирусных возбудителей респираторных заболеваний. Это связано с тем, что средство может снизить уровень кровяных клеток, которые борются с инфицированием организма.
3. Избегать риска возникновения кровотечений и травм.

Ведущие специалисты клиник за рубежом

Гливек: последствия и возможные побочные эффекты

Препарат может привести к возникновению нежелательных эффектов, которые требуют немедленной медицинской консультации у лечащего врача.

К таковым относятся:

• задержка , отек, быстрое увеличение веса (особенно в лице);
• (ощущается как свистящее дыхание, кашель с пенистой слизью);
• проблемы с печенью (боль в верхней части желудка, моча темного цвета, пожелтение кожи, оранжевый кал);
• признаки кровотечения желудка: кровавый или смолистый стул, кровь в кашле или рвотных массах;
• признаки пробоя опухолевых клеток: боли в пояснице, онемение или покалывание вокруг рта, мышечная слабость, проблемы с сердечным ритмом, слабый пульс, кровь в моче или отсутствие мочеиспускания;
• ощущение проблем со щитовидной железой: крайняя усталость, сухая кожа, мышечная слабость, хриплый голос, реагирование на низкие температуры;
• тяжелые реакции кожи: лихорадка, припухлости, красная или фиолетовая кожная сыпь.

Гливек и современные аналоги лекарства

Возможные варианты представляют препараты из содержанием главного действующего вещества – иматиниба. К ним относятся:

1. “Дазатиниб” ‒ аналог второго поколения. Назначается в случаях резистентности к классическому “ ».
2. “Нилотиниб” ‒ препарат, что может использоваться как основное или вариативное лечение хронической миелоидной лейкемии.
3. “Босутиниб” ‒ один из новейших противораковых препаратов, который может быть использован только после отсутствия ответа на лечение другими средствами данной группы лекарственных препаратов.
4. “Понатиниб” ‒ первый препарат группы, спектр действия которого распространяется и на мутированные клетки. Однако, имеет существенные побочные эффекты, поэтому рекомендован при хроническом миелоидном лейкозе только в том случае, когда иные препараты не являются эффективными.

Гливек: отзывы

Пациенты оставляют много отзывов о Гливеке. Приведем некие примеры:

• “уровень белых кровяных телец с 20 тыс. сократился на 90% в течение всего 3 недель приема Гливека. Среди побочных эффектов ‒ диарея. Однако польза препарата намного выше” (55 лет, женский пол);
• “в течении 3-х лет наблюдается полная ремиссия, что позволяет полноценно работать, несмотря на некоторые побочные эффекты (ноющие боли в костях, диарея, если принимать без пищи)”. Пациент ‒ женщина 50 лет;
• “Гливек просто спас жизнь: 6 лет в стадии ремиссии, последствий слишком мало, чтобы переживать о них” (мужчина, 53 года);
• “состояние молекулярной ремиссии длится с 2002 года. Большинство побочных эффектов приходит и уходит, но очень сильно сводит руки судорогами” (женщина 48 лет);
• “после длительного приема препарата исследования костного мозга не показали рака” (женщина, 43 года).

Гливек: цена

Стоимость препарата довольно высокая, особенно если учитывать тот факт, что его нужно принимать длительное время. Также существует индийский и швейцарский варианты средства, что отражается на цене.

Гливек: стоимость в Украине

Препарат швейцарского производства (фирма «Новартис») иметься в наличии в аптеках многих крупных городов Украины (Киев, Одесса, Львов, Винница, Луцк). Цена представляет:

1. 100 мг препарата в 60 таблетках ‒ от 35 тыс. грн. до 52 тыс. грн. В некоторых аптеках Киева цена представлена суммой в 27 тыс. грн.;
2. 100 мг Гливека в количестве 120 таблеток может стоить примерно также, как и 60 штук (50 тыс. грн);
3. 400 мг доза препарата преимущественно продается в количестве 30 штук. Но цены очень колеблются:

• 35 тыс. грн. (Винница, Львов, Луцк);
• 75 тыс. грн. (Одесса);
• 55-115 тыс. грн. (Киев).

Гливек: стоимость в России

Препарат не очень легко найти и приобрести в аптеках России. В среднем, 2-3 аптеки имеют медикаментозное средство от производителя «Новартис Фарма». Средняя стоимость составляет:

• капсулы 100 мг в количестве 120 штук в аптеках стоят 75-79 тыс. рублей;
• стоимость 60-и штук в дозе 100 мг составляет 24-26 тыс. руб.;
• капсулы 400 мг (30 штук) стоят от 60-и до 63 тыс. руб.

Препарат “Гливек” можно купить лично или заказать по Интернету с доставкой на дом.

Гливек является мощным противораковым препаратом, которому на данное время еще не существует качественной и столь эффективной альтернативы.

ГЛИВЕК: инструкция по применению

Состав

1 капсула содержит 100 мг иматиниба в форме иматиниба мезилата.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Описание

непрозрачные капсулы от оранжевого до серовато-оранжевого цвета с красной надписью «NVR» и «SI».

Фармакологическое действие

Иматиниб является ингибитором протеин-тирозинкиназы, который в условиях in vitro, на клеточном уровне и в условиях in vivo блокирует тирозинкиназу кластерного региона точечного разрыва Абельсона (Всг-АЫ). Данное вещество селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в Всг-АЫ-положительных клеточных линиях, а также в свежих лейкемических клетках, полученных от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом с филадельфийской хромосомой и острым лимфобластным лейкозом. В тестах трансформации колоний с использованием периферической крови ex vivo и образцов костного мозга, иматиниб оказывал селективное ингибирующее влияние на Bcr-Abl-положительные клеточные колонии, полученные от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом.
В условиях in vivo в моделях на животных с применением Всг-АЫ-положительных опухолевых клеток данный препарат сам по себе проявляет противоопухолевую активность.
Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного ростового фактора (PDGF) и ростового фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, и ингибирует клеточные процессы, опосредованные PDGF и SCF. В условиях in vitro иматиниб подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), экспрессирующих активирующую мутацию kit. В патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, гиперэозинофильного синдрома, хроническим эозинофильным лейкозом и бугорковой дерматофибросаркомой играет роль нерегулируемая активация PDGFR или АЫ протеиновых тирозинкиназ вследствие слияния с различными белками-партнерами или вследствие нерегулируемой экспрессии PDGF. Кроме этого, нерегулируемая активация c-Kit или PDGFR играет роль в формировании системного мастоцитоза. Иматиниб блокирует сигнальные пути и пролиферацию клеток, вызванную вышедшей из-под контроля активностью киназ рецепторов PDGFR, Kit и АЫ.

Фармакокинетика

Фармакокинетику Гливека оценивали в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Профили фармакокинетики в плазме крови анализировали на 1 сутки, а также на 7 либо 28 сутки, к которым плазменные концентрации достигали равновесного состояния.
Всасывание
Биодоступность иматиниба в форме капсул после приема внутрь составляет в среднем 98%. При приеме внутрь коэффициент вариации показателя AUC иматиниба в плазме крови находится в диапазоне от 40 до 60%. При приеме препарата с пищей с высоким содержание жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечется незначительное снижение степени всасывания (Стах снижается на 11%, a tmax увеличивается на 1,5 часа), также несколько снижается AUC (7,4%). Распределение
Согласно данным, полученным в экспериментах in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниб на 95% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином и альфа-кислотным-гликопротеином, и в незначительной степени - с липопротеином.
Метаболизм
Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное пиперазиновое производное (CGP71588), которое в условиях in vitro обладает такой же фармакологической активностью как и исходное соединение. Было установлено, что показатель AUC в плазме для данного метаболита составляет лишь 16% от показателя AUC для иматиниба. Степень связывания N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови аналогична степени связывания исходного соединения.
Выведение
Основываясь на данных о выделении соединения(ий) после перорального приема 14С- меченного иматиниба, можно сказать, что примерно 81% от дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% от дозы) и мочой (13% от дозы). Неизмененный иматиниб составляет при этом 25% от принятой дозы (5% в моче, 20 % в кале), а остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.
Фармакокинетика в плазме крови
При пероральном приеме здоровыми добровольцами период полувыведения составлял примерно 18 часов, что свидетельствует о пригодности дозирования один раз в сутки. При применении иматиниба в диапазоне доз от 25 до 1000 мг увеличение среднего значения AUC при повышении дозы носило линейный и пропорциональный величине дозы характер. При многократном применении изменений кинетики иматиниба не происходит, и при ежедневном приеме наблюдается 1,5-2,5-кратное накопление препарата.
Популяционная фармакокинетика
Согласно данным анализа популяционной фармакокинетики, возраст оказывает незначительное влияние на объем распределения препарата (у пациентов старше 65 лет возрастает на 12%). Считается, что это изменение не имеет клинической значимости. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что у пациентов с массой тела 50 кг ожидаемый средний клиренс составляет 8,5 л/час, а у пациента с массой тела 100 кг клиренс возрастет до 11,8 л/час. Величина этих изменений расценивается как недостаточная для того, чтобы корректировать дозу препарата в зависимости от массы тела. Пол не оказывает влияния на кинетику иматиниба Дальнейший анализ популяционной фармакокинетики в рамках исследования фазы III с участием пациентов с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом показал, что влияния ковариат и сопутствующих препаратов на клиренс и объем является малым и недостаточно выраженным для того, чтобы корректировать дозу препарата.
В исследованиях фазы I и фазы II было показано, что у детей, как и у взрослых пациентов, иматиниб при приеме внутрь быстро всасывается. При применении доз 260 и 340 мг/м2 у детей были достигнуты такие концентрации препарата в крови, как и при применении соответственно доз 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение показателей AUQo-24) на 8 сутки и на 1 сутки при применении дозы 340 мг/м2 выявило 1,7-кратное накопление препарата при условии многократного приема один раз в день.
Нарушение функции органов
Иматиниб и его метаболиты не выделяются почками в значительном количестве. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек наблюдается более высокая концентрация препарата в плазме крови, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Возрастание происходит примерно в 1,5-2 раза, что соответствует 1,5-кратному возрастанию концентрации альфа-кислотного гликопротеина (АКГП, AGP) в плазме крови, с которым иматиниб вступает в сильную связь. У пациентов с нарушением функции почек и пациентов с нормальной функцией почек клиренс иматиниба, не связанного с белками плазмы крови, по всей видимости является одинаковым, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба.
Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межсубъектной вариации, у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в сравнении со здоровыми пациентами средняя экспозиция иматиниба не возрастала.

Показания к применению

Лечение взрослых и детей с впервые диагностированным положительным (с наличием филадельфийской хромосомы в лейкоцитах) хроническим миелолейкозом (Ph+ ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии.
. Лечение взрослых и детей с хроническим миелолейкозом (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе при неэффективности предварительно проведенного лечения интерфероном альфа.
Лечение взрослых и детей с впервые диагностированным положительным (с наличием филадельфийской хромосомы в лейкоцитах) острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) в составе химиотерапии.
Лечение взрослых с положительным острым лимфобластным лейкозом в стадии рецидива или при стойкой толерантности (как монотерапия).
Лечение взрослых с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с генетической перестройкой рецептора тромбоцитарного фактора роста.
Лечение взрослых с поздними стадиями гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемии (ХЭЛ) с перестройкой генов FIPlLl-PDGFRa.
Эффект от применения Гливека при трансплантации костного мозга изучен недостаточно. Лекарственное средство также показано для:
Лечения взрослых с позитивной Kit мутацией (CD 117) с неоперабельными и/или метастазирующими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями
(СОЖКТ).
Адъювантной терапии взрослых с позитивной Kit мутацией (CD117) со злокачественными СОЖКТ, у которых существует высокий риск рецидива после резекции. Пациенты с низким или очень низким риском могут не получать адъювантной терапии.
Лечения взрослых с неоперабельной, рекуррентной и/или метастазирующей выбухающей дерматофибросаркомой (ВДФС).
У взрослых и детей эффективность Гливека оценивается на основании данных о частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и времени выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ОЛЛ, МДС/МПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного дерматофибросаркомы, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными СОЖКТ. Опыт применения Гливека у пациентов с МДС/МПЗ, ассоциированными с генной перестройкой PDGFR очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях не проводилось.

Противопоказания

Применение препарата противопоказано пациентам, имеющим установленную гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Беременность и период лактации

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применять высокоэффективные средства контрацепции в период лечения Г ливеком.

Беременность. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Клинические исследования применения Гливека у беременных женщин не проводились. Имеются постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах и врожденных аномалиях у детей, чьи матери принимали Гливек. Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.
Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать относительно потенциального риска для плода.
Грудное вскармливание. Иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Отношение концентраций в плазме и молоке равно 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Учитывая объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока грудным ребенком, общая экспозиция ожидается низкой (примерно 10% терапевтической дозы). Однако поскольку влияние экспозиции иматиниба в низких дозах на грудного ребенка неизвестно, женщины, принимающие Гливек, не должны кормить грудью.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии. Назначенные дозы следует принимать внутрь во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу в 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Если пациент не может проглотить капсулу, ее содержимое можно растворить в стакане с негазированной водой или в яблочном соке. Так как в исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, и потенциальный риск для плода человека неизвестен, женщинам детородного возраста, открывающим капсулы, следует соблюдать осторожность при обработке содержимого и избегать контакта с кожей, глазами или вдыхания. После работы с открытыми капсулами следует немедленно вымыть руки.

Дозирование при хроническом миелолейкозе (ХМЛ)

Рекомендуемая доза Гливека для пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все следующие критерии: бластов <15% в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови <20%, тромбоцитов >100 х 10 9 /л.

Рекомендуемая доза Гливека для пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих явлений: бластов >15%, но <30% в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоцитов >30% в крови или в костном мозге (при условии, что бластов <30%), базофилов в периферической крови >20%, тромбоцитов <100 х 10 9 /л, независимо от лечения.

Рекомендуемая доза Гливека для пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Властный криз определяется как количество бластов >30% в крови или в костном мозге, или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии. Длительность терапии: в клинических исследованиях лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг у пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимается по 400 мг дважды в сутки) у пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных эффектов и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время), отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3-х месяцев лечения, отсутствие цитогенетического ответа после 12-ти месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы необходимо проведение тщательного мониторинга, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.

Дозирование при ХМЛ у детей

Дозы у детей старше 2-х лет должна зависят от площади поверхности тела (мг/м 2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м 2 в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг). Пр епарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу делить на 2 приема - утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены исходя из опыта применения препарата у небольшого числа детей. Нет опыта применения Гливека у детей в возрасте до 2-х лет. Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м 2 до 570 мг/м 2 (не превышать общую дозу 800 мг) у детей может рассматриваться при отсутствии тяжелых побочных эффектов и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3-х месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12-ти месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы необходимо проведение тщательного мониторинга, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.

Дозирование при остром лимфобластном лейкозе с позитивной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ)

Рекомендуемая доза Гливека для лечения взрослых пациентов с Ph + ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапия при этом заболевании должна проводиться под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.

Схема лечения. На основе существующих данных доказана эффективность и безопасность Г ливека при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph + ОЛЛ. Длительность терапии Гливеком может варьировать в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием Гливека дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph + ОЛЛ монотерапия Гливеком в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозирование при миелодиспластических /миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ) Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг в сутки. Продолжительность лечения. В настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозирование при ГЭС/ХЭЛ

Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Для пациентов с повышенным уровнем активности FIPlLl-PDGFR-альфакиназ рекомендуемая доза составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы от 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективен.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу. Дозирование при СОЖКТ

Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной СОЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Длительность лечения: в клинических исследованиях с участием пациентов с СОЖКТ

лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект от прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Длительность лечения в клинических исследованиях, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, составила 36 месяцев.

Дозирование при выбухающей дерматофибросаркоме (ВДФС)

В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении Гливека следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже лечение может быть продолжено с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущей дозировке.

При уровне билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы) следует прекратить применение Гливека до тех пор, когда будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение Гливеком может быть продолжено в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать от 400 до 300 мг/сут или от 600 до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг, а для детей - от 340 до 260 мг/м 2 в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в нижеприведенной таблице.

СМ, ассоциированный с эозинофилией и гиперэозинофильным синдромом/хроническим эозинофильным лейкозом с синтезом FIP1L1-PDGFR- альфа киназы (начальная доза 100 мг)

Абсолютное 1.

количество нейтрофилов (АКН)< 1,0x10% 1. и/или

тромбоцитов <

Прекратить лечение Гливеком до того времени, когда будет достигнут уровень АКТ >1,5x10% и тромбоцитов >

Хроническая фаза ХМЛ, МДС/МПЗ, ГЭС/ХЭЛ и СОЖКТ (начальная доза 400 мг)

Абсолютное 1. количество нейтрофилов (АКН)< 1,0x10% 2. и/или

тромбоцитов < 50x10%

Прекратить лечение Гливеком до того времени, когда будет достигнут уровень АКТ >1,5x10% и тромбоцитов >75x10% Возобновить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции).

В случае рецидива АКН <1,0 х10% и/или тромбоцитов <50x10% повторить шаг 1 и возобновить лечение Гливеком в более низкой дозе 300 мг.

Дети старше 2-х лет, Абсолютное 1.

хроническая фаза ХМЛ количество

нейтрофилов (АКН) <1,0x10% 2. и/или

тромбоцитов < 50x10%

(в дозе 340 мг/м).

Прекратить лечение Гливеком до того времени, когда будет достигнут уровень АКТ >1,5x10% и тромбоцитов >75x10% Возобновить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции).

В случае рецидива АКН <1,0 х10% и/или тромбоцитов <50x10% повторить шаг 1 и возобновить лечение Гливеком в более низкой дозе 260 мг/м

Фаза акселерации и

нейтрофилов 2.

(АКН) <0,5х10 9 /л и/или 3.

тромбоцитов <

Проверить связь цитопении с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). Если цитопения связана с лейкозом, следует снизить дозу до 400 мг ь.

Если цитопения сохраняется на протяжении 2 недель, снизить дозу до 300 мг d .

Если цитопения сохраняется на протяжении 4 недель и по-прежнему не связана с лейкозом, приостановить лечение Гливеком до достижения уровня АКН >1х10 9 /л и тромбоцитов >20x10 9 /л, потом продолжить в дозе 300 мг d .

бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м 2).

и/или количество тромбоцитов <10 х 10 9 /л

1. Проверить связь цитопении с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу Г ливека до 260 мг/м 2 .

3. Если цитопения продолжается в течение 2-х недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м.

4. Если цитопения продолжается в течение 4-х недель и в дальнейшем не связана с лейкемией, прекратить прием Г ливека пока АКН не вернется к значениям > 1 х 10 9 /л, а количество тромбоцитов до >20x10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м 2 .

Выбухающая дерматофибросаркома (при дозе 800 мг).

Абсолютное 1.

количество нейтрофилов (АКН) < 1,0x10 9 /л 2. и/или

тромбоцитов <

Прекратить лечение Гливеком до того времени, когда будет достигнут уровень АКТ >1,5х10 9 /л и тромбоцитов >75x10 9 /л Возобновить лечение Гливеком в дозе 600 мг

В случае рецидива АКН <1,0 хЮ /л и/или тромбоцитов <50x10% повторить шаг 1 и возобновить лечение Г ливеком в более низкой дозе 400 мг.

Применение в педиатрии
Опыт лечения детей с ХМЛ в возрасте до 2-х лет отсутствует. Опыт лечения детей с Ph+ ОЛЛ ограничен, а с МДС/МПЗ и ВДФС - очень ограничен. Опыт лечения детей или подростков с СОЖКТ и ГЭС/ХЭЛ отсутствует.
Нарушение функции печени
Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Нарушение функции почек
Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительном количестве. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначителен, у пациентов с нарушением функции почек снижение клиренса препарата в неизмененном виде не наблюдается. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 20-59 мл/мин) препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Хотя имеющихся данных недостаточно, пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) и тем, кому проводят диализ, препарат также назначают в начальной дозе 400 мг. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности. Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика иматиниба у пожилых людей специально не изучалась. В клинических исследованиях, включавших 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальных рекомендаций по дозированию у пациентов пожилого возраста не требуется.

Побочное действие

Профиль безопасности препарата Гливек ® хорошо изучен. Большинство больных при применении препарата испытывают те или иные нежелательлные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (>10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными. Только 2-5% больных прекращали терапию препаратом Гливек ® из-за развития НЯ.

Миелосупрессия, НЯ со стороны ЖКТ, отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.

Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.

Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системами с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения:

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания.

очень часто - головная боль 2 ; часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение ВЧД, судороги, неврит зрительного нерва.

часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром сухого глаза, нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая 3 сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, приливы 4 ; редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышениеАД, гематомы.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - кровоизлияния 4 ; редко - гематомы, похолодание конечностей, снижение АД, синдром Рейно.

часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот 5 , боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе 6 ; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения 7 , отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто повышение активности печеночных ферментов, нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко - печеночная недостаточность 9 , некроз печени 9 .

Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкопластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях 8 ; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов, редко - мышечная слабость, артриты; частота неизвестна - замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто - боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто - повышение активности ЩФ, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

1 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

3 Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

4 Приливы наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолямиЖКТ.

5 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с XMЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

6,7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

8 Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с больными с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

9 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

При применении препарата Гливек ® в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НЯ, перечисленные ниже по органам и системам, с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения. Связь между применением препарата и нижеперечисленными НЯ не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто - тромбозы/эмболии; редко - перикардит; тампонада сердца; очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто - острая дыхательная недостаточность 1 , интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - илеус (кишечная непроходимость), кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ 2 ; редко - дивертикулит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ладонно- подошвенная эритродизестезия; редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны половых органов: очень редко - у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

1 Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

2 Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных НЯ

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения препарата Гливек ® у больных ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли). У больных ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенней или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у больных, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У больных с поздними стадиями XMЛ частота сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (старше 65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых больных возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных поражений на предплечье, туловище или лице. Хотя в большинстве случаев сыпь легкая и проходит без лечения, в более тяжелых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и ГКС для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать препараты ГКС для системного применения.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6–12 мес после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1–4 нед. Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).

Тяжелые НЯ со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НЯ отмечались на фоне приема препарата Гливек ® , а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

Передозировка

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки препарата.

Симптомы: в одном случае при приеме Гливека ® в дозе 1200 мг в течение 6 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза отмечены: повышение уровня креатинина в сыворотке 1-й степени, асцит 2-й степени, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина 3-й степени. Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема Гливека в дозе 1600 мг /сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии препаратом данные явления исчезали.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препараты, которые могут влиять на концентрацию иматиниба в плазме крови Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома Р450 (например, ингибиторы протеазы, такие как индинавир, лопинавир/ ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; азол имидазола, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, а также определенные макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин) могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Стах и AUC иматиниба на 26% и 40%, соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать Гливек одновременно с ингибиторами CYP3A4.
Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4, могут усиливать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Одновременное назначение с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя) может значительно снижать эффективность препарата Гливек.
При предварительном назначении 14 здоровым добровольцам многократных доз рифампицина (по 600 мг ежедневно в течение 8 суток) с последующим разовым назначением препарата Гливек в дозе 400 мг, наблюдалось повышение клиренса перорально принятой дозы Гливек в 3,8 раза (90% доверительный интервал, в 3,5 - 4,3 раза), что привело к среднему снижению максимальной концентрации (Стах), значения площади под кривой «концентрация-время» от 0 до 24 часов (AUC0-24) и значения площади под кривой «концентрация-время» от 0 до да (AUCo-оо) на 54%, 68% и 74%, соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина перед применением Гливека. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали Гливек при одновременном приеме энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидон. Значение AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов. В двух опубликованных исследованиях при одновременном назначении иматиниба и препаратов зверобоя, наблюдалось уменьшение AUC Гливека на 30 - 32%. У пациентов, которым был назначен рифампицин или другие индукторы CYP3A4, следует рассмотреть применение альтернативных средств, имеющих меньший энзим-индуцирующий потенциал.
Препараты, концентрация которых может изменяться при применении Гливека Иматиниб повышает среднее значение Стах и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза, соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Гливек и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном
(например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин).
Гливек может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридино-вые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как статины и др.).
Из-за известного повышенного риска кровоточивости, связанного с использованием иматиниба (например, кровотечение), пациенты, которым требуется терапия антикоагулянтами, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин вместо производных кумарина таких как варфарин.
Иматиниб также ингибирует активность CYP2C9 и CYP2C19 in vitro. Наблюдалась пролонгация протромбинового времени (РТ) после одновременного назначения варфарина. Поэтому при назначении кумаринов следует проводить непродолжительный мониторинг РТ в начале и в конце лечения Гливеком и при изменении дозирования препарата. Альтернативно следует рассмотреть назначения низкомолекулярного гепарина.
In vitro Гливек ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома Р450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает слабое ингибирующее влияние на СУР206-опосредованный метаболизм метопролола, с повышением Стах и AUC метопролола приблизительно на 23% (90% доверительный интервал, 1,16 - 1,30). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при
одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узкой терапевтической широтой, таких как метопролол. У пациентов, принимающих метопролол, следует рассмотреть необходимость клинического мониторинга.
In vitro Г ливек ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола / ацетаминофена (значение Ki = 58,5 мкмоль/л при терапевтических уровнях). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг Г ливека и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы Г ливека и парацетамола не изучались.
Таким образом, при одновременном применении высоких доз Гливека и парацетамола необходима осторожность.
У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении Гливека. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженного взаимодействия в настоящее время неизвестен.
Существует опыт одновременного применения Гливека с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно - гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение Гливека в составе комбинации требует мер предосторожности.

Особенности применения

Гливек следует принимать во время еды и запивать большим количеством воды, чтобы минимизировать риск развития нарушений со стороны ЖКТ.
При назначении Гливека одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. У одного пациента, который принимал парацетамол при повышении температуры тела, причиной смерти была острая печеночная недостаточность. Хотя этиология в настоящее время неизвестна, парацетамол следует принимать с особой осторожностью.
С осторожностью следует применять Гливек с ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидами, CYP3A4 субстратами с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфеналин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.
При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или Зверобоем обычным), экспозиция Гливека может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Г ипотиреоз
Сообщалось о клинических случаях развития гипотиреоза у пациентов, получавших заместительную терапию левотироксином после тиреоидектомии при проведении сочетанной терапии Гливеком. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень тиреотропного гормона.
Г епатотоксичность
У пациентов с нарушением функции печени (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует регулярно контролировать анализы периферической крови и уровни ферментов печени.
При комбинированной терапии Гливеком с химиопрепаратами в высоких дозах у пациентов отмечали проявление транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Кроме того, были редкие сообщения о случаях развития острой печеночной недостаточности. В случаях комбинированного применения Гливека с другими химиотерапевтическими режимами, также способными вызывать нарушение функции печени, рекомендуется постоянного контролировать функцию печени Задержка жидкости
В связи с тем, что при применении Гливека приблизительно в 2,5% случаев у пациентов с впервые диагностованным ХМЛ отмечали выраженную задержку жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход. В клинических исследованиях такие случаи чаще отмечали у пациентов пожилого возраста и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе Пациенты с заболеваниями сердца или почечной недостаточностью
Следует внимательно контролировать пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска возникновения сердечной недостаточности, или с почечной недостаточностью в анамнезе; пациентов с признаками или симптомами сердечной недостаточности нужно обследовать и назначить лечение.
У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой эозинофильной инфильтрацией миокарда наблюдались отдельные случаи развития кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, что было связано с дегрануляцией эозинофилов в начале терапии Гливеком. Сообщалось, что при назначении системных стероидов, использовании систем поддержания кровообращения и при временном прекращении приема Гливека такие состояния носили обратимый характер.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания и системный мастоцитоз могут сопровождаться высоким уровнем эозинофилов. Поэтому у пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ, а также у пациентов, страдающих МДС/МПЗ или СМ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов, следует контролировать ЭКГ и определять уровень тропонина в сыворотке крови. Если отмечаются патологические изменения, на этапе начальной фазы лечения следует рассмотреть возможность профилактического применения системных стероидов (1-2 мг/кг) на протяжении 1-2 недель как сопутствующей с Гливеком терапии.
Желудочно-кишечное кровотечение
В исследованиях с участием пациентов с неоперабельными или метастатическими СОЖКТ сообщалось о желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечениях. На основании имеющихся данных выявлено, что не существует предрасполагающих факторов (например, размер опухоли, локализация опухоли, нарушения свертывания крови), которые относят пациентов с СОЖКТ в группу высокого риска любого типа кровотечения. В постмаркетинговой практике поступали сообщения о желудочной антральной сосудистой эктазии (GAVE) как редкой причине желудочно-кишечного кровотечения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. Поэтому следует наблюдать за симптомами со стороны ЖКТ в начале и в ходе лечения Гливеком и при необходимости рассматривать целесообразность прекращения терапии Гливеком (см. Побочные реакции).  

Синдром лизиса опухоли
У пациентов, получавших лечение Гливеком, наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО). В виду возможного развития СЛО, перед началом терапии Гливеком следует осуществить коррекцию клинически значимой дегидратации и купировать высокие уровни мочевой кислоты.
Лабораторные анализы
Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении Гливека для лечения больных, страдающих ХМЛ, наблюдалось возникновение нейтропении или тромбоцитопении. Однако частота развития этих видов цитопении зависит от фазы заболевания. При ХМЛ в фазе бластного криза и в фазе акселерации эти нежелательные явления отмечаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить Гливек или снизить его дозу, как рекомендовано в разделе «Дозы и способ применения».
Во время терапии Гливеком необходимо регулярно контролировать функцию печени (уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется снизить дозу препарата или временно его отменить.
Гливек и его метаболиты экскретируются через почки в незначительном количестве. Как известно, клиренс креатинина уменьшается с возрастом, а возраст не влияет в значительной степени на кинетику Гливека. У пациентов с нарушением функции почек уровень иматиниба в плазме крови несколько выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (возможно в связи с повышенным уровнем альфа-кислого гликопротеина, который является иматинибсвязывающим протеином у таких пациентов). У пациентов с легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степенью почечной недостаточности взаимосвязи между величиной экспозиции иматиниба и степенью нарушения функции почек, определяемой по уровню клиренса креатинина не имеется. Однако при плохой переносимости начальные дозы Гливека можно снизить, как это указано в разделе «Дозы и способ применения».
Дети и подростки
Имеются сообщения о задержке роста, наблюдавшейся среди детей и детей предподросткового возраста, получавших Гливек. Долгосрочные эффекты длительного приема Гливека на рост у детей не установлены. Поэтому у детей, получающих терапию Гливеком рекомендуется тщательно контролировать динамику роста.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ К УПРАВЛЕНИЮ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И РАБОТЕ С МЕХАНИЗМАМИ
Имеются сообщения о случаях автомобильных аварий с участием пациентов, принимавших Г ливек. Хотя большинство из этих сообщений по оценкам предположительно не имеет связи с приемом Гливека, пациентов следует предупредить о том, что во время лечения Гливеком у них могут возникать нежелательные эффекты, такие как головокружение, нечеткость зрения или сонливость. Поэтому при управлении транспортными средствами и работе с механизмами рекомендуется соблюдать осторожность.

Меры предосторожности

Лечение препаратом Гливек® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. Опыт лечения препаратом Гливек® детей с ХМЛ младше 2 лет ограничен, опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия препарата Гливек® на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих препарат Гливек®. При применении препарата Гливек® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении препарата Гливек® в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Гливек® и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью. При назначении препарата пациетам с заболеваниями печени, следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность печеночных ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения препарата Гливек® у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных ГКС, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Гливек® . У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1–2 мг/кг) в течение 1–2 нед одновременно с иматинибом.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях 3-й фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9% случаев; в исследованиях 2-й фазы желудочно- кишечные кровотечения отмечались у 8 больных (5,4%), кровотечения из опухолевых очагов — у 4 пациентов (2,7%). Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями при начале терапии иматинибом.

Во время терапии препаратом Гливек® и как минимум в течение 3 мес после следует использовать надежные способы контрацепции.

Выраженное повышение активности печеночных трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3% пациентов с XMJI и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 нед).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Гливек® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.

Влияние на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие особого внимания и быстрых реакции. Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, больным, получающим Гливек®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы 50 мг. 10 шт. в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ. 3 блистера помещают в картонную пачку.

Капсулы 100 мг. 12 шт. в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ. 2, 3, 4, 8, 10 и 15 блистеров помещают в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.