Практически любое заболевание ЖКТ сопровождается нарушением моторно-эвакуаторной функции различных его отделов. Говоря проще, недуги замедляют продвижение пищевого кома по органам и вызывают целый ряд неприятных симптомов – от изжоги и рвоты до запоров и вздутия. Для стимуляции работы желудка и кишечника принято назначать средства из списка препаратов-прокинетиков, которые улучшают тонус их гладкой мускулатуры.
Как все должно работать
Природой был создан сложный механизм переваривания пищи в организме человека. Благодаря ему съеденное нами не остается комом в горле, а постепенно продвигается по органам ЖКТ, где обрабатывается желудочным соком и ферментами. Происходит это из-за того, что стенки желудка и кишечника устилает гладкая мускулатура, которая начинает «работать» в тот момент, когда еда или питье попадает из глотки в пищевод.
Ответственность за рефлекторную работу мышц лежит на дофаминовых (D2) и серотониновых (5-HT 3 , 5-НТ 4) рецепторах. Первые заставляют их расслабляться, чтобы стенки органа могли растянуться и принять определенный объем пищи. Вторые – вызывают сокращение, чтобы съеденное продвинулось дальше. В свою очередь, сигнал им дают нейромедиаторы – биологически активные вещества, которые синтезируются в крови человека.
По тем или иным причинам (чаще всего вследствие хронических или инфекционных заболеваний ЖКТ) в этой отлаженной системе происходит сбой. В таком случае назначаются препараты-прокинетики, в качестве симптоматической или вспомогательной терапии.
Классификация прокинетиков по типу действия
Нетрудно догадаться, что механизм действия большинства прокинетиков основан на блокировке или стимуляции тех или иных рецепторов. Условно их можно разбить на три группы:
- агонисты серотониновых рецепторов подтипа 5-НТ 4 ;
- блокаторы дофаминовых рецепторов (делятся на неселективные и селективные первого и второго поколения);
- антагонисты серотониновых рецепторов подтипа 5-НТ 3 .
Подобная классификации прокинетиков позволяет подробно рассмотреть отличия препаратов, объединенных в разные группы.
Агонисты рецепторов 5-НТ 4
Самый простой путь улучшить перистальтику желудка и кишечника – активировать серотониновые рецепторы. Благодаря их действию пища быстро проходит пищевой тракт – соответственно, снимаются вопросы с изжогой, запорами, вздутием и синдромом раздраженного кишечника. К этой группе прокинетиков относятся:
- цизаприд (Перистил, Координакс);
- тегасерод (Фрактал, Зелмак).
Несмотря на то что эти прокинетики для стимулирования работы кишечника доказали свою эффективность на практике, целесообразность их применения находится под большим сомнением. Дело в том, что активные вещества в составе этих препаратов воздействуют на серотониновые рецепторы не только в ЖКТ, но и в других органах, поэтому их прием нередко приводит к нарушениям в работе сердечно-сосудистой системы.
Важно: продажа Пропульсида (средства на основе цизаприда) была запрещена в США еще в 2000 году, а срок регистрации Координакса в России истек в 2001-м.
Блокаторы дофаминовых рецепторов
Суть действия этих препаратов заключается в том, чтобы рецепторы D 2 не смогли подать мышцам сигнал на расслабление. Как правило, средства из этой группы не только улучшают перистальтику ЖКТ, но и обладают противорвотным действием. Они, в свою очередь, делятся на такие подгруппы:
- неселективные – отличаются неизбирательным воздействием, а потому влияют не только на работу ЖКТ, но и на нервную систему (вызывают сонливость, заторможенность, депрессивные состояния), самый известный представитель – метоклопрамида гидрохлорид (Церукал, Метоклопрамид, Реглан);
- селективные I поколения – препараты на основе активного вещества домперидон действуют избирательно и до недавних пор считались лучшими прокинетиками для нейтрализации изжоги и тошноты ( , Гастропом, Мотинорм, Моторикс);
- селективные II поколения – несмотря на относительно недавнее присутствие на рынке, прокинетики на основе итоприда гидрохлорида уже успели показать себя как действенные средства, не вызывающие привыкания (Итомед, Праймер, Ганатон).
Антагонисты рецепторов 5-НТ 3
Препараты этой группы селективных прокинетиков способствуют высвобождению одного из нейромедиаторов – ацетилхолина. Он стимулирует холиновые рецепторы, а те, в свою очередь, усиливают перистальтику органов ЖКТ. Средства относятся к самому новому поколению, и благодаря небольшому количеству побочных эффектов (запор, головная боль) очень быстро завоевывают признание у медиков и пациентов.
К этому типу прокинетиков относятся лекарственные средства с такими действующими веществами:
- ондансетрона гидрохлорид (Ондансетрон, Ондансет, Осетрон, Зофран);
- силансетрон и трописетрон (препараты с аналогичными названиями), алосетрон (Лотронекс).
Показания для применения прокинетиков
Все препараты прокинетического действия можно купить без рецепта. Их часто принимают без назначения врачей – для того, чтобы избавиться от неприятных симптомов:
- тошноты и рвоты, спровоцированными ошибками в питании, инфекционными заболеваниями ЖКТ, химио- и радиотерапией, недугами желчевыводящих путей;
- запоров и вздутия кишечника;
- чувства тяжести в желудке после обильной еды.
Кроме того, существует ряд заболеваний, для лечения которых современные прокинетики используются в комплексной терапии:
- язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в острой или хронической форме;
- диабетический гастропарез;
- синдром раздраженного кишечника;
Когда прокинетики употреблять нельзя?
Даже для прокинетиков последнего поколения есть противопоказания к применению, обусловленные их стимулирующим действием практически на все отделы ЖКТ:
- прободная язвенная болезнь;
- желудочные и кишечные кровотечения;
- онкозаболевания этих отделов ЖКТ;
- непроходимость кишечника;
- хронические и инфекционные заболевания почек.
Важно: из-за побочных эффектов в виде сонливости и заторможенности реакций такие препараты не назначают людям, чья работа требует повышенной концентрации внимания (например, водителям общественного транспорта или операторам электронных пультов управления). Кроме того, прокинетики нельзя принимать, если имеется непереносимость одного из их компонентов.
Прокинетики в педиатрии и акушерстве
В детском возрасте лечение прокинетиками допустимо только под наблюдением специалиста. Если есть такая необходимость, малышам от годика назначают лекарственные средства с действующим веществом домперидон. Для них подобные препараты выпускаются в виде суспензий, доза которых рассчитывается в зависимости от веса ребенка.
От рвоты, вызванной острым токсикозом в I триместре, будущим мамам разрешено принимать прокинетики только в крайних случаях – если недомогание носит неукротимый характер и может угрожать здоровью. В дальнейшие периоды беременности и во время кормления грудью подобных препаратов нужно избегать.
Почему прокинетики – это не всегда хорошо?
Прием прокинетиков, особенно первых поколений, может вызывать у пациентов такие побочные эффекты:
- головные боли;
- спазмы гладкой мускулатуры желудка и кишечника;
- гипервозбудимость или, напротив, заторможенность нервной системы;
- снижение эффективности препаратов, которые принимаются параллельно с прокинетиками (из-за быстрого прохождения по пищевому тракту);
- привыкание (чаще всего у пожилых людей).
Здоровье от природы
Нежелание столкнуться с подобным действием препаратов заставляет искать помощи у природы. Оказывается, натуральные прокинетики тоже существуют. Наши предки издавна заваривали или настаивали различные части растений и налаживали работу кишечников и желудков без вреда для здоровья. Прокинетическим действием обладают:
- фенхель обыкновенный и другие растения семейства зонтичных (тмин, кориандр, укроп);
- бузина черная;
- душица;
- крушина ольховидная;
- ромашка аптечная;
- подорожник большой.
За природными прокинетиками необязательно отправляться в аптеку или на природу. Не хуже любого препарата простимулировать работу кишечника и желудка могут свежеприготовленные соки из тыквы и капусты, моркови и свеклы, винограда и дыни. Это не означает, что следует заменять назначенные доктором лекарственные средства на соки, отвары и настойки, особенно при комплексной терапии хронических заболеваний. Консультация специалиста нужна в любом случае.
Прокинетики – это группа препаратов, которая регулирует моторику пищеварительного тракта. Препараты с прокинетическим действием улучшают продвижение кишечного содержимого по пищеварительному тракту, способствуют лучшей работе сфинктера между желудком и пищеводом, препятствуют забросу пищи из желудка в пищевод.
В России аптечный рынок представлен тремя прокинетиками, разрешенными к использованию: Метоклопрамид, Домперидон, Итоприд. Другие препараты запрещены или находятся в стадии разработок.
Выделяют несколько фармакологических групп прокинетиков.
Блокаторы дофаминергических D2-рецепторов
Являются самой изученной и широко применяемой группой прокинетиков. Препараты данной группы, блокируя дофаминовые D2-рецепторы, регулируют двигательную активность пищеварительного тракта путем повышения тонуса гладкомышечных клеток в кишечнике и желудке. Обладают противорвотным и противоикотным эффектом.
Агонисты серотониновых 5-HT4-рецепторов
Препараты данной группы, воздействуя на серотониновые Н4-рецепторы в подслизистом слое пищеварительного тракта, стимулируют выделение ацетилхолина. Ацетилхолин повышает двигательную активность желудка и кишечника. В исследованиях выявили способность этих средств снижать дискомфорт в животе, нормализовать стул при синдроме раздраженного кишечника. На данном этапе ведутся активные испытания лекарственных средств этой группы, как перспективное направление в лечении.
Антагонисты серотониновых Н3-рецепторов
Исследование этой фармацевтической группы началось после открытия свойств Метоклопрамида угнетать работу серотониновых Н3-рецепторов и выдвижения теории, что частично его прокинетические свойства связаны именно с серотонином и его рецепторами. Начался синтез препаратов, которые бы избирательно действовали только на Н3-рецепторы.
- (Латран, Зофран). Лекарственно средство ускоряет продвижение пищи из желудка в двенадцатиперстную кишку, нормализует тонус . Используется в лечении тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией у онкологических больных или наркозом. Не нашел широкого применения в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и синдрома раздраженного кишечника.
- Тропиндол (Трописетрон, Навобан). Первый препарат из данной группы, который может на длительное время нормализовать работу нижнего сфинктера пищевода, препятствуя забросу желудочного содержимого. Обладает выраженным противорвотным эффектом. Применяется у онкологических больных после химиотерапии.
Прокинетики нового поколения с двойным действием
- Итоприд (Ганатон, Итомед). Препарат одновременно воздействует на допаминовые D2- рецепторы и антихолинэстеразные, что расширяет область его применения. Оказывает положительное влияние на тонус нижнего сфинктера пищевода, препятствуя забросу желудочного содержимого в пищевод. Одновременно стимулирует перистальтику всех отделов кишечника, улучшая опорожнение кишечника при запорах. Обладает умеренным противорвотным эффектом. Не оказывает действие на секреторную деятельность желудка. Не воздействует на структуры ЦНС. При лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни зарекомендовал себя лучше по сравнению с Домперидоном. К достоинствам Итоприда относится отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Выбор прокинетика основывается на клинической эффективности в лечении разных отделов пищеварительного тракта, безопасности и противопоказаниях.
Из всех перечисленных препаратов только 2 лекарственных средства отвечают условию эффективность/безопасность – Итоприд и Домперидон. При лечении нарушений двигательной активности верхних отделов желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок) препаратом выбора является Итоприд.
Показания для применения
Противопоказания
- желудочно-кишечные кровотечения;
- перфорация желудка;
- беременность;
- механические обструкции желудочно-кишечного тракта;
- пролактинома (для Домперидона).
Натуральные прокинетики
- Иберогаст. Растительный препарат на основе экстрактов 9 растений. Механизм действия связан с индивидуальным воздействием каждого растения на пищеварительный тракт. Основная точка приложения — желудок. Усиливает пассаж пищи из желудка, нормализует моторику. Снижает выработку соляной кислоты и увеличивает выработку слизи в желудке.
Отличается от «химических прокинетиков» эффективностью в сочетании с высоким профилем безопасности. Используется в лечение функциональной диспепсии.
Агонисты дофаминовых рецепторов играют важную роль при начальном лечении молодых людей с болезнью Паркинсона. При терапии пожилых людей и в поздней стадии болезни Паркинсона эти препараты целесообразно применять совместно с леводопой. Комбинированная терапия позволяет снизить дозу леводопы на 10-30 %.
Эрголиновые препараты:бромокриптин (парлодел) и перголид (пермакс) –производные алкалоидов спорыньи, являются агонистами Д2-рецепторов.
Бромокриптин – селективный агонист Д2-рецепторов; перголид – неселективный агонист Д1- и Д2- рецепторов.
Препараты обладают отчетливой противопаркинсонической активностью; тормозят продукцию пролактина и гормона роста. Назначаются внутрь, биодоступность их низкая: большая часть инактивируется при первом прохождении печеночного барьера.
Побочные эффекты:
· Желудочно-кишечный тракт: анорексия, тошнота, рвота (их можно уменьшить при приеме препарата с едой)
· Сердечно-сосудистая система: часто – ортостатическая гипотензия (в начале терапии); вазоспазм пальцев (обратим при уменьшении дозы препарата); возможны аритмии (прием препарата необходимо прекратить)
· Дискинезии: аномальные движения, сходные с таковыми при приеме левадопы
· Психические нарушения: нарушение сознания, галлюцинации, бред
· Другие побочные эффекты: бессонница, легочные инфильтраты, эритромелалгия (эритромелалгия: покраснение, болезненность и припухлость конечностей, которые исчезают после отмены препарата).
Неэрголиновые препараты: прамипексол (мирапекс), ропинирол – агонисты Д2- иД3- рецепторов. Это сильные противопаркинсонические средства. Благодаря структурным отличиям от алкалоидов спорыньи они не обладают такими побочными эффектами, как эритромелалгия, вазоспазм, образование легочных инфильтратов. Препараты по эффективности превосходят бромокриптин, назначают больным в качестве монотерапии с заболеванием средней степени тяжести, а при более тяжелом течении болезни – в комплексе с леводопой.
Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, повышенная утомляемость, бессонница или сонливость, периферические отеки, тошнота, дискинезия, нарушение сознания.
3. Ингибиторы МАО В . Выделяют два типа монаминооксидазы. Тип А метаболизирует норадреналин и серотонин, тип В – дофамин.
Селегилин (депренил) – селективный ингибитор моноаминооксидазы В, тормозит инактивацию дофамина. Следовательно, он усиливает и пролонгирует антипаркинсонический эффект леводопы. Поэтому селегилин используют как дополнение к терапии у пациентов при низкой эффективности леводопы. При монотерапии препарат имеет минимальный антипаркинсонический эффект.
Селегилин обладает нейропротекторным действием: угнетая окислительный метаболизм дофамина, он уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.
Побочные эффекты: галлюцинации, бессонница или сонливость, нарушение речи, походки, диплопия, гипотензия, аритмии.
Ингибиторы КОМТ (катехол-орто-метилтрансферазы)
Подавление ДОФА-декарбоксилазы приводит к компенсаторной активации других путей метаболизма леводопы, особенно к повышению уровня
3-метилдофа в плазме за счет стимуляции катехол-орто-метилтрансферазы. Это в свою очередь снижает эффект леводопы. Селективные ингибиторы КОМТ толкапон и энтакапон пролонгируют действие леводопы, ингибируя ее метаболизм на периферии: продолжительность эффекта леводопы увеличивается, что позволяет снизить ее суточную дозу. Предпочтительнее назначать энтакапон из-за отсутствия у него гепатотоксичности.
Фармакологические эффекты толкапона и энтакапона подобны: оба они быстро всасываются, связываются с белками плазмы, подвергаются метаболизму.Толкапон обладает как центральными, так и периферическими эффектами, а энтакапон – только периферическими. Период полувыведения обоих препаратов равен приблизительно двум часам, но толкапон действует несколько сильнее и более продолжительно.
Побочные эффекты ингибиторов КОМТ:
· Усиление токсичности леводопы (дискинезия, тошнота, спутанность сознания)
· Другие побочные эффекты: диарея, боли в животе, ортостатическая гипотензия, нарушение сна, изменение цвета мочи; повышение активности печеночных ферментов (толкапон)
II. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния
Мидантан (амантадин) блокирует глутаматные NMDA-рецепторы снижает стимулирующее влияние глутаматных нейронов на неостриатум, превалирующее на фоне недостаточности дофамина.
Фармакокинетика. Максимальная концентрация препарата в плазме через 1-4 часа после приема внутрь. Период полувыведения – 2-4 часа, большая часть препарата выводится в неизмененной форме почками.
Мидантан уменьшает проявления болезни Паркинсона: ригидность, тремор, гипокинезия; обладает и нейропротекторным эффектом в отношении нейронов черной субстанции. Препарат менее эффективен, чем леводопа, его эффект короче по продолжительности и часто исчезает всего через несколько недель после лечения.
Побочные эффекты:
· ЦНС: депрессия, психическое и двигательное возбуждение, раздражительность, бессонница, галлюцинации, нарушение сознания
· Другие побочные эффекты: периферические отеки, застойная сердечная недостаточность, ортостатическая гипотензия, анорексия
Аналоги мидантана: глудантан, мемантин .
III. Средства, угнетающие холинергические влияния
Циклодол, норакин (трипериден), акинетон (бипериден), тропацин центральные М-холиноблокаторы. Они подавляют стимулирующие холинергические влияния в базальных ганглиях благодаря угнетению центральных холинорецепторов. Препараты уменьшают паркинсонический тремор и ригидность, но почти не действуют на брадикинезию. Наиболее широкое клиническое применение имеет циклодол.
Побочные эффекты:
· ЦНС: сонливость, замедленность мышления, двмгательное беспокойство, раздражительность, бред, галлюцинации
· Атропиноподобные эффекты: сухость ворту, мидриаз, повышение внутриглазного давления, тахикардия, задержка мочеиспускания, обстипации
Таблица препаратов с указанием путей введения и формы выпуска
Выписать рецепты:
1. Противопаркинсоническое средство – предшественник дофамина
2. Комбинированное противопаркинсоническое средство
3. Центральный холиноблокатор при паркинсонизме
4. Средство при паркинсонизме – дофаминомиметик
5. Противопаркинсоническое средство, обладающее противовирусной
активностью
6. Средство, активирующее дофаминергическое влияние – ингибитор
7. Противопаркинсоническое средство, угнетающее глутаматергическое
Вопросы для самоконтроля:
1. При болезни Паркинсона применяют группы веществ
а) центральные холиноблокаторы
б) периферические М-холиноблокаторы
в) блокаторы дофаминовых рецепторов
г) стимуляторы дофаминовых рецепторов
д) ингибиторы МАО
е) предшественники дофамина
ж) ингибиторы КОМТ
2. При болезни Паркинсона применяют препараты
а) циклодол д) леводопа
б) дифенин е) натрия вальпроат
в) амантадин ж) карбамазепин
г) энтакапон
3. Комбинированные противопаркинсонические средства
а) глюферал в) фали-лепсин
б) синемет г) мадопар
4. В состав комбинированных протипаркинсонических средств входят
ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы
а) бенсеразид г) селегилин
б) карбидопа д) контрикал
в) дипиридамол е) карбидин
5. Побочные эффекты циклодола
а) повышение внутриглазного давления
б) тахикардия
в) тошнота, рвота
г) атония кишечника
д) возбуждение ЦНС
е) угнетение дыхания
6. Механизм действия мидантана обусловлен
а) ингибированием NMDA-рецепторов
б) блокадой фософдиэстеразы
в) блокадой ДОФА-декарбоксилазы
г) активацией натриевых каналов
д) угнетением глутаматергических влияний
7. Леводопа
а) применяется для профилактики эпилепсии
б) увеличивает содержание дофамина в ЦНС
в) снимает мышечную ригидность и гипокинезию
г) блокирует превращение ДОФА в дофамин
д) в нейронах превращается в дофамин
8. Агонисты дофаминовых рецепторов
а) бромокриптин г) перголид
б) селегилин д) ропинирол
в) энтакапон е) мадопар
9. При болезни Паркинсона в ядрах экстрапирамидной системы
целесообразно
а) уменьшать количество дофамина
б) увеличивать количество дофамина
в) увеличивать количество ацетилхолина
г) уменьшать влияния ацетилхолина
д) стимулировать дофаминовые рецепторы
е) блокировать дофаминовые рецепторы
ж) уменьшать глутаматергические влияния
10. Наком отличается от леводопы
в) тем, что не проникает через ГЭБ
г) более значительным поступлением леводопы в ЦНС
11. Для циклодола характерны
а) блокада холинорецепторов в области базальных ядер
б) способность блокировать периферические холинорецепторы
в) нарушение обратного захвата дофамина
г) стимуляция накопления дофамина в синаптической щели
д) повышение внутриглазного давления
е) уменьшение тремора и ригидности скелетных мышц
12. Мидантан
а) применяется при эпилептической статусе
б) является прямым антагонистом циклодола
в) блокирует глутаматные рецепторы в базальных ядрах
г) обладает противовирусным действием
д) входит в состав препарата «наком»
13. Предшественником дофамина является
а) леводопа в) бромокриптин
б) мидантан г) норэпинефрин
14. Повышают содержание дофамина в синаптической щели
а) леводопа в) атропин
б) мадопар г) циклодол
в) селегилин
15. Уменьшают побочные эффекты леводопы
а) карбидопа в) бенсеразид
б) ДОФА-декарбоксилаза г) дофамин
16. Карбидопа, бенсеразид
а) ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы
б) уменьшают образование дофамина в периферических тканях
в) входят в состав комбинированных противопаркинсонических средств
г) ингибиторы цетральной ДОФА-декарбоксилазы
д) увеличивают количество леводопы, поступающей в ЦНС
е) проходят через ГЭБ
17. Селегилин
а) избирательно угнетает МАО-В
б) подавляет процесс инактивации дофамина
в) эффективен при паркинсонизме
г) угнетает МАО адренергических сипасов
д) подавляет процесс инактивации норадреналина
е) ингибирует ДОФА-декарбоксилазу
18. Бромокриптин
а) агонист дофаминовых Д2-рецепторов
б) эффективен при паркинсонизме
в) эффективен при эпилепсии
г) обладает седативным эффектом
д) тормозит продукцию пролактина и гормона роста
е) вызывает галакторею
19. Группы противопаркинсонических средств, стимулирующих
дофаминергические процессы в мозге
а) предшественник дофамина
б) блокаторы холинорецепторов
в) ингибиторы МАО-В
г) агонисты дофаминовых рецепторов
д) ингибиторы КОМТ
20. Угнетает глутаматергические процессы в мозге
а) циклодол г) мидантан
б) селегилин д) леводопа
в) бромокриптин е) глудантан
Ответы к рецептурному заданию:
1. Rp.: Levodopaе 0,25
D.t.d. N. 10 in caps.
S. По 1 капсуле 2 раза в день
2. Rp.: Сaps. « Madopar-250» N. 100
D.S. По 1 капсуле 3 раза в день
3. Rp.: Тab. Cyclodoli 0,001
S. По 1 таблетке 1 раз в день
4. Rp.: Bromocriptini 0,01
D.t.d. N. 10 in caps.
S. По 1 капсуле 3 раза в день
5. Rp.: Midantani 0,1
D.t.d. N. 10 in tab.
6. Rp.: Selegilini 0,01
D.t.d. N. 10 in tab.
S. По 1 таблетке 1 раз в день
6. Rp.: Midantani 0,1
D.t.d. N. 10 in tab.
S. По 1 таблетке 2 раза в день
Ответы на вопросы самоконтроля:
1. а, г, д, е, ж
2. а, в, г, д
8. а, в, г, д
9. б, г, д, ж
11. а, б, д, е
16. а, б, в, д
19. а, в, г, д
Список литературы:
1. Аляутдин Р.Н. Фармакология.. М., 2004.
2. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. 2 издание, 1
том. М., 2007.
3. Дзяк Л. А., Зенков Л. Р. Эпилепсия. М., 2001.
4. Карлов В. А. Судорожный эпилептический статус. М., 2003.
5. Лекарственные препараты в России. Справочник «Видаль». М., 2010.
6. Машковский М. Д. Лекарственные средства. 16 издание. М., 2010.
7. Руководство к лабораторным занятиям по фармакологии под редакцией
Д. А. Харкевича. М., 2005.
8. Харкевич Д. А.. Фармакология. 10 издание. М., 2009.
Химическая передача возбуждения в ганглиях совершается с помощью медиатора ацетилхолина, выделяемого окончаниями преганглионарных нейронов. Нейроны ганглия возбуждаются также никотином, поэтому их медиаторный рецептор получил название Н-холинорецептор. Помимо ганглиев Н-холинорецепторы имеются в нейронах различных образованиях мозга, в каротидном клубочке, мозговом слое надпочечника и скелетных мышцах.
НХР возбуждаются ацетилхолином, никотином, лобелином. Лобелин и цитизин возбуждают НХР каротидного клубочка, это приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра.
Никотин оказывает двухфазное действие: вначале возбуждает, а затем парализует рецепторы.
СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ ВЕГЕТАТИВНЫЕ ГАНГЛИИ (пахикарпин, пентамин, бензогексоний, гигроний, темехин)
Ганглиоблокаторами называют препараты, способные тормозить или полностью прекращать передачу возбуждения в ганглиях симпатической и парасимпатической нервной системы. Они тормозят НХР мозгового слоя надпочечников, уменьшая выработку адреналина. Ганглиоблокаторы тормозят НХР каротидных клубочков, уменьшая их стимулирующее влияние на дыхательный центр.
Под воздействием ганглиоблокаторов происходит расширение сосудов, приводящее к понижению артериального давления, что связано с уменьшением поступления сосудосуживающих импульсов из сосудодвигательных центров к артериальным сосудам через ганглии симпатической системы. Уменьшение выработки адреналина и других сосудосуживающих средств является дополнительным механизмом снижения артериального давления. При приеме ганглиоблокаторов больные должны лежать. При быстром переходе их в вертикальное положение наступает ортостатический коллапс, который вызван резким снижением артериального давления и отсутствием возможности передачи регулирующего влияния центральной нервной системы через ганглии на исполнительные органы аппарата кровообращения - сердце, сосуды. Применяются для снижения артериального давления, для купирования гипертонического криза. Для управляемой гипотонии (кратковременного снижения нормального давления во время операций) применяют препараты короткого действия, например, гигроний .
Ганглиоблокаторы, тормозя проведение импульсов в ганглиях парасимпатической системы, вызывают уменьшение секреции пищеварительных желез, расслабление спазмов гладких мышц, желчных протоков, кишечника, мочеточников. Вследствие этого они применяются при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Противопоказанием к применению ганглиоблокаторов является глаукома, так как данные препараты способствуют расширению зрачка.
Пахикарпин
МИОРЕЛАКСАНТЫ
Миорелаксанты снижают тонус мышц благодаря блокаде НХР на постсинаптической мембране скелетных мышц и блокаде вследствие этого передачи возбуждения с двигательных нервов на мышцы. Наиболее чувствительны к ним мышцы шеи, глотки, пищевода, затем конечностей и, в последнюю очередь, мышцы диафрагмы и межреберные мышцы, что может привести к остановке дыхания. Поэтому на всякий случай при применении миорелаксантов необходимо наличие аппарата искусственного дыхания.
Применяют для проведения хирургических операций для расслабления мускулатуры, для введения гастроскопов, бронхоскопов, при судорогах, не купирующихся препаратами других групп.
1. Анти (тубокурарин, диплацин , ардуан ).
2. Деполяризующие мышечные релаксанты (дитилин ).
Можно выделить также препараты со смешанным механизмом действия.
конкурентного типа действия блокируют НХР постсинаптической мембраны скелетных мышц и, таким образом, лишают возможности медиатор ацетилхолин соединиться с ними. Благодаря этому не происходит возбуждения НХР и следующей за ним деполяризации мембраны мышечной клетки, что равносильно отсутствию возбуждения клетки. При увеличении концентрации ацетилхолина он способен вытеснить блокатор из соединения с рецептором и, таким образом, быть его антагонистом. Для повышения содержания ацетилхолина вводят антихолинэстеразные средства (прозерин ).
Деполяризующие мышечные релаксанты оказывают на постсинаптическую мембрану холиномиметической действие, но, в отличие от медиатора ацетилхолина, вызывают стойкую деполяризацию, препятствуя мембране вернуться в нормальное исходное состояние (реполяризовываться). При этом происходит торможение проведения импульсов с нерва на мышцу вследствие перевозбуждения НХР.
Миорелаксанты деполяризующего действия разрушаются холинэстеразой, поэтому при их передозировке вводят свежую цитратную кровь, которая содержит псевдохолинэстеразу. Антихолинэстеразные средства усиливают действие деполяризующих миорелаксантов за счет накопления ацетилхолина, поэтому применять прозерин в этом случае нельзя.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Симпатические нервы выходят из тораколюмбальной области спинного мозга. Преганглионарные волокна парасимпатической нервной системы выходят из центральной нервной системы в составе черепно-мозговых нервов (особенно III, VII, IX и X), а также третьего и четвертого сакральных спинальных корешков. Преганглионарные волокна парасимпатических нервов значительно длиннее, чем у симпатических нервов, так как ганглии парасимпатических нервов часто расположены в самих внутренних органах.
В автономной нервной системе человека существуют синапсы с химической передачей. Особенности и механизмы этой передачи в принципе те же, что и в нервно-мышечной, однако, в автономной нервной системе пре- и постсинаптические преобразования значительно разнообразнее. Синапсы симпатической нервной системы расположены либо в паравертебральных, либо в превертебральных ганглиях и нервных сплетениях, находящихся в брюшной полости. Постганглионарные немиелинизированные нервные волокна иннервируют большинство внутренних органов.
На сегодня в автономной нервной системе насчитывается более десятка типов нервных клеток, продуцирующих разные медиаторы - ацетилхолин, норадреналин, серотонин и т.д.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Ацетилхолин синтезируется в нервных окончаниях из холина и ацетил-коэнзима А под влиянием энзима холинацетилтрансферазы как в теле нейрона (из которого затем спускается в окончание аксона), так и в окончаниях нервных волокон. Холин захватывается нервными окончаниями из экстрацеллюлярной жидкости с помощью специального холинового переносчика, локализованного на концевой мембране.
Ацетилхолин депонируется в нервных окончаниях в цитоплазме и в синаптических везикулах в комплексе с АТФ или с нейропептидами.
Под влиянием нервного импульса в них входит Са 2+ , вызывающий продвижение везикул к внутренней поверхности пресинаптического окончания. При этом в течение 1 миллисекунды из везикул высвобождается несколько сот порций (квантов) находящихся в них ацетилхолина в синаптическую щель. Этот процесс, называемый “квантовым высвобождением ацетилхолина”, чувствителен к изменению внеклеточной концентрации Са 2+ . Двухвалентные ионы Mg 2+ , Co 2+ и Mn 2+ , являясь антагонистами Са 2+ , угнетают передачу возбуждения в холинергическом синапсе. Ацетилхолин диффундирует в синаптическую щель и связывается со своими рецепторами, находящимися на поверхности постсинаптической мембраны. Обратимая связь ацетилхолина с рецепторами приводит к открытию катионных каналов постсинаптической мембраны, вызывая ток Na + и, в меньшей степени, К + . Возникшая деполяризация (локальный синаптический потенциал) распространяется по всей мембране клетки, а, достигнув определенной величины, приводит к генерации потенциала действия и вызывает соответствующие изменения в функции эффекторного органа.
Быстрое удаление ацетилхолина с холинорецептора производит специфический фермент ацетилхолинэстераза , располагающаяся на мембране рядом с холинорецептором, которая гидролизирует ацетилхолин на холин и ацетат. Холин активно захватывается пресинаптическим окончанием и транспортируется внутрь его (избыток ацетилхолина или холина в синаптической щели тормозит этот процесс), где при участии ацетилкоэнзима А митохондрий и холинацетилазы снова превращается в ацетилхолин. Ацетат поступает в лимфу, а затем в кровеносное русло.
Избыток ацетилхолина, попавший в кровеносное русло, подвергается гидролизу бутирилхолинэстеразой, инактивирующей не только ацетилхолин, но и другие эфиры холина, и некоторые лекарственные вещества (новокаин).
На сегодня считается, что ацетилхолин (АХ) выделяется в окончаниях:
1) всех преганглионарных волокон (симпатических и парасимпатических);
2) всех постганглионарных парасимпатических волокон (вследствие этого парасимпатическую нервную систему назвали холинергической );
3) некоторых постганглионарных симпатических волокон (иннервирующих потовые железы и вызывающих расширение сосудов скелетных мышц);
4) нервов, иннервирующих мозговой слой надпочечников;
5) соматических нервов, иннервирующих скелетную мускулатуру;
6) некоторых нейронов центральной нервной системы.
На пресинаптических окончаниях существуют рецепторы, реагирующие на ацетилхолин; возбуждение одних из них способствует дальнейшему освобождению ацетилхолина, а возбуждение других – тормозит этот процесс.
Холинорецепторы мембраны эффекторного органа (гладкомышечных клеток, автоматически функционирующих Р-клеток миокарда, AV-узла, желез внешней секреции иннервируемых постганглионарными парасимпатическими нервами, а также на мембранах клеток гладкой мускулатуры желудка, матки, потовых желез, иннервируемых некоторыми постганглионарными симпатическими нервами) реагируют возбуждением на яд мухомора - мускарин, отсюда и их название М-холинорецепторы .
Холинорецепторы постсинаптической мембраны нейронов вегетативных ганглиев, ганглиоподобных образований (мозгового вещества надпочечников, каротидных клубочков, нейрогипофиза) могут быть селективно блокированы введением гексаметония, холинорецепторы постсинаптической мембраны скелетных мышц не угнетаются гексаметонием, но блокируются тубокурарином, таким образом, холинорецепторы в ганглиях и нервно-мышечных синапсах различны, хотя оба типа этих рецепторов не реагируют на мускарин, но реагируют на алкалоид никотин, содержащийся в листьях табака, поэтому их назвали Н-холинорепторами .
В ЦНС есть и Н- и М-холинорецепторы, но последних – больше.
Помимо расположения в постсинаптических структурах, холинорецепторы локализуются и пресинаптически. Стимуляция пресинаптических Н-холинорецепторов способствует освобождению ацетилхолина, а стимуляция М-холинорецепторов – тормозит его.
Кроме медиаторной роли АХ обладает общебиологическим действием: усиливает легочную вентиляцию, сокращает мускулатуру бронхов, понижает бронхиальную секрецию, усиливает секрецию пищеварительного тракта и ЖКТ, перистальтику, однако эффект его кратковременный. При внутривенном введении ацетилхолин вызывает расширение сосудов, так как способствует высвобождению оксида азота (NO) из эндотелия сосудов.
Локализация М- и Н-холинонорецепторов и результаты их активации
| Тип рецептора | Локализация | Результат активации | |
| М | Глаз | Круговая мышца радужки | Сужение зрачка (миоз) |
| Цилиарная мышца | Усиление аккомодации | ||
| Железы | Слезная | Усиление секреции | |
| Слюнные | Секреция жидкой слюны | ||
| Бронхиальные | Усиление секреции | ||
| Железы ЖКТ | Повышение секреции | ||
| Поджелудочная | Усиление эндокринной и экзокринной функции | ||
| Сердце | Уменьшение сократимости, возбудимости, автоматизма, проводимости и частоты сердечных сокращений | ||
| Гладкая мускулатура | Бронхов | Сужение | |
| Кишечника | Повышение моторики и тонуса | ||
| Мочевого пузыря | Мочеиспускание | ||
| Сфинктеры | ЖКТ | Расслабление | |
| Мочевого пузыря | Мочеиспускание | ||
| Н | Ганглии | Стимуляция симпатических и парасимпатических эффектов | |
| Мозговое вещество надпочечников | Высвобождение адреналина | ||
| Каротидные клубочки | Рефлекторная стимуляция дыхательного центра | ||
Действие АХ может быть воспроизведено с помощью фармпрепаратов. Лекарственные препараты, оказывающие на эффекторные органы действие, аналогичное постганглионарному парасимпатическому нейрону, называются холиномиметиками, противоположное - холиноблокаторами.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
1. М-холиномиметики ().
2. М-холиноблокаторы (атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, гоматропина гидробромид, метацин, гастроцепин, апрофен, арпенал, тровентол, хлорозил, фубромеган, тропикамид, циклопентолат ).
В каждой подгруппе различают вещества, содержащие пятивалентный (четвертичные соединения) и трехвалентный азот (третичные соединения). Четвертичные соединения, в отличие от третичных, мало растворяются в липидах, а поэтому плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и трудно проникают через гематоэнцефалический барьер. Поэтому для получения центральных эффектов предпочитают назначать третичные соединения, а для получения периферических – четвертичные.
Различают 5 вариантов М-холинорецепторов, отличающихся друг от друга способностью активировать разные сигнальные механизмы: инициировать расщепление фосфатидилинозитолов, тормозить аденилатциклазу, открывать одни калиевые каналы (в предсердиях, нейронах головного мозга) и закрывать другие.
Активация разных М-холинорецепторов сопровождается неодинаковыми внутриклеточными и мембранными процессами, приводящими к изменению функции эффекторных органов. При этом в одном и том же органе могут быть несколько вариантов М-холинорецепторов. За исключением перензипина (гастроцепина), который избирательно блокирует М 1 - холинорецепторы, применяемые в клинике агонисты и антагонисты М-холинорецепторов либо слабо, либо совсем не проявляют избирательности в отношении различных подтипов этих рецепторов.
М-холиномиметические средства (третичные - пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин и четвертичные – бетанехол, метахолин ) вызывают:
Сокращение гладкой мускулатуры кишечника, желудка, бронхов матки, цилиарной мышцы, сфинктера радужки;
Повышение секреции слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных желез;
Замедление проведения возбуждения в атриовентрикулярном узле, понижение возбудимости и автоматизма Р-клеток сердца.
В глазной практике при глаукоме для сужения зрачка и связанного с ним понижения внутриглазного давления.
Нормальное внутриглазное давление составляет около 15 мм рт.ст., при повышении внутриглазного давления развивается глаукома. Баланс водянистой влаги глаза поддерживается ресничным (цилиарным) телом путем регуляции оттока жидкости через трабекулярную систему в Шлеммов канал. Водянистая влага поступает в переднюю камеру глаза - через зрачок и оттекает в Шлеммов канал (венозный синус склеры - круговой канал в лимбе) и в итоге - в эписклеральные вены. Трабекулярная сеть угла передней камеры глаза (Фонтановы пространства) - это крыша Шлеммова своеобразный фильтр, через который водянистая влага поступает в венозный синус.
При глаукоме открытоугольной формы из-за патологических изменений в трабекулярной сети, приводящих к снижению оттока внутриглазной жидкости, внутриглазное давление увеличивается до 24 мм рт.ст. и более. Повышение внутриглазного давления может вызвать повреждение зрительного нерва. Обычно повышенное внутриглазное давление удается снизить, увеличивая отток внутриглазной жидкости с помощью М-холиномиметиков, – таких как пилокарпин.
Радужка имеет две мышцы: круговую мышцу, получающую парасимпатическую иннервацию, и радиальную мышцу, которая иннервируется симпатическими нервными волокнами. М-холиноблокаторы и a-адреномиметики расширяют зрачок (вызывают мидриаз), в то время как М-холиномиметики и a-адреноблокаторы суживают зрачок (вызывают миоз).
При возбуждении М-холинорецепторов круговой мышцы глаза усиливаются парасимпатические влияния на мышцу, мышца сокращается, зрачок суживается (миоз). Происходит истончение сфинктера радужки, в результате чего освобождается внутренний угол передней камеры глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через пространства радужно-роговичного угла и венозный синус склеры. Таким образом, уменьшается давление внутриглазной жидкости в передней камере глаза.
Кроме этого, возбуждаются МХР цилиарной мышцы, она сокращается, расслабляется циннова связка, хрусталик становится более выпуклым (спазм аккомодации).
Пилокарпин, являясь третичным амином, быстро диффундирует через роговицу во внутриглазную жидкость. Препарат понижает внутриглазное давление, вызывая сокращение ресничной мышцы, что приводит к натяжению склеральной шпоры, растягиванию трабекулярной сети и усилению оттока водянистой влаги из передней камеры глаза.
Для резорбтивных целей применяются менее токсичные ацеклидин, бетанехол : для стимуляции гладкой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря при послеоперационной атонии этих органов и при задержке мочеиспускания, если нет обструкции мочеиспускательного канала. Очень редко применяются для прекращения приступов тахикардии.
Все М-холиномиметики вызывают миоз, приводящий к нарушению ночного видения и возникновению жалоб на затуманивание зрения. Спазм аккомодация, который увеличивает близорукость и вызывает нарушение зрения, обычно не беспокоит больных глаукомой. Однако некоторые пациенты тяжело переносят этот эффект.
При передозировке М-холиномиметиков или отравлении ими наблюдаются во всех органах симптомы резкого возбуждения парасимпатической системы: сужение зрачков, слюнотечение, понос, брадикардия, снижение артериального давления, спазм бронхов. Функциональными антагонистами М-холиномиметиков являются М-холиноблокаторы (атропин ).
Блокаторы М-холинорецепторов (третичные - атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, гоматропина гидробромид, четвертичные - метацин, гастрозепин, атровент ) уменьшают действие ацетилхолина, высвобождающегося из окончаний постганглионарных волокон парасимпатических нервов, на М-холинорецепторы.
Чувствительность различных эффекторных органов, получающих парасимпатическую иннервацию, к действию М-холиноблокаторов неодинакова. Так, например, слюнные, бронхиальные и потовые железы высоко чувствительны к действию данных препаратов, а для расширения зрачка, паралича аккомодации и устранения влияния n.vagus на сердце требуются большие дозы М-холиноблокаторов. Еще более высокие концентрации препаратов необходимы для уменьшения парасимпатического влияния на тонус гладкой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря. Наиболее устойчива к действию М-холиноблокаторов секреция соляной кислоты в желудке.
Ослабляя влияние парасимпатической системы на органы, М-холиноблокаторы косвенно усиливают действие на них симпатической нервной системы: усиливают работу сердца - применяют при брадикардии, блокаде проведения импульса; расслабляют мочевой пузырь, гладкую мускулатуру кишечника, желчных протоков - применяют при спазмах гладкой мускулатуры; уменьшают потливость, секрецию желез - применяют при гиперсоливации; расширяют бронхи - применяют при бронхоспазме; расширяют зрачок (мидриаз) - применяют для исследования глазного дна; вызывают паралич аккомодации - применяют при подборе очков.
Атропин и скопаламин широко используют:
В анестезиологии для снижения угнетающего действия блуждающего нерва на сердце и для подавления секреции бронхиальных желез;
Для подавления спазма гладкой мускулатуры кишечника, желчевыводящих путей, мочеточников, мочевого пузыря (платифиллин, метацин);
Для ликвидации брадиаритмии (атропин);
Для предупреждения проявлений болезни укачивания (скополамин);
Для снижения желудочной секреции при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при гиперацидном гастрите (пирензепин);
При паркинсонизме (циклодол);
Для устранения бронхоспазма (атровент).
М-холиноблокаторы вызывают расслабление ресничной мышцы (циклоплегию), в результате чего возрастает натяжение цинковой связки, уменьшается кривизна хрусталика и развивается паралич аккомодации. Глаз устанавливается на дальнее видение.
Для осмотра глазного дна необходимо расширение зрачка - мидриаз. Для офтальмоскопии в основном используют М-холиноблокаторы короткого действия, например, тропикамид и циклопентолат , которые вызывают мидриаз и циклоплегию (рис. 3).
Атропин (алкалоид, содержащийся в таких растениях, как красавка (Atropa belladonna), белена, дурман) является слабым стимулятором центральной нервной системы, особенно центра n.vagus; при использовании в малых дозах может вызвать брадикардию, а в высоких – тахикардию. Скопаламин обладает успокаивающим действием и часто вызывают сонливость и амнезию.
В токсических дозах оба лекарственных препарата вызывают возбуждение, тревогу, галлюцинации и кому. Кроме того, при передозировке может быть тахикардия, расширение зрачка, сухость во рту, повышение температуры, психозы. Смерть может наступить от остановки дыхания. Для ослабления эффекта назначают антихолинэстеразные средства (прозерин ).
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА М- И Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
I. Препараты прямого действия
1. (М, Н-холиномиметики)
а) непосредственно возбуждающие рецепторы (ацетилхолин, карбахолин )
б) пресинаптического действия (цисаприл, аминопиридин )
1. (М, Н-холиноблокаторы) (амизил, норакин, тропацин, динезин)
II. Препараты непрямого действия - антихолинэстеразные средства (прозерин, галантамина гидробромид, физостигмина салицилат, армин, оксазил, такрин, пиридостигмина бромид, хинотилин, дистигмина бромид ).
Карбахолин – четвертичное аммониевое соединение, поэтому он не проникают через гематоэнцефалический барьер. Препарат не гидролизуется ацетилхолинэстеразой, вследствие чего обладает более продолжительным действием, чем ацетилхолин. Иногда М,Н-холиномиметики назначают при атонии желудка, кишечника или мочевого пузыря, очень редко – при предсердных аритмиях.
Лекарственные средства пресинаптического действия угнетают высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Ботулиновый токсин, продуцируемый анаэробной бациллой Clostridium botulinium, является чрезвычайно сильным экзотоксином. Ботулиновый токсин типа А используют при лечении некоторых видов дистоний – таких, как блефароспазм и стробизм. При этих заболеваниях малые дозы токсина вводят в соответствующую мышцу, чтобы вызвать ее паралич, продолжающийся около 12 недель.
М, Н-холиноблокаторы (амизил, норакин, тропацин, динезин ) преимущественно блокируют холинорецепторы в ЦНС. Их применяют в качестве транквилизаторов (амизил) или антипаркинсонических средств.
Антихолинэстеразные средства (четвертичные – прозерин и третичные - галантамина гидробромид, физостигмина салицилат, армин ) – непрямые холиномиметики.
Ацетилхолин связывается с активными центрами (анионным и эстеразным) ацетилхолинэстеразы и вначале гидролизуется до свободного холина и ацетилированного энзима, затем распадается ковалентная ацетил-энзимная связь. Карбаминовые эфиры (прозерин, пиридостигмин) подвергаются такому же двухступенчатому распаду, как и ацетилхолин, однако разрушение карбамил-энзимной связи происходит значительно медленнее (от 30 минут до 6 часов). Фосфорорганические соединения (армин) вызывают фосфорилирование активного (эстеразного) центра фермента. Ковалентная фосфорно-энзимная связь очень стабильна и холинэстераза остается неактивной в течение сотни часов, поэтому фосфорорганические соединения относятся к ингибиторам холинэстеразы необратимого действия.
Антихолинэстеразные средства приводят к накоплению ацетилхолина в синаптической щели и благодаря этому усиливают действие последнего на М- и Н-холинорецепторы. Кроме этого, названные препараты способны сенсибилизировать холинорецепторы к ацетилхолину. Поэтому антихолинэстеразные средства имеют более широкий спектр действия, чем прямые М-холиномиметики, так как вызывают усиление нервной передачи также в ганглиях вегетативной нервной системы и в ЦНС. Кроме того, стимулируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы и применяются при миастении и для устранения эффекта миорелаксантов антидеполяризующего механизма действия.
Холинорецепторы нервно-мышечных синапсов состоят из четырех различных белковых субъединиц (b, g, d и двух a), располагающихся в мембране таким образом, что они окружают ионный канал, через который проходят катионы (в основном Na +). Молекулы ацетилхолина связываются с двумя a-субъединицами, вызывая их конформационные изменения, в результате чего происходит открытие канала на 1 миллисекунду.
Армин и другие вещества, необратимо ингибирующие холинэстеразу, суживают зрачок и применяются при глаукоме. Однако использование антихолинэстеразных средств необратимого действия повышает риск катаракты.
Физостигмин из-за его местного раздражающего действия при глаукоме используют редко.
Галантамин, физостигмин и прозерин применяют при атонии кишечника, желудка и мочевого пузыря, при миастении и полиомиелите, для устранения эффекта миорелаксантов антидеполяризующего механизма действия, иногда – для устранения тахиаритмий.
Миастения – это аутоиммунное заболевание, при котором нарушается нервно-мышечная передача, так как циркулирующие антитела (IgG) приводят к уменьшению числа функционирующих холинорецепторов в скелетной мускулатуре. Основными средствами для лечения миастении являются ингибиторы холинэстеразы, которые увеличивают содержание ацетилхолина в синаптической щели.
В токсических дозах ингибиторы холинэстеразы вначале вызывают симптомы чрезмерной стимуляции М-холинорецепторов: саливацию, потоотделение, сужение бронхов, повышенное содержание бронхиальных желез, рвоту, понос, частое мочеиспускание, тошнота, слюноотделение, сужение зрачка. Если лекарство липофильное (физостигмин, фосфорорганические соединения), то могут возникнуть судороги, кома и остановка дыхания. Для устранения этих явлений вводят атропин или реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, пальдом, изонитрозин ), которые связываются с антихолинэстеразными средствами и отрывают их от холинэстеразы, восстанавливая ее активность. При их применении восстанавливается процесс гидролиза ацетилхолина.
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
I. Н-холиномиметики (цититон, лобелина гидрохлорид )
II. Н-холиноблокаторы
1. Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы) (пахикарпин, пентамин, бензогексоний, гигроний, темехин, арфонад, кватерон, имехин )
2. Курареподобные средства (миорелаксанты)
По механизму действия делятся на две группы:
а) антидеполяризующие мышечные релаксанты (тубокурарин, диплацин, ардуан, панкурония бромид, пипекурония бромид, квалидил, мелликтин, галламин, рокуроний ).
б) деполяризующие мышечные релаксанты (дитилин ).
Можно выделить также в) препараты со смешанным механизмом действия .
Н-холиномиметики
Лобелин и цитизин при внутривенном введении возбуждают Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников, вегетативных ганглиев и каротидных клубочков. Стимуляция ганглиев приводит к увеличению освобождения медиаторов из окончаний постганглионарных волокон вегетативных, преимущественно симпатических, ганглиев, повышая этим периферическое сопротивление сосудов, артериальное и венозное давление. Этому способствуют и катехоламины, более интенсивно освобождаемые из мозгового слоя надпочечников. Стимуляция каротидных клубочков приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра.
Препараты, содержащие лобелин (лобесил) и цитизин (табекс), а также анабазин используют для устранения явлений абстиненции, возникающих при прекращении курения.
Никотин приводит к активации симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников, нарушению функций ЦНС, оказывает двухфазное действие: вначале возбуждает, а затем парализует рецепторы.
Ганглиоблокаторами (третичные - пахикарпин, пирилен, четвертичные - пентамин, бензогексоний, гигроний, темехин ) называют препараты, способные тормозить или полностью прекращать передачу возбуждения в ганглиях симпатической и парасимпатической нервной системы (рис. 4). Они блокируют НХР мозгового слоя надпочечников, уменьшая выработку адреналина, блокируют НХР каротидных клубочков, уменьшая их стимулирующее влияние на дыхательный центр.
Под воздействием ганглиоблокаторов происходит расширение сосудов, приводящее к понижению артериального давления, что связано с уменьшением поступления сосудосуживающих импульсов из сосудодвигательных центров к артериальным сосудам через ганглии симпатической системы. Уменьшение выработки адреналина и других сосудосуживающих средств является дополнительным механизмом снижения артериального давления. При приеме ганглиоблокаторов больные должны лежать. При быстром переходе их в вертикальное положение наступает ортостатический коллапс, который вызван резким снижением артериального давления и отсутствием возможности передачи регулирующего влияния центральной нервной системы через ганглии на исполнительные органы аппарата кровообращения - сердце, сосуды. Применяются для снижения артериального давления, для купирования гипертонического криза, отеке мозга, левожелудочковой недостаточности, при острой сердечной недостаточности. Улучшение микроциркуляции в тканях используют при терапии больных с разными формами шока, инфекционными токсикозами, ожоговой болезнью, пневмонией. Для управляемой гипотонии (кратковременного снижения нормального давления во время операций) применяют препараты короткого действия (гигроний, арфонад (триметафан)) .
Ганглиоблокаторы, тормозя проведение импульсов в ганглиях парасимпатической системы, вызывают уменьшение секреции пищеварительных желез, расслабление спазмов гладких мышц, желчных протоков, кишечника, мочеточников, снижают влияние блуждающего нерва на тонус гладкой мускулатуры бронхов и секрецию бронхиальных желез. Вследствие этого они применяются при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при лечении хронического бронхита, для профилактики приступов бронхиальной астмы. Противопоказанием к применению ганглиоблокаторов является глаукома, так как данные препараты способствуют расширению зрачка.
Пахикарпин обладает способностью стимулировать сокращения матки, что необходимо учитывать при назначении препаратов беременным.
МИОРЕЛАКСАНТЫ снижают тонус мышц благодаря блокаде НХР на постсинаптической мембране скелетных мышц и блокаде вследствие этого передачи возбуждения с двигательных нервов на мышцы. Наиболее чувствительны к ним мышцы шеи, глотки, пищевода, затем конечностей и, в последнюю очередь, мышцы диафрагмы и межреберные мышцы, что может привести к остановке дыхания. Поэтому на всякий случай при применении миорелаксантов необходимо наличие аппарата искусственного дыхания.
Применяют в анестезиологии для расслабления скелетной мускулатуры для проведения хирургических операций для расслабления мускулатуры, для введения гастроскопов, бронхоскопов, при вправлении вывихов, репозиции обломков костей, при судорогах, не купирующихся препаратами других групп, для предупреждения мышечных сокращений во время электросудорожной терапии.
Большинство применяемых в медицине миорелаксантов конкурирует с ацетилхолином за рецепторы, но не вызывают открытия ионных каналов.
Это так называемые антидеполяризующие мышечные релаксанты конкурентного типа действия, которые имеют громоздкую молекулу, и большинство из них содержат 2 атома четвертичного азота (два катионных центра).
Миорелаксанты не проникают через гематоэнцефалический барьер и плаценту.
Антидеполяризующие мышечные релаксанты конкурентного типа действия блокируют НХР постсинаптической мембраны скелетных мышц и, таким образом, лишают возможности медиатор ацетилхолин соединиться с ними. Благодаря этому не происходит возбуждения НХР и следующей за ним деполяризации мембраны мышечной клетки, что равносильно отсутствию возбуждения клетки. При увеличении концентрации ацетилхолина он способен вытеснить блокатор из соединения с рецептором и, таким образом, быть его антагонистом. Для повышения содержания ацетилхолина (когда надо восстановить нервно-мышечную проводимость) вводят антихолинэстеразные средства (прозерин ). Антихолинэстеразные средства в данном случае применяют вместе с М-холиноблокаторами, чтобы предупредить М-холиномиметические эффекты ацетилхолина (т.е. для сужения спектра действия антихолинэстеразных средств).
Выбор миорелаксанта часто зависит от его побочных эффектов, которые включают либерацию гистамина, М-холиноблокирующее, ганглиоблокирующее и симпатомиметическое действие.
Тубокурарин оказывает относительно продолжительное миорелаксирующее действие (30-60 мин). Тубокурарин блокирует ганглии, вызывая гипотензию, а также стимулирует высвобождение гистамина, что также может способствовать снижению артериального давления.
Галламин может вызвать нежелательную тахикардию за счет блокады М 2 -холинорецепторов (преобладающих в миокарде).
Панкуроний – стероидный препарат, обладающий достаточно продолжительным миорелаксирующим действием. Может вызвать дозозависимую тахикардию.
Рокуроний – новый недеполяризующий миорелаксант с продолжительностью миорелаксирующего эффекта около 30 минут. Его действием характеризуется быстрым началом миорелаксации (через 1-2 минуты), что сходно с эффектом дитилина. Препарат не оказывает кардиоваскулярных эффектов.
Деполяризующие мышечные релаксанты (дитилин (суксаметоний) – единственное лекарство этого типа, использу
Иногда случается так, что у некоторых людей возникает достаточно неприятная патология органов ЖКТ. Она заключается в том, что мышечное кольцо между пищеводом и желудком (кардиальный или верхний сфинктер) теряет свою былую эластичность, растягивается, и не может нормально сомкнуться. Последствиями данной проблемы становится возможность обратного перехода (заброса) содержимого основного пищеварительного органа непосредственно в пищеводный канал. В результате этого у человека развивается болезнь рефлюкс эзофагит недостаточность кардии. Этот недуг не только неприятен, но в некоторых случаях, особенно при отсутствии своевременного адекватного лечения, и опасен.
Провоцирующие причины
Самый первый негативный фактор, вызывающий в пищеводе человека гастроэзофагеальную болезнь, считается попадание в пищеварительный канал желудочного сока, имеющего агрессивную, кислую среду. Такой патологический процесс возникает только лишь в том случае, когда имеется недостаточность кардии (слабость мышечного сфинктера). Она обычно развивается в том случае, когда в области диафрагмы появляется грыжа, поэтому все пациенты, имеющие в анамнезе это заболевание, относятся к основной группе риска по этому заболеванию. Помимо вышеназванной причины, спровоцировать возникновение рефлюкс-эзофагита могут следующие факторы:
- бесконтрольный прием сердечных, снотворных и успокоительных средств, значительно снижающих тонус сфинктера;
- оперативные вмешательства на диафрагме. Большее влияние в этом случае оказывают гастрэктомия и резекция желудка;
- ЯБЖ и ДПК;
- ожирение;
- сидячая работа и малоактивный образ жизни;
- пагубные привычки (злоупотребление спиртосодержащими напитками и курение);
- нарушения режима питания.
Люди, имеющие такие привычки, и ведущие нездоровый образ жизни, также относятся к группе риска по развитию патологии. В первую очередь у них возникает катаральный рефлюкс эзофагит.
Данная форма заболевания является поверхностной и проще всего поддается полному излечению, но возможно это только в том случае, когда обращение к специалисту было своевременным и все лечебные мероприятия проведены адекватно.
Основные стадии развития и признаки недуга
Многочисленные медицинские исследования показали, что развитие такого заболевания, как рефлюкс-эзофагит, проходит через 4 основные степени. Каждая из них характеризуется своей, увеличивающейся, тяжестью течения, и становящейся более яркой симптоматикой. В медицинской практике выделяют следующие стадии заболевания:
- I характеризуется тем, что в дистальном отделе пищеводной трубки появляются отдельные эрозии. Рефлюкс-эзофагит 1 степени протекает практически бессимптомно, и обнаруживается в это время по большей части практически случайно;
- II стадия развития ГЭРБ выражается тем, что эрозивные дефекты начинают сливаться между собой. Они еще не захватывают всю поверхность слизистой, но их диаметр уже достигает 5 мм и более. Симптоматика становится более явной. Пациент после любого приема пищи начинает ощущать изжогу;
- III степень проявляется наличием на стенках пищевода первичных, только начинающих сливаться язвочек. Специфические признаки заболевания очень яркие и не зависят от еды;
- IV – хроническая стадия патологии с масштабным язвенным поражением и развивающийся стеноз. Симптомы (изжога, боли, кислая отрыжка и т. д.) появляются в любое время суток.
Каждая последующая стадия отличается усилением негативных признаков. Основные из них специалисты рекомендуют знать любому человеку. Это поможет не пропустить начало заболевания и, своевременно обратившись к гастроэнтерологу, достигнуть полного выздоровления.
Симптоматика болезни
Патологические повреждения пищевода начинают возникать в дистальном его отделе, так как он находится в непосредственной близости с желудком и получает больше всего его кислого агрессивного содержимого. Именно поэтому специалисты советуют изучить негативные признаки, которые несет в себе дистальный катаральный тип патологии. Это поможет не пропустить заболевание и начать своевременное лечение. К основным симптомам этой патологии относятся:
- какие бывают методы обследования пищевода
- появление во время еды или после нее кислой отрыжки и изжоги;
- часто возникающее состояние подташнивания;
- изредка тошнота сменяется рвотным позывом, после которого наступает значительное облегчение;
- в желудке появляются болезненные ощущения, связанные с приемом пищи.
Помимо этой специфической желудочной симптоматики, заболевший человек может ощущать ушную боль, возникающую во время глотания, также у него осипает голос, появляется хронический кашель и кариес из-за попадания в ротовую полость соляной кислоты. Признаки пищеводного характера всегда усиливаются после употребления алкоголя или газировки, приема пищи и в лежачем положении.
Методы диагностики и лечения заболевания
Для постановки точного диагноза, включающего в себя как форму, так и стадию недуга, лечащему врачу необходимо собрать анамнез пациента и провести полное обследование его пищевода. Самое большое количество информации о времени начала заболевания и присутствующей клинической симптоматике специалист получает из личной беседы с больным человеком. Далее, для выявления точного диагноза, наступает время проведения инструментального исследования:
- замер уровня кислотности с помощью специального зонда;
- эндоскопияи и эзофагоскопия;
- рентгенографическое обследование брюшной полости.
Благодаря этим методам диагностики достаточно легко обнаружить любую форму эзофагита кроме дистальной. Она выявляется только лишь при фиброгастроскопическом исследовании, так как повреждения слизистой пищеводного канала при ней еще практически незаметны, да и специфическая симптоматика отсутствует.
Основные лечебные мероприятия
Катаральный эзофагит в обязательном порядке должен лечиться с учетом таких данных, как степень выраженности в слизистой изменений морфологического характера и клинического течения недуга.
Все терапевтические мероприятия проводятся только в сопровождении специальной диеты, в которой исключены какие-либо повреждающие слизистую факторы. Благодаря такой коррекции питания органы пищеварения могут работать в облегченном режиме, что помогает в лечении и способствует скорейшему выздоровлению пациента.
Медикаментозная терапия этой патологии включает в себя назначение пациенту следующих форм лекарственных средств:
- противогрибковые и обволакивающие препараты, позволяющие обеспечить безопасность слизистой и уничтожить повреждающие ее патогенные микроорганизмы;
- спазмолитики для снятия болевого синдрома и спазмов;
- холиномиметики и блокаторы дофа-рецепторов, ускоряющие продвижение перевариваемой пищи и усиливающие тонус кардии;
- антациды, нормализующие уровень кислотности.
Неплохо при лечении этого заболевания зарекомендовала себя и физиотерапия. Болезненные ощущения эффективно снимаются электрофорезом. Помогают и бальнеотерапия, а также грязелечение. А вот операция при эзофагите может быть назначена только в том случае, когда возникает такое тяжелое осложнение болезни, как сужение пищевода, не поддающееся дилатации.
Данная патология (рефлюкс-эзофагит) достаточно легко излечивается. Но любой человек может избежать посещений врача и приема лекарственных препаратов, зачастую вызывающих побочные эффекты, если не допустит возникновения провоцирующей заболевание причины. Для этого ничего сложного делать не нужно. Достаточно начать вести здоровый образ жизни, искоренить вредные привычки и откорректировать свое питание. Это значительно снизит риск развития достаточно неприятной патологии органов ЖКТ – дистального эзофагита.
