При раке эндометрия тяжелое течение основного заболевания у большинства больных сочетается с сопутствующей патологией - определенным симптомокомплексом, включающим ожирение, сахарный диабет и гипертоническую болезнь. Наконец, преклонный возраст больных, патология сердечно-сосудистой системы в виде коронарокардиосклероза, ишемической болезни сердца, варикозного расширения вен и др. делают лечение больных раком эндометрия сложным, не всегда укладывающимся в рамки определенной схемы. Именно у больных раком эндометрия особое значение приобретают индивидуализация метода лечения, основанная на учете объективных клинических данных, а также особенностей роста опухоли и ее метастазирования.
У большинства больных (72%) раком эндометрия с инфильтрацией миометрия или переходом на шейку матки, с метастазами в регионарных лимфатических узлах, придатках, с отдаленными метастазами (T1N0M0, ТШХМО, T2N0M0, Т1-2N1-2М0, Tl-2N1M1) лечение является комплексным, включающим хирургический, лучевой и лекарственный компоненты. Последовательность и интенсивность каждого из них определяются степенью распространения заболевания и биологическими особенностями опухолевого процесса.
Хирургический метод является ведущим и, как правило, первым в комбинированном и комплексном лечении. Длительное существование злокачественной опухоли в пределах органа позволяет произвести оперативное удаление первичного очага даже при местно-распространенном процессе. Основным вопросом является определение объема операции - простая или расширенная экстирпация матки с придатками. Изучение законов лимфогенного метастазирования, накопленный клинический опыт определили показания к дифференцированному подходу выбора хирургического вмешательства.
Исследования, раскрывающие патогенетические основы рака эндометрия, позволяют выделить сумму благоприятных факторов (высокодифференцированная морфологическая структура опухоли, расположение очага поражения в области дна и боковых стенок матки, инфильтрация опухолью миометрия до 1/3 толщины его), при наличии которых выполняется простая экстирпация матки с придатками.
Тенденция к увеличению частоты метастазирования при распространении опухоли на нижние отделы матки до 30,6% по сравнению с 8,8% при поражении верхних 2/3 полости, при низкодифференцированных раках по сравнению с высокодифференцированными (26-31,3 и 5,7% соответственно) склоняет в пользу расширенной экстирпации матки с придатками.
Одним из основных показаний к операции Вертгейма является глубина инвазии опухоли в миометрий. Метастазы отсутствовали при опухоли, ограниченной слизистой оболочкой, при поверхностной инвазии метастазы выявлены у 4,5%, а при глубокой инвазии частота лимфогенных метастазов возрастала до 45,5%. Вероятность нахождения регионарных метастазов превышает 50% у больных, у которых выявлено сочетание трех неблагоприятных факторов: низкой степени дифференцировки опухоли, перехода процесса на шеечный канал, глубокого прорастания в миометрий.
Однако отягощенный терапевтический статус больных раком эндометрия, выраженное ожирение нередко ограничивают возможности выполнения расширенной экстирпации матки с придатками, делают операции крайне рискованными, чреватыми тяжелыми осложнениями, приводящими к смерти больных. Методом выбора при этом может быть простая экстирпация матки и придатков с лимфаденэктомией. При этом общие и наружные подвздошные, запирательные и внутренние подвздошные лимфатические узлы иссекают единым блоком.
Лучевое лечение, включающее лучевое воздействие в пред- или послеоперационном периоде, применяемое при соответствующих показаниях, заметно повышает эффективность лечения. Предоперационную лучевую терапию используют редко, отечественные авторы проводят ее в виде внутриполостного облучения на аппарате «АГАТ-В» (10 Гр на две фракции) или ручного последовательного введения эндостатов и источников излучения низкой активности (afterloading simple) по 11-14 Гр до суммарной дозы 30-40 Гр в точке А с последующей операцией (экстирпация матки с придатками) через 24-72 ч.
Показания к дистанционной лучевой терапии после операции определяются расположением опухоли в области дна, трубных углов и боковых стенок без перехода на нижнюю треть матки; глубиной инвазии опухоли в миометрий на 1/3 и более; умеренной и низкой степенью дифференцировки опухоли.
У больных с повышенным риском метастазирования рака эндометрия во влагалище (поражение нижнего сегмента матки, канала шейки матки, низкой степени дифференцировки опухоли) целесообразно в послеоперационном периоде провести сочетанную лучевую терапию.
Послеоперационное дистанционное облучение предусматривает обработку области малого таза, влагалищной трубки и зон регионарного метастазирования. При статическом облучении используют четыре противолежащих (два подвздошных и два крестцово-ягодичных) фигурных поля размером 6х18 см, параллельно расположенных, с расстоянием между медиальными границами 2 см; верхние границы на уровне L IV , нижняя - нижний край лонного сочленения.
При облучении в подвижном режиме применяют четыре поля тех же размеров и ориентации, с расстоянием между осями качания 6 см и углом качания 20°. Ежедневно облучают все четыре поля по 1 Гр с каждого до суммарной очаговой дозы в точке В - 40-42 Гр.
При выполнении сочетанного лучевого лечения облучение начинают с дистанционной гамма-терапии на область малого таза и путей метастазирования в статическом или подвижном режиме полями, как указано выше, до очаговой дозы в точке А 20 Гр. Далее дистанционную гамма-терапию продолжают только на зоны регионарного метастазирования, чередуя с внутриполостной гамма-терапией на влагалищную трубку.
В статическом режиме дистанционное облучение при этом проводят с четырех противолежащих фигурных полей (два подвздошных, два крестцово-ягодичных), наклонно расположенных (12° к средней оси тела), соответственно путям лимфооттока, размером 6х17 – 6х18 см; расстояние между медиальными границами на уровне L І V 2 см и на уровне лонного сочленения 5-6 см. Облучение в подвижном режиме проводят с четырех полей тех же размеров и ориентации, с расстоянием между осями качания 8-9 см, углом качания 75° с применением клиновидного фильтра, экранирующего влагалищную трубку и центральные отделы малого таза. Разовая доза 2 Гр в точке В до суммарной очаговой дозы 40-42 Гр. Внутриполостное облучение влагалищной трубки проводят путем автоматизированного последовательного введения кольпостатов и источников высокой активности («АГАТ-В») по 3 Гр за 7-8 фракций до суммарной дозы 21-24 Гр на глубине 0,5 см от слизистой оболочки влагалища.
С применением синтетических прогестагенов появилась возможность патогенетической терапии рака. Опыт первых исследователей показал способность гормонального воздействия «нормализовать» опухолево-измененные клетки эндометрия. У 64,1 % пациентов в опухоли возникают изменения в виде повышения степени дифференцировки эпителия, усиления его секреторной функции, появления или увеличения плоскоклеточной метаплазии, возникновения децидуоподобной реакции стромы, что свидетельствует о чувствительности к прогестагенам. Это определило дальнейшее направление клинических исследований. Была показана возможность улучшения отдаленных результатов комплексного лечения при использовании прогестагенов и увеличения длительности ремиссий при рецидивах. В большинстве клинических наблюдений гормональное лечение является компонентом комплексной терапии, используемым в комбинации с хирургическим и (или) лучевым воздействием.
Клинико-морфологические исследования показали, что гормонотерапия более эффективна при наличии высокодифференцированных аденокарцином и у больных с ранними формами заболевания. Если при I стадии выраженный противоопухолевый эффект отмечен у 81,5% больных, то при III стадии - только у 30%. Гормонотерапию начинают перед хирургическим вмешательством в процессе обследования и предоперационной подготовки; 17-оксипрогестерона капронат (17-ОПК) 12,5% раствор по 500 мг внутримышечно, ежедневно до общей дозы 12 г. Уже при дозе 10 г 17-ОПК у 52,7 % больных в опухоли появляются признаки гормонального патоморфоза, что указывает на чувствительность ее к гормональному воздействию. При 20 г 17-ОПК этот процент повышается до 85.
Гормональное лечение после операции проводят в течение 2 лет. В первые 2 мес. после операции применяют высокие дозы 17-ОПК - по 500 мг ежедневно. В последующие 2 мес. еженедельную дозу постепенно уменьшают до 500 мг 2 раза в неделю. В остальное время в основном гормонотерапию проводят по 250 мг 2 раза в неделю, в последний год по 125-250 мг 1 раз в неделю. Общая доза 17-ОПК составляет 60-70 г.
Гормонотерапию в послеоперационном периоде назначают всем больным с неблагоприятными прогностическими факторами: значительной распространенностью заболевания, глубокой инвазией в миометрий, переходом опухоли на канал шейки матки и др.
Гормонотерапию после операции применяют также у больных, отказывающихся от лучевой терапии в связи с высокодифференцированным характером опухоли и локализацией злокачественного процесса только в слизистой оболочке полости матки.
У ограниченного числа больных раком эндометрия (до 28%) оперативное вмешательство, лучевую и гормонотерапию используют как самостоятельные методы лечения.
Хирургический метод может быть применен у пациенток при небольших опухолевых очагах, расположенных в области дна полости матки в пределах слизистой оболочки или в полипе при наличии высокодифференцированной аденокарциномы.
Лучевое лечение является методом выбора у больных раком эндометрия с сопутствующими заболеваниями (тяжелые формы сахарного диабета, гипертоническая болезнь III стадии, сердечная недостаточность, ожирение II-III степени и др.), не позволяющими выполнять операцию у больных преклонного возраста, а также при распространении процесса на параметральную клетчатку.
Сочетанную лучевую терапию как самостоятельный метод лечения проводят чередованием дистанционной гамма-терапии на зоны параметрального и лимфогенного метастазирования (суммарные очаговые дозы в точке В 40-46 Гр) с внутриполостным облучением на аппарате «АГАТ-В».
Сеансы облучения проводят с использованием метрастатов или метракольпостатов (в зависимости от локализации и степени распространения опухоли в полости матки) в режимах фракционирования: 10 Гр за 4-5 фракций (1 раз в неделю); 8 Гр за 6 фракций (1 раз в 5 дней); 5 Гр за 10 фракций (2 раза в неделю) в точке А.
Гормонотерапия как самостоятельный метод может быть использована при противопоказаниях как к хирургическому, так и лучевому лечению. Чаще всего это касается пациенток преклонного возраста с тяжелой сопутствующей патологией.
Осложнения. Существенную роль в планировании лечения и оценке отдаленных результатов играет изучение осложнений, связанных с проведением лечения. Нами после операций в 8,4% наблюдались осложнения без летального исхода. У 7,2% пациенток они возникали после простой экстирпации матки с придатками и в 2 раза чаще (14,7%) после расширенной экстирпации матки. Чаще после этих двух типов операций возникали нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. После расширенной экстирпации матки у половины больных наблюдаются нарушения функции мочевыделительной системы (пузырно-влагалищные свищи, нарушения оттока мочи по мочеточникам с сопутствующим пиелонефритом, цистит). Из осложнений после расширенных экстирпаций матки с придатками и лимфаденэктомии у 3,4% отмечается образование в забрюшинном пространстве полостей, заполненных лимфой – лимфатических кист. Важное значение в предупреждении этого осложнения имеет тщательный гемостаз в ходе операции и достаточное дренирование параметральных пространств.
С ростом интенсивности терапевтического воздействия и применением лучевого компонента процент осложнений увеличивается до 22%. Из осложнений, встречающихся в связи с внутриполостным облучением, могут быть ранние – пиометра, катаральные циститы (9,3%), ректиты (5,6%) и поздние - язвенные ректиты и циститы.
Введение 17-ОПК не вызывает тех тяжелых токсических реакций, которые нередко наблюдаются при лучевой или лекарственной терапии. Лишь у 6 % женщин отмечаются реакции в виде кожного зуда, болей в области сердца, бронхиального спазма, которые следует расценивать как аллергические в связи с индивидуальной непереносимостью препарата. Время их возникновения не зависит от дозы и режима введения. Отмена лечения и проведение активной десенсибилизирующей терапии приводят к ликвидации возникших осложнений.
Определенную роль в решении вопроса о лечении может сыграть анализ наблюдений за рецидивами болезни. Среди больных раком эндометрия, леченных комбинированным методом в МНИОИ
им. П.А. Герцена в 1960-1975 гг. и умерших в первые 5 лет от прогрессирования заболевания, только 10% имели I стадию, 58% - II и 32% - III и IV стадии рака. При гистологическом исследовании первичного очага у 10% установлена высокая степень дифференцировки опухоли, в 17% - умеренная и в подавляющем большинстве обнаружена низкодифференцированная аденокарцинома. Особенно тяжелый прогноз при метастатическом поражении подвздошных лимфатических узлов.
Несмотря на расширенные операции и лучевую терапию в послеоперационном периоде, все эти больные умерли в первые 3 года после окончания лечения. Таким образом, рецидивы возникают наиболее часто при наличии неблагоприятных факторов: значительной распространенности процесса, малодифференцированной форме опухоли, метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов.
У 75% больных рецидивы и метастазы возникают в первые 3 года после первичного лечения. В последующие 2 года частота их не превышает 10-15%. Наиболее часто выявляются рецидивы во влагалище - 42%, лимфатических узлах малого таза - 30%, в теле матки - до 20%, отдаленные метастазы - 28%.
Лечение при метастазах и рецидивах. Выбор метода лечения сложен, требует индивидуального подхода, а возможности как оперативного, так и лучевого лечения весьма ограничены. При рецидивах рака эндометрия в теле матки после лучевой терапии может быть выполнена экстирпация матки с придатками. При наличии одиночных метастазов в тазовых лимфатических узлах возможна попытка лимфаденэктомии экстралеритонеальным путем. Дистанционную гамма-терапию осуществляют у больных с локализацией рецидивной опухоли в параметральной клетчатке или прикультевой зоне. Рецидивы и метастазы во влагалищной трубке рационально подвергать контактной лучевой терапии, а при глубокой инфильтрации подлежащих тканей - в сочетании с дистанционным облучением.
При отдаленных метастазах, а также в сочетании последних с местным распространением заболевания целесообразно наряду с воздействием лучевой терапии применение гормонального и лекарственного лечения.
Литература
1. Бохман Я.В. Рак тела матки. // Штиинца. Кишинев, 1972. – 216 с.
2. Бохман Я.В. Метастазы рака матки // Медицина, Л., 1976. – 190 с.
3. Топчиева О.И. Биопсии эндометрия // Медицина, М., 1978. – С. 168-174.
4. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии // Медциина, Л., 1989. – 494 с.
5. Савельева Г.М. Справочник по акушерству и гинекологии // Медицина, М., 1996. – С. 320-323.
Гестационная трофобластическая болезнь
Гестационная трофобластическая болезнь - общий термин для спектра, связанного с беременностью пролиферативных аномалий производных трофобласта. Трофобластические опухоли матки издавна привлекали к себе внимание врачей в связи со своеобразным и крайне злокачественным течением. О трофобластических опухолях известно с 1775 г., когда появилось первое сообщение о метастатическом поражении легких после удаления пузырного заноса. Долгое время подобные опухоли не были выделены в особую группу, их причисляли либо к раковым, либо к саркомам. F. Marchand (1895) установил, что трофобластические опухоли возникают во время беременности и развиваются из хориального эпителия. М.Н. Никифоров (1896) предложил называть опухоль «хорионэпителиома», обосновывая таким образом ее эпителиальное происхождение из элементов хориона. В.Ф. Снегирев (1907) выявил, что опухоль состоит из двух структур – скоплений клеток Лангханса и синтициальных масс.
Трофобластическая болезнь - сравнительно редкое заболевание. Судить об ее истинной частоте трудно главным образом потому, что в многочисленных сообщениях приводятся преимущественно госпитальные данные о числе зарегистрированных трофобластических опухолей по отношению к числу беременностей или родов, или даже по отношению ко всем больным со злокачественными опухолями женских половых органов. На Украине один случай пузырного заноса встречается на 5-10 тыс. беременностей, а хорионэпителиома - на 50-60 тыс. беременностей. Приблизительно у двух из 100 тыс. женщин вслед за родами и в той же пропорции после абортов возникает хорионэпителиома. Что касается географического распространения заболевания, то наиболее часто патология трофобласта наблюдается в Азии, число заболевших в европейских странах в 30-40 раз ниже, чем в азиатских. Увеличение заболеваемости трофобластической болезнью в развивающихся странах Азии связано с высокой фертильностью, большим числом беременностей с короткими интервалами между ними, что сопровождается иммуннодефицитным состоянием.
Возраст больных трофобластической болезнью преимущественно молодой, иногда даже не достигающий 20 лет, но поражаются и женщины 40 лет и старше. Известны отдельные наблюдения о развитии хорионэпителиомы в постменопаузальном периоде.
В разное время высказывались различные предположения о причинах развития трофобластической болезни (например, гормональные нарушения, заболевание яйцеклетки, наличие децидуального эндометрита, недостаточное питание, вирусное поражение трофобласта), которые основывались на единичных наблюдениях, либо не подтверждались при дальнейших исследованиях.
В настоящее время в патогенезе трофобластической болезни важную роль отводят иммунологическим взаимоотношениям матери и плода. Полагают, что при несовместимости антигенов матери и плода и преобладании иммунологической реакции по отношению к пролиферации трофобластических элементов беременность обычно заканчивается выкидышем. Если реакция, вызываемая антигенами плода, слабее, чем пролиферативные изменения трофобласта, то иммунологического прерывания неразвивающейся беременности не происходит и при накоплении жидкости в строме активно функционирующих ворсин развивается пузырный занос.
Гистонесовместимость между мужем и женой приводит к образованию антител, которые способствуют росту опухоли за счет феномена усиления. Опасность возникновения хорионэпителиомы увеличивается при увеличении сенсибилизации матки при каждой новой беременности, а также при частых абортах.
К трофобластической болезни относят: пузырный занос, деструирующий (инвазивный) пузырный занос, хорионэпителиому.
Пузырный занос (ПЗ) - термин общий, включающий 2 разновидности, а именно - полный и частичный пузырный занос; общими морфологическими признаками для обеих форм является отек отдельных или всех ворсин и гиперплазия трофобласта.
Полный ПЗ характеризуется отсутствием плода, выраженным отеком и увеличением плацентарных ворсин с отчетливой гиперплазией обоих слоев трофобласта.
Частичный ПЗ отличается наличием плода, который, однако, имеет тенденцию к ранней гибели.
Инвазивный ПЗ - опухоль или опухолевидный процесс с инвазией миометрия, гиперплазией трофобласта и сохранением плацентарной структуры ворсин. Возникает обычно в результате полного ПЗ, но бывает и на фоне неполного. Возраст наступления беременности может определять риск развития ПЗ. Наиболее низок риск ПЗ при беременности в возрастной группе 20-25 лет, несколько выше риск в группе 15-20 лет и прогрессивно увеличивается после 40 лет, а ПЗ малигнизируется в 3-5% случаях.
Чаще всего пузырный занос проявляется в виде маточного кровотечения и напоминает самопроизвольный аборт, больных направляют в гинекологическое отделение и производят им выскабливание матки. Иногда при казалось бы нормальном развитии беременности у женщин, не желающих сохранять беременность, пузырный занос удаляют при выскабливании матки и, таким образом, он является случайной находкой.
Клиническая картина при пузырных заносах не всегда отчетливо выражена. Наиболее характерные симптомы пузырного заноса кровянистые выделения из половых путей, боли внизу живота, токсикоз, несоответствие размеров матки предполагаемому сроку беременности.
Кровянистые выделения из половых путей встречаются у 80-100% больных и являются первым признаком заболевания. У некоторых больных при непродолжительном латентном периоде начало кровотечения совпадает со сроком очередной менструации.
При пузырном заносе кровянистые выделения чаще всего напоминают таковые при прервавшейся беременности.
Второй, более редкий симптом - боли внизу живота различного характера. У некоторых больных они могут быть первым проявлением заболевание.
Клиническое течение пузырного заноса у 10-35% больных осложняется токсикозом.
Как правило, симптомы токсикоза исчезают в ближайшее время после удаления заноса. В 50-80% случаев имеет место несоответствие предполагаемого срока беременности и действительных размеров матки. Чаще наблюдаются размеры матки больше ожидаемых в соответствии с задержкой менструации.
Образование лютеиновых кист яичников при пузырном заносе встречается почти у 50% больных. Принято считать, что лютеиновые кисты яичников – вторичное явление, зависящее от гиперфункции гонадотропных гормонов. Лютеиновыми кистами следует считать увеличение яичников более чем до 8 см в диаметре.
Иногда лютеиновые кисты яичников появляются после удаления пузырного заноса, чаще всего в течение первых 2 нед. Обратное развитие лютеиновых кист происходит преимущественно в течение 3 мес. после эвакуации пузырного заноса. Пузырный занос предшествует развитию деструирующего пузырного заноса и хорионэпителиомы в 8-10% случаев.
При пузырном заносе выявлены шесть неблагоприятных в прогностическом отношении клинических признаков, которые значительно чаще имеются у больных с прогрессированием заболевания, чем у больных, у которых отмечен благоприятный исход: 1) возраст больных более 40 лет; 2) позднее начало менструаций; 3) большое число беременностей; 4) завершение родами беременности, предшествовавшей пузырному заносу; 5) несоответствие размеров матки (большие размеры) предполагаемому сроку беременности; 6) наличие лютеиновых кист яичников. Было установлено также, что риск злокачественной трансформации пузырного заноса возрастает только у тех больных, у которых отмечены три и более из указанных признаков, а также сочетание таких признаков, как несоответствие размеров матки (большие размеры) предполагаемому сроку беременности и наличие лютеиновых кист яичников.
Повторные пузырные заносы встречаются редко. Количество заносов у одной женщины может быть значительным.
Различают два вида повторного пузырного заноса: последовательные пузырные заносы, если они следуют один за другим при очередных беременностях, и чередующиеся пузырные заносы, когда в промежутке между ними наблюдаются другие исходы беременности. Последовательные пузырные заносы встречаются несравнимо чаще: по сводным данным литературы они составляют 87%. Если последовательный пузырный занос возникает сразу после первого, то в этом случае трудно отдифференцировать второй пузырный занос от злокачественных опухолей трофобласта, так как клиническая симптоматика сходна.
Повторные пузырные заносы уникальны с точки зрения изучения этиологии заболевания, так как наводят на мысль, что если у одной и той же женщины пузырные заносы возникали при беременностях от разных мужчин, то, вероятнее всего, главенствующая роль в патогенезе этого заболевания принадлежит женщине.
Хорионэпителиома возникает в виде узла, расположенного чаще всего в месте внедрения плодного яйца - в эндометрии. В дальнейшем рост идет в направлении полости матки или в толщу ее мышцы, или в обоих направлениях. Значительно реже в начале своего развития опухоль располагается в толще мышечного слоя. В этих случаях дальнейший рост опухолевого узла может идти по направлению или к полости матки, или, наоборот, к брюшинному покрову, что приводит к его разрушению. В зависимости от локализации в матке различают три варианта опухоли: подслизистую, интрамуральную и субсерозную. Возможны также их сочетания. Практически субсерозная опухоль обычно является продолжением интрамуральной. Иногда трудно отнести опухоль к тому или иному варианту, особенно при поражении всех слоев матки.
Узлы хорионэпителиомы чаще всего единичные. Однако возможно возникновение нескольких опухолевых узлов в разных местах и слоях матки. При подслизистой локализации узлы хорионэпителиомы выступают в полость матки, располагаясь чаще на широком основании.
По мере роста опухоли в ней возникают очаги некроза и кровоизлияний. Обычно опухоль растет быстро и, проникая в мышечный слой, доходит до серозного покрова, а иногда прорастает его. При этом вся полость матки оказывается заполненной опухолевой тканью.
Развитие хорионэпителиомы, злокачественной формы трофобластической болезни, непосредственно связано с предшествующей беременностью. Однако условия и пути реализации заболевания различны, так как малигнизация трофобласта может наблюдаться после нормальных и преждевременных родов, медицинского аборта, самопроизвольного выкидыша, пузырного заноса и эктопической беременности. Наиболее часто хорионэпителиома наблюдается после пузырного заноса у 38,5%, аборта у 32,7%, родов в 13,5%, произвольного выкидыша - в 12%, эктопической беременности - в 3,3% случаев. Хорионэпителиома, возникшая вслед за родами, протекает наименее благоприятно и до 5 лет доживает немногим более половины больных (52,9%). Если развитие хорионэпителиомы связано с искусственным прерыванием беременности, этот показатель составляет 68,9%. Более высокая 5-летняя выживаемость наблюдается после самопроизвольного выкидыша (78,6%), пузырного заноса (89,8%) и эктопической беременности (100%).
Основной особенностью хорионэпителиомы является ее обязательная связь с беременностью, маточной или внематочной, которая заканчивается нормальными родами или осложняется пузырным заносом.
При хорионэпителиоме для установления прогноза заболевания определенное значение имеет длительность скрытого, или так называемого латентного периода, время от окончания последней беременности до предполагаемого возникновения заболевания. В связи с тем, что точно установить начало развития хорионэпителиомы не представляется возможным, продолжительность латентного периода является до некоторой степени условной. Поскольку в большинстве случаев первым симптомом хорионэпителиомы является кровотечение из половых органов, отсчет латентного периода ведут от момента окончания или прерывания последней беременности до момента возникновения первых кровянистых выделений.
Часто латентный период отсутствует. Отмечены случаи очень длительного латентного периода, исчисляемого годами, но нередко клинические признаки заболевания появляются в течение 3-4 мес.
К настоящему времени клинические проявления хорионэпителиомы изучены достаточно подробно. У большинства больных первые признаки заболевания обусловлены поражением первичного очага - матки.
Наиболее часто встречающимся симптомом является кровотечение из половых путей. Кровотечение возникает из распадающейся опухоли первичного очага, расположенного в матке, или из метастических очагов во влагалище. Характер кровянистых выделений из половых органов различен, так же как и время их появления по отношению к исходу предшествующей беременности или к менструальному периоду.
Интенсивность кровотечений зависит как от локалиции опухоли, так и от темпа ее роста. Основной локазацией трофобластических опухолей являются верхние отделы матки, реже всего процесс начинается в шейке матки. Множественные очаги опухоли, включая и шейку матки, обнаруживаются у 8-10% больных. Кровянистые выделения отмечены и при интрамуральном расположении опухолевого узла хорионэпителиомы с сопутствующей гиперплазией эндометрия. Прорастание опухоли матки в ткани малого таза и разрушение стенки мочевого пузыря приводит к кровотечениям из мочевого пузыря. Разрушение тканей матки растущей опухолью не только вызывает усиление кровотечения, для остановки которого у половины больных требуется срочное оперативное вмешательство, но и приводит к перфорации матки с развитием клинической картины острого живота.
При выраженной картине внутрибрюшного кровотечения его источник часто устанавливают только во время лапаротомии. В редких случаях при разрушении маточнойстенки, кровотечение не возникает вследствие спонтанной тампонады перфорационного отверстия, чаще всего большим сальником.
Кровотечение и картина острого живота характерна для разрывов метастатических опухолей хорионэпителиомы, расположенных в различных органах брюшной полости. Проявления острого живота встречаются и при деструирующем пузырном заносе.
Наряду с кровотечением из половых путей или в промежутках между кровотечениями при хорионэпителиоме матки наблюдаются выделения серозного характера, а позднее - гнойные.
К менее распространенным признакам заболевания относятся боли внизу живота различного характера, которые объясняются наличием опухолевых масс в полости матки или в параметральной клетчатке, приводящих к сдавлению магистральных сосудов и нервных стволов. Острые приступообразные боли в животе могут быть обусловлены перфорацией матки или угрозой ее разрыва, перекрутом ножки лютеиновой кисты яичника или ее разрывом. Подобные клинические проявления возникают также при расположении метастазов хорионэпителиомы в различных органах брюшной полости.
Длительные и обильные кровотечения из половых путей приводят к резко выраженной и стойкой анемии, которая обусловливает общую слабость больных. Обычно у таких больных развивается кахексия, вследствие интоксикации продуктами распада опухоли. Подобное течение заболевания с перечисленными выше симптомами наиболее характерно для хорионэпителиомы, развившейся после родов.
Клинику прогрессирующей хорионэпителиомы классически сформулировал М. Sanger (1893): профузные маточные кровотечения, лихорадка, прогрессирующее увеличение матки и ее бугристая форма, быстро нарастающая тяжелая анемия и кахексия, определяемые метастазы, одышка, кашель. Вследствие быстрого распространения опухолевого процесса с образованием отдаленных метастазов клиническая картина нередко зависит от поражения того или иного органа.
Боли в поясничной области с иррадиацией и без нее могут быть обусловлены также разрушением костной ткани опухолью, что при хорионэпителиоме, однако, наблюдается крайне редко. Прогноз у таких больных плохой, так как костные метастазы не поддаются лечению.
Несколько реже при хорионэпителиоме встречаются тошнота и рвота, которые могут быть вызваны опухолевым поражением желудочно-кишечного тракта, печени, но могут быть также проявлением общей интоксикации организма. Обычно общее состояние больных остается вполне удовлетворительным, несмотря на метастатическое поражение. Интоксикация при хорионэпителиоме чаще наблюдается у больных, у которых имеются первичная опухоль матки и множественные метастазы.
Теперь остановимся на хорионэпителиоме, не связанной с пузырным заносом. Хорионэпителиома после абортов возникает значительно реже, чем после пузырного заноса, и по статистическим данным, частота ее в среднем составляет 30%. При спонтанных абортах, особенно возникших в ранние сроки, возможно развитие опухоли сразу после оплодотворения яйцеклетки, без развития плодного яйца. В подобных случаях рост опухоли особенно злокачественный.
Клиника хорионэпителиомы, возникшей после абортов, отличается от проявлений опухоли, развившейся после пузырного заноса, только отсутствием лютеиновых кист яичников и тем, что чаще первым симптомом служат метастазы.
После беременности, закончившейся нормальными родами хорионэпителиома встречается редко: приблизительно в 18% случаев в европейских странах и в 7% - азиатских. Хорионэпителиоме нередко предшествуют роды при первой беременности. При этом заболевание отличается высокой злокачественностью, которая проявляется быстрым распадом опухоли в матке, профузными кровотечениями, быстрым и обширным метастазированием. В связи с быстро нарастающей интоксикацией ухудшается состояние больной, а применяемая химиотерапия не дает эффекта.
Еще реже встречается хорионэпителиома, развивающаяся во время беременности и составляют 0,5% от всех случаев хорионэпителиомы. Клиническая картина при хорионэпителиоме, развившейся во время беременности, преимущественно характеризуется метастатическим поражением различных органов, чаще всего влагалища. При хорионэпителиоме, развившейся одновременно с плодом, почти у всех больных наряду с проявлениями заболевания наблюдались и преждевременные роды мертвым плодом.
Возникает хорионэпителиома и после внематочной беременности. Диагноз хорионэпителиомы во всех случаях устанавливается только при гистологическом исследовании удаленной трубы. Судить об истинной частоте этого вида патологии невозможно, так как не во всех случаях трубной беременности производится гистологическое исследование удаленного препарата.
Хорионэпителиома яичника, развитие которой связано с беременностью, наблюдается крайне редко, так же как и развитие метастазов в этом органе.
Клиническое течение хорионэпителиомы, возникшей в маточной трубе или яичнике не отличается от проявлений хорионэпителиомы матки. Неблагоприятный исход заболевания при внематочной локализации первичной опухоли обусловлен поздней диагностикой.
Особенностью всех трофобластических опухолей является выраженная тенденция к метастазированию, что подтверждает целесообразность объединения их под общим названием «трофобластическая болезнь».
Склонность к метастазированию наиболее выражена при хорионэпителиоме, но свойственна и пузырному заносу, хотя и в значительно меньшей степени. Метастазирование обусловлено свойствами трофобластических клеток: способностью разрушать кровеносные сосуды (прежде всего матки), проникать в них, разноситься током крови и оседать в различных органах, в первую очередь в легких.
Основным методом диагностики метастазов опухолей трофобласта в легких является рентгенологическое исследование. Симптомы поражения легких связаны с особенностями расположения и распространения метастатических очагов в них. Довольно часто отмечается несоответствие между поражением легочной ткани и его клиническими проявлениями.
Сопоставление симптомов заболевания с данными рентгенологического исследования легких показывает, что клинические проявления метастатического поражения обусловлены не только количеством метастазов (единичные или множественные), но и объемом поражения ткани легкого.
Основным симптомом при поражении легких является одышка. Иногда отмечают также другие признаки легочной недостаточности, например цианоз кожи и слизистых оболочек в области носогубного треугольника. Этот симптом преобладает у больных с множественным поражением легочной ткани опухолью, причем метастазы могут достигать больших размеров.
У больных с метастазами опухолей трофобласта в легких нередко появляется кашель, вначале сухой, возникающий при резких вдохах, иногда в покое. Наиболее характерным признаком является кровохарканье. Оно иногда встречается в сочетании с одышкой и болями в грудной клетке, что свидетел
5596 0
Радикальное и паллиативное лечение лечение злокачественных опухолей осуществляется с помощью различных противоопухолевых воздействий, которые с известной долей условности могут быть разделены на 3 основные группы (Мельников Р.А., Бавли Я.Л., Симонов Н.Н.,1989):
1) противоопухолевые воздействия местно-регионарного типа — хирургическое лечение, лучевая терапия;
2) противоопухолевые воздействия общего типа — системная химиотерапия, гормонотерапия, которые часто на практике объединяют терминами лекарственная терапия или просто химиотерапия;
3) вспомогательные противоопухолевые воздействия — иммунотерапия, обменно-метаболическая реабилитация, использование модифицирующих факторов (гипертермия, гипергликемия, гипероксигенация, магнитотерапия и др.).
Основу лечения рака легкого составляет хирургическое вмешательство. Только радикальная операция позволяет надеяться на длительное выживание больных и создает реальные перспективы их полного излечения от рака легкого.
Эффективность консервативных методов лечения, таких как: лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия и др., пока еще заметно уступает возможностям хирургического лечения заболевания, а их самостоятельное применение, как правило, не приводит к полному излечению от рака легкого. Однако эти методы позволяют применить лечение более широкому кругу пациентов и порой значительно продлить их жизнь, а в комбинации с оперативным вмешательством, существенно улучшить его результаты.
Каждый из различных видов противоопухолевых воздействий предназначается для выполнения конкретных задач, определяемых на основе анализа клинико-биологических проявлений опухоли, ее локализации, морфологической структуры, степени анаплазии, стадии распространения, индивидуальных особенностей организма пациента, его реакции на проведение того или иного вида лечения, возможности развития осложнений. Поэтому в последние десятилетия для лечения злокачественных опухолей многих локализаций все чаще применяется разработка индивидуальных программ радикального лечения онкологических больных, которые включают использование не одного какого-нибудь метода, а их сочетания — последовательно или одновременно.
Для пациентов с далеко зашедшими стадиями развития рака легкого подобный подход представляется наиболее логичным и обоснованным.
Для обозначения таких лечебных программ в онкологии используются специальные термины — комбинированное, комплексное и сочетанное лечение. Однако единообразия в их понимании не достигнуто. Для создания унифицированного представления о содержании этих определений Р.А.Мельников и соавт. (1989) предлагают подходить не с позиции простого сложения числа применяемых методов лечения, а исходя из представлений о сущности каждого из них.
Поэтому целесообразно, с точки зрения авторов, считать комбинированным лечение, при котором используются два или более различных метода, имеющих одинаковую направленность (например, соединение двух местно-регионарных воздействий — оперативного и лучевого). Комплексное лечение включает в себя противоопухолевые воздействия как местно-регионарного, так и общего типа (например, оперативное вмешательство и системная химиотерапия). Под сочетанным лечением следует подразумевать применение в рамках одного метода различных способов его проведения или использование различающихся по механизму действия противоопухолевых препаратов в процессе химиотерапии (например, полихимиотерапия, сочетание внутритканевого и наружного облучения и т.п.).
Комбинированное и комплексное хирургическое лечение больных раком легкого в далеко зашедших стадиях заболевания традиционно базируется на применении лучевой и химиотерапии. За многие годы, прошедшие с начала становления лучевых и химиотерапевтических методов лечения онкологических больных, приемы их сочетанного воздействия, направленные на повышение эффективности хирургического удаления опухоли и ее регионарных метастазов, продолжают совершенствоваться и углубляться. Это связано как с расширением круга знаний о биологии злокачественных опухолей, так и с созданием и применением мощных рентгенотерапевтических установок, гамматронов, бетатронов и линейных ускорителей, а также с открытием и синтезом новых групп противоопухолевых препаратов.
Применение вспомогательных (дополнительных) методов противоопухолевых воздействий (например, иммунотерапии) в комплексном хирургическом лечении рака легкого пока еще не привело к заметным результатам и имеет скорее перспективный, чем реальный характер, хотя существуют обнадеживающие сообщения об эффективности их применения и есть все основания предполагать, что в будующем они могут существенно дополнить или даже составить конкуренцию традиционным методам лечения онкологических больных.
Бисенков Л.Н., Гришаков С.В., Шалаев С.А.
В настоящее время клиническая онкология характеризуется разработкой различных комбинированных и комплексных методов лечения, заключающихся в сочетании местных противоопухолевым воздействий (хирургического и лучевого) с общими, к которым относятся химио-, гормоно- в ряде случаев иммунотерапия.
С точки зрения онкологического радикализма оперативные вмешательства, выполняемые при раке желудка, подошли к пределу технических возможностей. Лучевая терапия как самостоятельный метод лечения также имеет ряд серьезных ограничений, поскольку полного повреждения опухолевой паренхимы в большинстве случаев можно добиться только в результате подведения больших суммарных доз, заведомо превышающих толерантность нормальных тканей. В связи с этим возникла идея сочетанного использования этих методов при карциномах желудка, неудачи в лечении которых, прежде всего, обусловлены местными рецидивами. Клинический радикализм оперативных вмешательств предполагает удаление опухоли в пределах здоровых тканей в едином блоке с регионарными лимфатическими узлами. К сожалению, подобные вмешательства не могут гарантировать истинного радикализма, поскольку при операциях чрезвычайно велик риск оставления нераспознанных субклинических очагов опухоли. Этим и объясняются неудачи казалось бы абсолютно радикальных операций, выполняемых при распространенных стадиях процесса, ошибочно расцененных как ранний рак желудка. Вследствие этого оперативные вмешательства, выполненные при III стадии заболевания, правильнее было бы относить к относительно радикальным. Вторая отличительная черта современной онкохирургии заключается в разработке и определении показаний к паллиативным резекциям желудка, которые производят в основном для улучшения качества жизни пациентов и создания условий для проведения дополнительного противоопухолевого лечения.
До недавнего времени показаниями к комбинированному лечению с использованием комбинации предоперационного облучения с последующей операцией считалось опухолевое поражение проксимальных отделов желудка, выявление низкодифферецированных аденокарциномы, либо любой другой анаплазированной формы рака. Действительно, эти опухоли отличаются большей радиочувствительностью по сравнению с другими типами карцином желудка. Вместе с тем, опыт показывает, что предоперационное облучение целесообразно проводить во всех ситуациях при отсутствии противопоказаний. К противопоказаниям относят выраженный стеноз кардиального или выходного отдела желудка, распад опухоли, сопровождающийся рецидивирующими кровотечениями, критическую анемию.
В настоящее время применяются различные методики комбинированного лечения с использованием пред-, интра- и послеоперационной лучевой терапии. Лучевая терапия во всех случаях преследует единую цель - профилактику локорегионарных рецидивов и как следствие этого в определенной степени и отдаленного метастазирования. В случае предоперационного воздействия мишенью воздействия являются клинические и субклинические зоны опухолевого роста, при интра- и послеоперационном облучении - гипотетически сохранившиеся жизнеспособные отдельные опухолевые клетки либо их комплексы. К стратегическим задачам предоперационного облучения также относят снижение злокачественного потенциала новообразований за счет гибели анаплазированных, хорошо оксигенированных, наиболее радиочувствительных опухолевых клеток и изменения биологических свойств клеток, сохранивших жизнеспособность после сублетальных и потенциально летальных повреждений. До настоящего времени при комбинированном лечении больных раком желудка использовались в основном две схемы фракционирования дозы: классическое фракционирование (по 2 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 30-40 Гр) и интенсивноконцентрированный курс (по 4 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 20 Гр, что при пересчете на режим классического фракционирования молено считать эквивалентным 30 Гр). Следует признать, что обе эти методики не лишены недостатков: жаря классическом фракционировании неоправданно затягиваются сроки выполнения основного этапа лечения - операции, и в этой связи значительно возрастает опасность метастазирования. При интенсивноконцентрированном курсе за счет укрупнения разовой дозы увеличивается повреждение окружающих опухоль нормальных тканей, что приводит к росту числа осложнений без существенного увеличения повреждающего действия на опухоль. Данный факт заставляет использовать в комбинированном лечении нетрадиционные методики фракционирования суммарной очаговой дозы (СОД) с применением различных радиосенсибилизаторов гипоксических клеток (метронидазол), среди которым особого внимания заслуживает схема динамического фракционирования дозы (СДФ). Данная методика заключается в следующем: в первые 3 дня облучение проводят по 4 Гр, затем дважды в день по 1 Гр с интервалом в 5-6 часов до СОД 30 Гр (что эквивалентно 36 Гр классического фракционирования). Согласно радиобиологическим данным, первые 3 фракции (12 Гр) должны приводить к девитализации всех хорошо оксигенированных клеток опухоли. Последующее облучение в течение 9 дней (18 Гр) направлено на подавление пролиферативной активности оставшихся жизнеспособными гипоксических опухолевых клеток.
В то же время за счет дневного дробления дозы обеспечивается максимальное сохранение окружающих опухоль нормальных тканей. В объем облучения при проведении предоперационного лечения включают весь желудок и зоны локо-регионарного метастазирования, которые сверху ограничены паракардиальной областью, снизу - уровнем поперечно-ободочной кишки, справа - воротами печени, слева - воротами селезенки. Задние отделы представлены забрюшинными лимфатическими узлами, передние - большим и малым сальником. При переходе опухоли на пищевод в зону облучения включают область параэзофагеальной клетчатки на 5 см выше уровня поражения, наддиафрагмальные и все группы бифуркационных лимфоузлов, поскольку при таком высоком распространении опухоли в них нередко выявляются метастазы. При лучевом лечении больных раком желудка чаще применяют противолежащие прямые фигурные поля (переднее и заднее). Также можно проводить трехпольное облучение. В этих случаях переднее поло располагают по парастернальной линии справа, второе (внешнее) - по лопаточной линии слева, третье - по левой срединноключичной линии. При использовании СДФ в качестве оптимального предоперационного интервала выбирается срок в 2 недели, т. к. именно в эти сроки происходит полное стихание клинических и субклинических проявлений побочного негативного влияния лучевой терапии на окружающие нормальные ткани, наряду с этим в опухоли не успевают проявиться восстановительные процессы. При облучении по ИКК операцию выполняют в первые 1-3 дня после завершения облучения.
Еще один вариант комбинированного лечения - интраоперационное облучение электронным пучком после удаления опухоли. Такое воздействие станет доступным практическим онкологическим учреждениям после широкого внедрения в практику ускорительной терапевтической техникой, генерирующей пучки электронов с энергией 8-15 МэВ. При этом доза однократного облучения может составлять от 15 до 30 Гр.
После завершения лучевого этапа комбинированного лечения примерно у 1/3 пациентов возникают общие лучевые реакции, которые выражаются в общей слабости, снижении аппетита, появлении тошноты или рвоты. Изучение радиочувствительности опухоли по такому косвенному показателю, как динамика рентгенологической картины после завершения облучения, показало большую радиочувствительность опухолей кардиоэзофагеальной зоны и относительную радиорезистентность антральных карцином.
В процессе операции при комбинированном лечении с использованием предоперационного облучения не отмечается каких-либо затруднений в их выпоолнении по сравнению с чисто хирургическим лечением. Предоперационное облучение не увеличивает числа послеоперационных осложнений и летальности.
Изучение лучевого патоморфоза показало, что при локализации опухоли в н/з желудка после облучения в 55% случаев отмечен лучевой патоморфоз II-III степени, а при одновременном использовании в качестве радиосенсибилизатора метронидазола - в 100%, что явно противоречит общепринятому мнению о радиорезистентности антрального рака.
Изучение 3-летних отдаленных результатов показало, что выживаемость больных раком желудка III стадии после комбинированного лечения составила 70%, а после хирургического - 34,5%. В группе комбинированного лечения выявлена зависимость показателей 3-летней выживаемости от методики предоперационного облучения: при использовании СДФ она составила 76%, при использовании СДФ с метронидазолом - 81,2%, при ИКК - 56%. При анализе зависимости 3-летней выживаемости от наличия регионарных метастазов выявлено, что облучение по СДФ позволяет улучшить результаты лечения при N(+) до 64% против 44,5% при ИКК и 21% - при чисто хирургическом лечении. Применение метронидазола повышает этот показатель до 80%.
Данные факты подтверждают преимущество комбинированного лечения перед чисто хирургическим у больных раком желудка, особенно при его распространенных формах.
Комплексное лечение подразумевает сочетание оперативного вмешательства с неоадъювантной (предоперационной) или адъювантной (послеоперационной) полихимиотерапией, либо с различными вариантами химиолучевого лечения. В последние годы проводятся работы по комплексному лечению распространенных форм рака желудка, в том числе и при наличии перитонеальной диссеминации, с использованием интраоперационной внутрибрюшной полихимиотерапии. Возможно применение как водных растворов цитостатиков в режиме гипер- и нормотермии, так и их депонированных форм на основе различных матриц, позволяющих осуществлять постепенный вывод химиопрепаратов в брюшную полость в течение длительного промежутка времени (до 2 недель). В последних случаях химиотерапии должен предшествовать хирургический этап лечения, в ходе которого выполняется радикальное удаление опухоли, либо значительно уменьшается ее масса (циторедуктивая операция) за счет выполнения паллиативной резекции желудка с удалением пораженных диссеминатами органов брюшной полости и париетальной брюшины. Подобные вмешательства, как правило выполняются у молодых и "сохранных" пациентов, существенно не улучшают отдаленных результатов лечения и в первую очередь направлены на улучшение качества их жизни.
Под комбинированным методом следует понимать такой вид лечения, в который входят, кроме радикального, хирургического, и другие виды воздействий на опухолевый процесс в местно-регионарной зоне поражения (дистанционная или другие методы лучевой терапии).
Следовательно, комбинированный метод предусматривает использование двух различных по своему характеру, то есть разнородных, воздействий, направленных на местно-регионарные очаги: например, хирургическое + лучевое, лучевое + хирургическое, лучевое + хирургическое + лучевое и т. д. Комбинация однонаправленных методов восполняет ограничения каждого из них в отдельности. При этом необходимо подчеркнуть, что о комбинированном лечении можно говорить только тогда, когда оно применяется по плану, разработанному в самом начале лечения. Если же больного в одном учреждении прооперировали, в другом через некоторое время - облучили, в третьем использовали еще какие-то методы терапии, то такое хаотичное лечение, как справедливо считают многие исследователи, нельзя назвать комбинированным, впрочем как и комплексным. Не следует также путать комбинированное лечение с сочетанным. Сочетанное лечение предусматривает применение двух и более однотипных, однородных по биологическому воздействию способов лечения, направленных на местно-регионарные очаги (например, дистанционная + аппликационная лучевая терапия). До сих пор существуют разногласия, что относить к комбинированному методу лечения: сочетание облучения с любой хирургической операцией, в том числе с паллиативной, или только с радикальной. В интересах адекватной клинической ориентировки и во избежание неоднозначных оценок и трактовки результатов лечения наиболее правильным следует признать современную установку авторитетных радиологов, считающих, что целью лучевой терапии как компонента комбинированного метода является профилактика местно-регионарного рецидива и как следствие этого - в той или иной степени - отдаленного метастазирования (СЛ. Дарьялова и соавт., 1998). Е.С. Киселева (1989) рассматривает лучевую терапию в комбинированном лечении злокачественных опухолей «... как меру «активной профилактики» рецидивов и метастазов у больных операбельными стадиями заболевания, как меру распределения границ операбельности при местно-распространенных опухолях, как способ повышения радикальности лечения при выполнении экономных, органосохраняющих операций». По принципиальным соображениям и с учетом существа вопроса не следует относить к комбинированному методу лечения применение лучевой терапии- при паллиативных и пробных операциях. В этих случаях лучевая терапия преследует иную цель, имеет другие задачи, мишени и методическое обеспечение по целому ряду параметров.
Лучевая терапия как компонент комбинированного метода может быть использована до, во время или после операции либо как в пред-, так и в послеоперационном периодах.
Предоперационная лучевая терапия - наиболее распространенная составляющая комбинированного лечения. Мишенью предоперационного лучевого воздействия являются клинические и субклинические зоны опухолевого роста. Лучевое воздействие при этом существенно снижает биологический потенциал опухоли за счет гибели анаплазированных, хорошо оксигенированных, наиболее радиочувствительных клеток, повреждает субклинические очаги опухолевого роста, уменьшает риск возникновения рецидивов, имплантационных и отдаленных метастазов, уменьшает общий объем опухоли, купирует параканкрозное воспаление, формирует «ложную капсулу» вокруг опухоли, ограничивает опухоль от окружающих тканей и, следовательно, создает более благоприятные условия для хирургического вмешательства, повышая абластичность, увеличивает резектабельность.
Предоперационная лучевая терапия показана прежде всего при высокозлокачественных недифференцированных формах злокачественных опухолей любой локализации, при опухолях с инфильтративной формой роста, выходе опухолевого процесса за пределы органа и наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, а также при таких локализациях опухоли, например, вблизи жизненно важных структур, когда анатомическое положение органа лимитирует и делает проблематичной выполнение радикальной операции с достаточно полным соблюдением принципов онкологической абластики. Особенно важное значение предоперационная лучевая терапия приобретает при планировании экономных, органосохраняющих операций.
Ряд аспектов идеологии и методического обеспечения предоперационной лучевой терапии остается до сих пор дискутабельным и требует соответствующих углубленных исследований. Вместе с тем к настоящему времени уже сложились и оправдывают себя на практике определенные методики комбинированного лечения, учитывающие, в частности, дозы, режимы и энергию облучения, а также величину интервала между этапами лечебной программы.
Наиболее часто используются в основном методики дистанционного облучения, предусматривающие:
- классический режим дробного (мелкого) фракционирования дозы - ежедневное облучение опухоли и зон регионарного метастазирования по 2 Гр в течение 4-4,5 нед до суммарной дозы 40-45 Гр;
- режим крупного фракционирования дозы - облучение опухоли и зон регионарного метастазирования разовой очаговой дозой 4-5 Гр на протяжении 4-5 дней до суммарной дозы 20-25 Гр (что эквивалентно 30-36 Гр при обычном фракционировании по 2 Гр в течение 3-3,5 нед) или так называемая интенсивно концентрированная методика предоперационной лучевой терапии.
Предоперационный интервал зависит от методики облучения. С точки зрения противоопухолевого эффекта оперировать следует как можно раньше, так как все процессы, которые происходят в опухоли под влиянием облучения, имеют место уже во время облучения либо через несколько часов после его завершения (так называемый «биохимический уровень повреждений», который световой микроскоп не улавливает). После крупнофракционного облучения оперировать необходимо в ближайшие три дня, максимум в течение первой недели, пока еще не реализовались повреждения нормальных тканей. После классического же варианта предоперационного облучения хирургическое вмешательство надо выполнять через 2-2,5 нед, необходимые для восстановления лучевых повреждений нормальных тканей.
Что касается уровня доз ионизирующего излучения, то, несомненно, чем больше доза, тем больше повреждается опухоль.
Считается, что доза облучения в предоперационном периоде менее 40 Гр (в прямом или эквивалентном исчислении) не способна обеспечить решение задач, стоящих перед лучевой терапией как перед компонентом комбинированного лечения. Однако простое наращивание дозы, особенно при опухолях «глубокой» локализации, невозможно из-за опасности повреждения нормальных тканей, т.е. увеличения риска тяжелых послеоперационных осложнений.
Поскольку результаты комбинированного лечения во многом зависят от степени лучевого повреждения опухоли, именно при комбинированном лечении широко используются достижения современной радиобиологии в клинической онкологии.
Один из основополагающих принципов современной лучевой терапии злокачественных новообразований - максимальное повреждение опухоли при минимальном повреждении окружающих нормальных тканей или, иными словами, расширение радиотерапевтического интервала. Этот принцип может быть реализован на практике различными путями, в частности использованием современной аппаратуры для лучевой терапии, новых методических подходов к дроблению дозы, применением различных способов радиомодификации. Накопленный в ведущих онкологических центрах опыт убедительно свидетельствует о реальной возможности canadian drugs увеличения разрыва между степенью лучевого повреждения опухоли и нормальных тканей за счет радиомодификаторов разнонаправленного действия: одни из них селективно увеличивают радиочувствительность злокачественных опухолей, другие - избирательно защищают от повреждения нормальные ткани. В этих целях используют нетрадиционные методы фракционирования дозы облучения, различные химические и физические модификаторы - гипербарическую оксигенацию, местную и общую гипоксию, электронакцепторные соединения, лекарственные препараты, иммуномодуляторы, лазерное излучение, индуцированную гипергликемию, искусственную гипертермию и др. При этом оказалось, например, что включение ультравысокочастотной гипертермии в схемы лучевой терапии больных с III и IV стадиями рака ротоглотки, гортани, молочной железы, легких, печени, прямой кишки, костей и мягких тканей позволили в ряде случаев в 1,5-2 раза снизить дозы ионизирующего излучения, увеличить выживаемость, сократить количество калечащих операций и соответственно улучшить качество жизни излеченных пациентов (А.Ф. Цыб и соавт., 2000). Включение электромагнитной гипертермии в программы комбинированного лечения меланомы кожи III неметастатической стадии (T4N0M0) позволило повысить пятилетнюю выживаемость с 57,2±9,9% до 72,6+5,6% (С.З. Фрадкин, И.В. Залуцкий, 2000).
Помимо радиомодификации возможности комбинированного лечения существенно возросли за счет интраоперационного облучения, получившего в последние полтора-два десятилетия «второе дыхание» в связи с совершенствованием радиотерапевтической аппаратуры, в частности ускорителей электронов различных энергий. Преимущества интраоперационной лучевой терапии заключаются в прицельном облучении опухоли или ее ложа при фактически полном экранировании нормальных тканей, т.е. реализуется принцип облучения строго заданного объема на строго определенную глубину. Интраоперационная лучевая терапия является технически сложным методом лечения. Он предусматривает однократное подведение высокой дозы (10-25 Гр) ионизирующего излучения, когда доступ к мишени обеспечивается хирургическим способом. Интраоперационное облучение в настоящее время рассматривается с позиции использования облучения как компонента комбинированного лечения и может применяться в различных вариантах:
- облучение опухоли перед ее удалением - вариант предоперационного лучевого воздействия;
- облучение ложа опухоли после радикальной операции - вариант послеоперационной лучевой терапии;
- сочетание пред- и послеоперационного облучения - вариант сочетанного лечения.
Метод интраоперационного облучения находится еще в стадии клинического эксперимента. Однако мировой опыт его применения насчитывает уже тысячи пациентов. В СНГ метод широко изучают в Московском НИОИ им. П.А. Герцена, МРНЦ РАМН, НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН и др. Использование интраоперационного облучения при лечении больных первичными и рецидивными саркомами мягких тканей, раком легкого, желудка, пищевода, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, меланомой кожи и др. показало высокие результаты без негативного влияния на частоту и структуру интра- и послеоперационных осложнений и отрицательных лучевых последствий. Полагают, что интраоперационная лучевая терапия оказывается наиболее рациональной в случаях рецидивов опухолей после неоднократного лучевого и комбинированного лечения, когда из-за рубцовых и трофических изменений окружающих тканей исключено наружное облучение.
Послеоперационная лучевая терапия применяется реже предоперационной, хотя некоторые онкологи указывают на ряд ее преимуществ: хирургическое удаление опухоли непосредственно после ее обнаружения, получение объективной и более полной интраоперационной информации о распространенности процесса и о морфологической структуре опухоли посредством изучения удаленного препарата, не подвергнутого предварительно каким-либо лечебным воздействиям, и т.д. Отдельные онкологи не считают послеоперационную лучевую терапию оправданной из-за радиоустойчивости диссеминированных в ране опухолевых клеток и выхода неповрежденных клеток злокачественных новообразований широко за пределы операционной раны. Строго дифференцированный подход к назначению послеоперационного облучения сближает разные точки зрения исследователей.
Мишенью послеоперационного лучевого воздействия являются субклинические очаги опухоли и сохранившие жизнеспособность отдельные опухолевые клетки, рассеянные в ходе операции, либо их комплексы в зоне оперативного вмешательства. Послеоперационную лучевую терапию планируют, как правило, при недостаточном радикализме оперативного вмешательства, нарушении абластики, при опухолях с высокой потенцией к рецидивированию, выявлении большей, чем до операции, распространенности процесса, при распространенных и недифференцированных формах злокачественных опухолей у больных, не подвергавшихся предоперационному облучению. Показания должны быть расширены при неполном удалении опухоли и метастазов. Следовательно, планирование послеоперационного облучения должно быть строго индивидуальным, с учетом особенностей выполненной операции, ее находок, данных морфологического строения опухоли, результатов морфологического исследования тканей по линии резекции и т.д. При некоторых нозологических формах опухолей (например, рак молочной железы) показано облучение также зон регионарного метастазирования, не подвергавшихся хирургическому вмешательству.
При проведении послеоперационной лучевой терапии следует учитывать, что нормальные ткани, находясь после хирургической травмы в состоянии реактивного воспаления, оказываются более чувствительными к лучевому воздействию, а опухолевые клетки, находясь в условиях аноксии и утраченной митотической активности, - наоборот, очень радиоустойчивы. Поэтому применение высоких очаговых доз для лучшего лечебного эффекта невозможно из-за угрозы получения тяжелых повреждений нормальных тканей. Так что выбор надлежащего режима послеоперационного облучения представляется весьма ответственным. Важно, чтобы в каждом конкретном случае не была превышена толерантность здоровых тканей. В качестве ориентира надо иметь в виду следующие положения. Больным, получавшим предоперационную лучевую терапию, после полного заживления раны по показаниям на зоны, где наиболее вероятно развитие метастазов, подводят суммарно около 20 Гр в режиме классического фракционирования дозы, то есть по 1,8-2 Гр пять раз в неделю. Размеры полей, их число и ориентацию выбирают индивидуально в соответствии с операционными находками и радикальностью выполненной операции. Если предоперационную лучевую терапию не проводили, то облучают всю послеоперационную зону (по показаниям - с лимфатическими коллекторами, не подвергнутыми операции), применяя соответствующую суммарную дозу в режиме классического фракционирования (1,8-2 Гр в день) или средние фракции (3-3,5 Гр) с ежедневным дроблением их на 2-3 фракции, подводимые каждые 4-5 ч. Что касается величины суммарной очаговой дозы, то, как известно, для большинства опухолей так называемая канцерицидная доза находится на уровне не ниже 60 Гр. Обобщая свой опыт и данные литературы, различные авторы указывают на широкий диапазон суммарных очаговых доз при послеоперационном облучении (от 40 до 70 Гр), но при этом категорически настаивают на режиме классического фракционирования.
Послеоперационную лучевую терапию начинают, как правило, через 2,5-3 нед после операции, а по показаниям - раньше.
В некоторых случаях, в частности при опухолях, локализующихся в топографо-анатомически сложных областях, для послеоперационной лучевой терапии с успехом применяют методику контактного облучения, когда в ране оставляют полые проводники, по которым затем вводят источники облучения.
Перечисленные аспекты комбинированного лечения не исчерпывают всего многообразия проблемы. Они указывают лишь на основные общие практические направления метода. Разумеется, при каждой нозологической форме злокачественной опухоли комбинированный метод имеет свои показания, особенности и пределы.
