Гормон лептин повышен: есть ли повод для паники. Гормон лептин повышен – что это значит? Повышение лептина у женщин

Лептин – пептидный гормон, который относится к гормонам жировой ткани (адипокинам) и регулирует энергетический обмен. Это белок, который состоит из 167 остатков аминокислот и вырабатывается клетками жировой ткани (адипоцитами).

Функции лептина в организме

Гормон оказывает анорексигенное действие, то есть подавляет аппетит, поскольку блокирует синтез в гипоталамусе нейропептида Y, принимающего участие в формировании чувства голода).

В физиологических условиях лептин угнетает выработку инсулина , а последний стимулирует синтез лептина путем воздействия на жировую ткань. Также повышает чувствительность клеток мышечной ткани и печени к действию инсулина. Поскольку повышенная концентрация лептина подавляет синтез инсулина и способствует развитию инсулинорезистентности клеток инсулинозависимых тканей, гормон рассматривается в качестве фактора патогенеза сахарного диабета второго типа.

Норма содержания лептина в крови у мужчин составляет 2,05–5,63 нг/мл, у женщин в норме содержится 3,63–11,1 нг/мл.

Основной физиологической ролью лептина является снижение синтеза макроэргических молекул и повышение затрат энергии. Механизм действия заключается в передаче информации о жировом обмене и массе тела в гипоталамус. Взаимодействие гормона с рецепторами гипоталамической области активирует выработку нервных импульсов, направленных в участки головного мозга, которые ответственны за регуляцию аппетита.

Рассматривается гипотеза, согласно которой лептин принимает участие в адаптации организма человека к голоданию, учитывая такие его функции, как мобилизация энергетических ресурсов организма (достигается путем подавления репродуктивной функции и повышенного синтеза глюкокортикоидов), а также снижение расхода энергии путем уменьшения синтеза гормонов щитовидной железы и теплообразования. При лечебном голодании и нервной анорексии именно низкая концентрация лептина обусловливает нейроэндокринные и метаболические сдвиги.

Концентрация лептина отражает изменения энергетического обмена (при переедании его уровень повышается, а при голодании – понижается), что служит сигналом для адаптации организма к изменившимся условиям, а именно к переключению с углеводного на жировой метаболизм в случае голодания.

Лептин оказывает стимулирующее действие на симпатическую нервную систему, чем обусловливает повышение частоты сердечных сокращений, артериального давления и усиление теплообмена. В результате большое количество энергии, запасаемой в виде липидов в жировой ткани, преобразуется в тепло.

Лептин влияет на синтез стероидных гормонов в яичниках, участвует в регуляции менструального цикла у женщин – при значительном его дефиците прекращаются овуляции и менструации. Концентрация гормона служит физиологическим показателем достаточности энергетических ресурсов для реализации детородной функции. В пубертатном периоде его количество в крови повышается.

Для восстановления чувствительности к лептину необходим витамин D. По этой причине рекомендуются прогулки в солнечную погоду.

С возрастом количество продуцируемого в организме лептина уменьшается, что становится причиной стремительного набора массы тела. Снижение концентрации гормона у женщин также связывают с чрезмерными физическими нагрузками, например, при занятиях спортом. Недостаток лептина может приводить к развитию гипопитуитаризма , характеризующегося снижением или полным прекращением выработки гормонов гипофизом.

Похудение на 10% обусловливает снижение концентрации лептина на 53%, а увеличение массы тела на 10% повышает концентрацию сывороточного лептина на 300%. У таких пациентов повышенный уровень гормона связывают с резистентностью к нему, которая объясняется нарушением его переноса транспортными белками или восприятия рецепторами. Однако при наличии у пациента избыточного веса, который связан с генетическим дефицитом лептина, его концентрация в крови пациента снижена. При врожденной недостаточности гормона развивается тяжелая форма ожирения .

Клиническая значимость определения уровня лептина, в первую очередь, заключается в выявлении факторов риска сердечно-сосудистой патологии, патогенеза ожирения, а также прогнозировании риска развития сахарного диабета второго типа.

При каких состояниях повышен гормон лептин

Несмотря на то, что лептин выступает в качестве фактора, способствующего снижению массы тела, у людей, страдающих ожирением, его уровень в крови нередко значительно повышен. Парентеральное введение экзогенного гормона при этом не оказывает никакого клинического эффекта. Предполагается, что имеет место нарушение других компонентов сигнального пути, а организм пытается компенсировать это путем повышения уровня выработки собственного лептина. Из этого следует, что гормон может использоваться для лечения ожирения только в отдельных случаях, например, при ожирении, обусловленном мутацией гена ОВ.

Одним из условий нормализации гормонального уровня является полноценный (не менее 7-8 часов подряд) ночной сон.

По данным ряда исследований, связь между уровнем лептина в крови и патологиями сердечно-сосудистой системы существует вне зависимости от других провоцирующих факторов (гиперхолестеринемия , гипертензия , курение и пр.) и объясняется влиянием гормона на эластичность кровеносных сосудов. Избыточная концентрация гормона повышает вероятность развития тромбоза , что обусловлено взаимодействием между лептином и его рецепторами, расположенными на тромбоцитах.

Повышенный уровень гормона у женщин наблюдается во время менструации, после искусственного оплодотворения, в период беременности, при синдроме поликистозных яичников .

Определение уровня лептина

Для проведения анализа забор крови осуществляют в утреннее время натощак, после последнего приема пищи должно пройти не менее 8 часов. Накануне исследования из рациона следует исключить жирную пищу. В случае приема каких-либо лекарственных средств в форме таблеток или инъекций об этом следует сообщить врачу (искажать результаты в сторону повышения могут инсулин и никотин, в сторону понижения – кофеин, тестостерон).

Лабораторное определение уровня лептина показано в следующих случаях:

• подозрение на генетически обусловленный дефицит данного гормона;
• в составе комплексного исследования ожирения или, напротив, снижения массы тела;
• нарушение детородной функции (особенно на фоне чрезмерных физических нагрузок и недостаточного питания);
• определение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний;
• диагностика сахарного диабета второго типа;
• рецидивирующие тромбозы.

Как можно снизить содержание лептина в крови при помощи диеты

Пациентам, у которых повышен лептин, показана диета.

Лептин оказывает стимулирующее действие на симпатическую нервную систему, чем обусловливает повышение частоты сердечных сокращений, артериального давления и усиление теплообмена.

В рацион включают продукты с высоким содержанием белка (творог, яйца, отварное мясо). Завтракать рекомендуется не позднее чем через час после пробуждения. 30–40% суточной нормы белка необходимо съедать за завтраком, это позволяет снизить тягу к простым углеводам.

• продукты, богатые цинком, поскольку его недостаток в организме приводит к развитию инсулинорезистентности тканей и снижению чувствительности к лептину. К ним относятся говядина, печень, пшеничные отруби, кунжутное семя, тыквенные семечки, кедровые орехи, льняное семя и пр.;
• продукты, богатые магнием – гречневая и овсяная крупа, пшено, фасоль, горох, кешью, миндаль, арахис, фисташки, фундук, грецкие орехи;
• продукты, содержащие омега-3-ненасыщенные жирные кислоты – рыба и морепродукты, орехи, семена, зародыши овса и пшеницы, цветная капуста, шпинат, лук-порей, листья портулака, авокадо, растительные масла.

Указанные группы продуктов способны как повысить чувствительность к гормону, так и предотвратить развитие атеросклероза .

Одновременно следует ограничить или исключить употребление фаст-фуда, выпечки, сладостей, сладких безалкогольных газированных напитков, так как данные продукты способствуют развитию толерантности к лептину с последующим нарушением функции печени и быстрым набором веса.

Для восстановления чувствительности к лептину необходим витамин D. По этой причине рекомендуются прогулки в солнечную погоду. Одним из условий нормализации гормонального уровня является полноценный (не менее 7-8 часов подряд) ночной сон.

Видео с YouTube по теме статьи:

При высоком уровне лептина человек находится в хорошем настроении, у него повышено либидо, сильный иммунитет и налаженный жировой обмен. Происходит выработка гормонов счастья и удовольствия – серотонина и допамина. Человек редко болеет простудными заболеваниями.

Женщины имеют более высокий уровень лептина, чем мужчины. Но стоит знать, что во время диет уровень лептина у женщин значительно падает. Если человек снова набирает вес, лептин очень медленно приходит в норму. Именно поэтому женщинам трудно худеть.

Как бы это ни было странным – тучные люди имеют высокий уровень лептина. Этот гормон вырабатывается в жировых клетках, но при лишнем весе организм становится устойчивым к лептину. Для того, чтобы полные люди могли похудеть, необходимо заняться нормализацией чувствительности к этому гормону.

Также лептин вырабатывается при употреблении некоторых продуктов питания. Его выработка осуществляется через инсулин. При строгих диетах и голодании уровень лептина очень низкий, а при потреблении большого количества пищи – высокий. Природа позволяет выжить организму в любых условиях. Если человек кушает нормально, чувство насыщения приходит очень быстро, а когда голодает – организм не будет худеть и расходовать запасы жира.

Нечувствительность к лептину

Некоторые люди имеют нечувствительность к лептину. В таком случае организм человека не может понять, когда в нем уже большое количество жира. После поглощения пищи не наступает насыщения. Даже после очень сильной трапезы мозг будет подавать сигнал о голоде, и требовать пищи. Именно поэтому во время диет люди очень голодны и не всегда получают насыщение после перекусов.

Не стоит винить людей, которые поглощают много пищи. Проблема может крыться в том, что их организм нечувствителен к липтину. У таких людей нарушается обмен веществ, и они не могут похудеть, даже пытаясь ограничить употребление пищи. Даже если человек будет употреблять продукты, содержащие лептин, ситуация не изменится. Пока человек не восстановит чувствительность к лептину – похудеть он не сможет.

При нечувствительности к лептину человек редко пребывает в хорошем расположении духа. Лептин влияет на выработку многих гормонов, а если организм не имеет чувствительности к нему – гормоны не могут вырабатываться в должном количестве. При этом человек будет постоянно усталым и сонливым. Основная причина лишнего веса – это не лишние калории и большое потребление пищи, а сниженная чувствительность к лептину.

На данный момент не установлено, что является причиной нечувствительности к лептину. Однако было выявлено, что фруктоза может стать одной из причин ожирения. Человек не толстеет от потребления фруктов и ягод, но если будет употреблять большое количество фруктозы в составе напитков – может возникнуть лишний вес.

Лептин: где содержится

В основном повышают уровень лептина обезжиренные продукты. К ним можно отнести практически все овощи и фрукты, бобовые и крупы. Жирные молочные продукты и мясо наоборот могут снизить уровень лептина. Поднять уровень лептина можно с помощью нежирных йогуртов и творога. Полезно кушать сухофрукты, кунжут и тыквенные семечки. Овсянка способствует выработке лептина и после её употребления человек ощущает чувство сытости. Среди мяса можно выделить баранину, индейку, которые содержат низкий уровень жира.

Если человек хочет похудеть, он первым делом начинает урезать калории. Кажется, что может быть проще? Однако, все мы знаем, что сокращение калорий – это только начало в трудной борьбе с лишним весом. Трансформация тела требует сосредоточенности, целеустремленности и большой силы воли. Очень легко не терять мотивацию на ранней стадии, когда тяжелый труд приводит к устойчивой потере веса и заметным изменениям телосложения. Как только организм адаптируется к новому режиму питания, метаболизм начинает замедляться и тормозится сбрасывание лишних килограммов. Можно урезать калории до минимума, но в конечном итоге это приведет к усталости, вялости и слабости. Как же добиться идеальных форм и не навредить себе?

Даже не думайте сдаваться — просто начните больше есть! Это может показаться бессмысленным, но запланированные небольшие срывы в питании могут помочь повысить уровень гормона лептина. Сделайте такие срывы управляемыми, контролируйте их. Звучит слишком хорошо, чтобы быть правдой?! Тогда давайте разбираться, какой же гормон отвечает за полноту и что такое лептин.

За что отвечает гормон лептин?

Лептин является гормоном, который имеет важное значение в регуляции аппетита и обмена веществ. Он представляет собой белок, состоящий из 167 остатков аминокислот. Ученые открыли его в 1994 году, в переводе с греческого означает «тонкий». Лептин – это гормон, вырабатываемый жировыми клетками. Он циркулирует в кровеносной системе и посылает сигналы рецепторам мозга о том, что организм насытился и нужно перестать употреблять пищу. Лептин синтезируется в первую очередь жировыми тканями, также он вырабатывается в небольших количествах яичниками, гипофизом, печенью и костным мозгом. Чем больше в теле жира, тем больше гормона высвобождается.

Лептин – это мощный регулятор, который сообщает нашему мозгу, что именно делать в двух главных биологических процессах: еде и размножении. Недостаток лептина приводит к неконтролируемому приему пищи и в результате ожирению. Он также является жизненно важным для правильного функционирования мужской и женской репродуктивных органов.

Лептин, как и инсулин, оказывает прямое влияние на ожирение. Гормон участвует в потреблении и расходовании энергии нашим организмом, путем воздействия на гипоталамус. К гипоталамусу присоединяются сенсорные нейроны от рецепторов, зависящих от лептина. Данная система очень сложная и требует нашего контроля. Когда повышается уровень лептина, он воздействует на рецепторы и посылает в мозг команду, что мы «заправились» и обмен веществ усиливается. Когда уровень гормона уменьшается, мозг начинает думать, что организм нуждается в подпитывании. Следовательно, мы ощущаем чувство голода и скорость метаболизма снижается.

Влияние лептина на вес человека:

Мы едим -> процент жира увеличивается -> уровень лептина растет -> мы едим меньше и сжигаем больше.

Мы не едим -> процент жира уменьшается -> уровень лептина понижается -> мы едим больше и сжигаем меньше.

Как мы видим, главная функция лептина – это отправлять команды в мозг, сообщая ему, как много жира хранится в жировых клетках организма.

Проблемы с уровнем лептина

Что же это значит, если гормон лептин повышен? Чрезмерно высокий уровень лептина в крови, который не синтезируется надлежащим образом, ведет к целому ряду проблем со здоровьем:

• инсулинорезистентность, которая может привести к диабету;
• диспропорции в мужских и женских половых гормонах, в результате чего возникают репродуктивные проблемы;
• высокое артериальное давление;
• большой уровень холестерина;
• заболевания сердца;
• повышенный риск развития болезни Альцгеймера.

Нужно стараться поддерживать уровень лептина в норме, если мы хотим оставаться в идеальной форме, ясно мыслить и быть в хорошем настроении. Чем дольше организм находится в режиме дефицита калорий, тем меньше лептина вырабатывается и метаболизм значительно замедляется. Как следствие, будет чрезвычайно тяжело терять лишние килограммы.

Однако лептин может работать и во вред. У 99% людей с избыточным весом большое содержание лептина в крови. Однако гормон не может подать команду в мозг как следует. Когда мозг не получает нужный сигнал, он начинает ошибочно думать, что организм голодает, даже если запасы энергии достаточно велики. После чего меняются физиологические и биохимические процессы, чтобы восстановить жировой баланс, который мы якобы упускаем. Человек начинает экономить энергию, появляется чувство голода, сжигается меньше калорий. Мозг думает, что обязательно нужно что-то съесть, чтобы не обессилеть и не умереть с голоду. Это называется лептин-резистентностью. Именно поэтому не работает большинство диет. Человек вначале теряет значительное количество веса, после чего он с еще большей силой стремится вернуться обратно.

Как сохранить уровень лептина в норме?

Хороший способ контролировать гормон лептин — это держать свой вес в пределах нормы. Старайтесь резко не поправляться и сильно не худеть. Лучший метод узнать в норме ли у нас количество этого гормона — посмотреть на себя в зеркало. Если много жировых отложений, особенно в области живота, то почти наверняка содежание лептина нарушено. Если постараться, то можно наладить этот процесс. Когда метаболизм начинает замедляться, можно периодически позволять себе что-то лишнее в питании. Лучше всего на один день увеличить дневную калорийность пищи на 20-50%. Это поможет ускорить обмен веществ, и нормализовать уровень лептина. Также стоит избегать обработанные продукты, они могут нарушить работу кишечника и привести к воспалениям. Употребляйте растворимые волокна, которые улучшают здоровье пищеварительной системы и защищают от лишнего веса. Физическая активность и регулярные тренировки положительно влияют на организм человека. Также очень важен полноценный отдых, сон и восстановление. Так уж вышло, что все сводится к здоровому образу жизни!

Выводы:

• лептин контролирует обмен веществ и аппетит;
• слишком много или очень мало гормона может быть одинаково губительно для здоровья;
• не стоит морить себя голодом;
• не отклоняйтесь слишком от своего нормального индекса массы тела;
• не допускайте большого выброса инсулина в кровь, избегайте сахаросодержащие продукты;
• выполняйте высокоинтенсивные упражнения;
• полноценно высыпайтесь.

В 2011 году Всемирная организация здравоохранения объявила о новой мировой эпидемии – ожирении, жертвами которой становятся даже дети. А за несколько лет до этого ученые обнаружили новый гормон – лептин, вскоре названный «гормоном сытости» и веществом, способным сжигать жировые отложения. Первые исследования показали, что гормон может значительно снизить вес у животных, и специалисты до сих пытаются создать препарат на основе лептина для лечения ожирения у человека.

Строение лептина

«Тонкий, стройный, слабый» — именно так переводится с греческого название гормона лептина. Но хотя гормон помогает регулировать объем жиров и сохранять стройность, слабым его никак не назовешь, ведь важность лептина в организме невозможно переоценить.

Лептин относится к числу особых гормонов – адипокинов. Эти вещества вырабатываются не эндокринными железами, а жировой тканью, и представляют собой особые информационные молекулы (по-другому — цитокины). Так, лептин передает сведения напрямую в гипоталамус – о том, сколько в организме жира, убавилось после очередного приема пищи или прибавилось. А уже гипоталамус принимает решение, как ситуацию исправить – регулирует аппетит, заставляя человека есть больше или меньше.

По строению лептин является пептидом, то есть белковым гормоном, состоит из 167 остатков аминокислот. Рецепторы гормона циркулируют в организме в двух формах – длинной и короткой. Длинная лептинная формула (рецептор Rb) – сконцентрирована в центре насыщения, в гипоталамусе. Короткие рецепторы рассредоточены во всех остальных органах.

Где и как вырабатывается

Основная часть лептина в человеческом организме синтезируется в белой жировой ткани с помощью адипоцитов – жировых клеток. Но существуют и другие ткани, способные продуцировать гормон сытости.

Лептин вырабатывается в таких органах и тканях, как:

• белая жировая ткань (это нижняя часть живота, бедра, ягодицы, брюшная полость)
• плацента
• эпителий молочных желез
• слизистая оболочка желудка
• скелетные мышцы

На синтез лептина могут повлиять самые разные факторы. Спровоцировать повышенный выброс лептина жировыми клетками способны обычный обед-ужин, ожирение, инфекция, инсулин и глюкоза, а также сон. Именно с этим связан общеизвестный жиросжигающий эффект сна – пока человек спит, лептина вырабатывается больше, а значит, активней идет жировой обмен и аппетит в течение дня достаточно умеренный.

Выработка лепнина автоматически уменьшается при голодании (нет жировых клеток, некому синтезировать гормон), употреблении кофеина и табака, на холоде, при воздействии тестостерона и др.

Функции лептина

Лептин в крови человека выполняет важнейшую функцию – отвечает за насыщение, регулирует массу тела и участвует в энергетических обменных процессах.

Действие гормона сытости в организме проявляется следующим образом:

• подавляет аппетит (за счет передачи информационного сигнала в гипоталамус)
• усиливает термогенез (преобразует жиры в энергию, а затем в тепло)
• участвует в формировании нервных окончаний в гипоталамусе
• влияет на выработку гормона радости дофамина
• стимулирует выработку эстрогенов
• у женщин регулирует менструальный цикл и улучшает репродуктивную функцию
• снижает синтез инсулина в поджелудочной железе
• участвует в повышении защитных сил организма (иммунитета)

В организме лептин работает в тесной связке с гипоталамусом – после передачи сигнала активируются специальные нервные импульсы в центре насыщения, и человек перестает чувствовать голод. Влияние лептина на дофаминовые рецепторы ученые открыли совсем недавно – предположительно, чувство тревожности и желание «заесть стресс» вызвано одновременной нехваткой гормона сытости и гормона радости.

Напрямую воздействует гормон голода и на инсулин – лептин замедляет инсулиновый синтез . Но если уровень гормона слишком высокий, развивается инсулинорезистентность, что может привести к сахарному диабету 2-го типа. Лептинные молекулы также особым образом взаимодействуют с рецепторами в тромбоцитах – гормон сытости уменьшает эластичность сосудов и провоцирует развитие тромбов.

Норма лептина в крови

Уровень лептинного гормона в крови ощутимо различается в зависимости от возраста и пола. До наступления пубертатного периода у мальчиков и девочек показатель лептина находится в примерно одинаковом диапазоне, в период полового созревания параметры начинают сильно отличаться.

Это связано с двумя факторами – во-первых, количество жировой ткани в женском организме выше, чем в мужском, поэтому и гормона сытости вырабатывается больше. Во-вторых, в период полового созревания эстрогены участвуют в секреции лептина, и уровень гормона также повышается.

О чем говорит пониженный и повышенный уровень лептина в крови?

Низкий уровень гормона сытости в крови – классический признак жесткой диеты. Во время низкокалорийного меню число жировых клеток в организме резко сокращается, следом за ними падает и синтез лептина.

Такое психическое расстройство, как анорексия, тоже неизменно провоцирует низкий объем гормона лептина. Третья причина лептинной недостаточности – это врожденное гормональное нарушение, при котором клетки практически не синтезируют гормон сытости. Такое расстройство обычно ведет к ожирению.

Спровоцировать повышенный лептин может целый ряд причин:

• избыточное питание и ожирение
• диабет 2-го типа (инсулиннезависимый)
• беременность и время после ЭКО
• период менструации

Повышенный уровень гормона сытости при ожирении – это совершенно особенный диагноз. С одной стороны, высокий лептин должен подавлять аппетит и активизировать сжигание жиров, переводя их в тепло. Но существует критическая отметка, при которой развивается лептинорезистентность. И хоть уровень гормона очень высок, гипоталамус на него уже не реагирует.

Анализ на лептин – когда и зачем сдавать?

Анализ на лептин входит в число обязательных при диагностике сахарного диабета, ожирения, расстройств питания и др.

Основные показания для анализа на уровень гормона сытости – это:

• ожирение (при подозрении на генетическую природу)
• бесплодие у женщин с низким индексом массы тела
• диагностика инсулиннезависимого диабета и ожирения
• подозрение на наследственную склонность к диабету
• трудности с регуляцией веса
• рецидивирующие (постоянные) тромбозы

Анализ проводится только по утрам, натощак. Особой подготовки для сдачи крови на лептин не нужно, достаточно лишь поголодать 12 часов перед процедурой. За сутки до забора крови надо исключить алкоголь и жирную пищу, за 3 часа до анализа – никакого кофе и сигарет, они подавляют выработку лептина.

Если проблемы с уровнем лептина в крови вызваны не генетическими причинами, вполне возможно скорректировать его самостоятельно. Полноценный сон, правильный режим питания, отказ от жирных блюд, занятия спортом и минимум стрессов – вот основные требования для полноценной выработки гормона сытости. Но если заболевание имеет наследственный характер, без медикаментозного лечения не обойтись.

Лептин (от греческого λεπτός leptos, «тонкий») является «гормоном сытости» и состоит из адипозных клеток, которые способствуют регулированию энергетического баланса путем подавления аппетита. Действие лептина противоположно действию другого «гормона сытости» – . Оба данных гормона воздействуют на рецепторы в дугообразном ядре гипоталамуса и влияют на аппетит, что способствует энергическому гомеостазу. При ожирении наблюдается снижение чувствительности к лептину, что мешает контролировать сытость, невзирая на уже в значительных количествах накопленную энергию в организме. Хотя основное свойство лептина – контроль накопления жиров, он также участвует в других физиологических процессах, что подтверждают множественные пути синтеза лептина (не только посредством жировых клеток), а также различные виды клеток (не только гипоталамические), которыми обладают рецепторы лептина. Многие из данных процессов и функций лептина пока не были выявлены.

Идентификация гена

В 1950 году в лаборатории Джексона исследовалась колония мышей, не страдающих ожирением, и было выявлено, что потомство некоторых мышей уже страдало ожирением, что говорило о наличии мутации в гормоне, отвечающем за регулирование голода и потребление энергии. Мыши, гомозиготные к так называемой ob мутации (ob/ob), обладали чрезмерным аппетитом и, как следствие, повышенной массой тела. В 1960-х Дуглас Коулман из лаборатории Джексона выявил еще один вид мутации, вызывающий ожирение и схожий фенотип, назвал данный вид диабетом, поскольку он приводил к ожирению мышей линии ob/ob и db/db. В 1990 году Рудольф Лейбел и Джеффри Фридман сообщили о картировании гена ob (гена ожирения). Согласно гипотезам Коулмана и Лейбла, а также исследованиям Лейбла, Фридмана и других исследовательских групп, было подтверждено, что ген ожирения зашифровывал неизвестный гормон, циркулирующий в крови и отвечающий за подавление аппетита и веса у диких мышей и мышей линии ob, чего, однако, не наблюдалось у мышей линии db. В 1994 году в лаборатории Фридмана было объявлено об идентификации гена. В 1995 году лаборатория Хосе Каро представила доказательство того, что мутация мышиного гена ожирения невозможна в человеческом теле. Более того, ввиду распространения гена ожирения у людей с ожирением, вышеизложенный факт предполагал невосприимчивость к лептину. По рекомендации Роджера Гиллемина, Фридман назвал новый гормон лептином (в переводе с греческого – тонкий). Лептин был первым гормоном, берущим свое начало из жировой клетки. Последующие исследования в 1995 году подтвердили тот факт, что ген db зашифровывает лептиновый рецептор и находит свое выражение в гипоталамусе, области, отвечающей за чувство голода, а также регулирующей массу тела.

Признание научного прогресса

Коулман и Фридман получили множество наград за вклад в открытие лептина, включая международную премию Гарднера (в 2005 году), премию Шао (в 2009 году), премию Ласкера, международную награду, присуждаемую организацией BBVA Foundation совместно с Высшим советом по научным исследованиям, а также международную премию короля Фейсала. Лейбл не заслужил такого признания общественностью, как Фридман, поскольку последний не упомянул о соавторстве с Лейблом в научной работе, посвященной открытию гена. Данный факт, наряду с другими подобными, описывается в нескольких работах, включая книгу «Голодный ген» Эллен Руппел Шелл. Тема открытия лептина также освещена в таких книгах, как «Жир: в борьбе с эпидемией ожирения» Роберта Пула, «Голодный ген» Эллен Руппел Шелл и «Переосмысление стройности: новая наука о снижении веса, мифы и реалии диет» Джины Колаты. В книгах Роберта Пула и Джины Колаты описывается ход работы и последующее клонирование гена ожирения в лаборатории Фридмана, в то время как в книге Эллен Руппел Шелл пристальное внимание уделено вкладу Лейбла в данную область.

Расположение гена и структура гормона

Ген ожирения и лептин у людей расположены в 7 хромосоме. Человеческий лептин представляет собой белок (16 кДа), состоящий из 167 аминокислот.

Мутации

Мутация лептина в человеческом организме впервые была описана в 1997 году, позже проявились и 6 других видов мутаций. Все из них встречались в восточных странах и при данных мутациях возникал лептин, который не мог быть выявлен с помощью стандартных иммунореактивных техник, посему уровень лептина при данных мутациях оценивался как низкий или вообще нулевой. Наиболее «свежий» случай возникновения нового, восьмого по счету вида мутации, был выявлен в январе 2015 года, данная мутация развилась у ребенка, чьи родители были турками, и, что удивительно, она была выявлена с помощью стандартных иммунореактивных техник и уровень лептина был охарактеризован как повышенный; однако лептин не активировал лептиновый рецептор и посему у пациента на самом деле уровень лептина был снижен. Данный, восьмой тип мутации, приводит к развитию ожирения в раннем возрасте, а также к гиперфрагии.

Нонсенс-мутация

Нонсенс мутация гена лептина, вызывающая стоп-кодон и недостаточность выработки лептина, впервые была выявлена в ходе исследования на мышах в 1950 году. В мышином гене аргинин 105 кодируется CGA и для создания стоп-кодона TGA необходимо изменение лишь одно нуклеотида. Соответствующая аминокислота в человеческом организме кодируется последовательностью CGG и для производства стоп-кодона необходимо изменение двух нуклеотидов, что гораздо менее вероятно.

Мутация со сдвигом фазы

Рецессивная мутация со сдвигом фазы, приводящая к снижению лептина, наблюдалась у двух единокровных детей, которые страдали от подросткового ожирения.

Полиморфизм

Детальное рассмотрение генома человека в 2004 году было направлено на исследование взаимодействия между генетическими мутациями, влияющими на регуляцию лептина, и ожирением. Были рассмотрены полиморфизм в гене лептина (А19G; частота – 0,46), три вида мутаций в гене лептинового рецептора (Q223R, K109R и K656N) и два вида мутаций в гене PPARG (P12A и C161T). Не была выявлена взаимосвязь между ожирением и ни одним из полиморфизмов. В ходе исследования в 2006 году у тайваньских аборигенов была выявлена связь между фенотипом LEP-4548 G/A и морбидным ожирением, что, однако, не подтвердил мета анализ 20154 года, данный полиморфизм наблюдался у людей, страдающих увеличением массы тела ввиду приема антипсихотиков. Полиморфизм LEP-2548 G/A увеличивает риск возникновения рака простаты, гестанционного диабета и остеопороза.Другие виды полиморфизма также были выявлены, однако их причастие к возникновению ожирения не доказано.

Трансверсия

В январе 2015 года был выявлен единственный случай гомозиготной трансверсии гена, кодирующего лептин. Данная трансверсия приводила к снижению общего уровня лептина и к его увеличению в токе крови. Трансверсия (c.298G → T) приводила к возникновению тирозина из аспаровой кислоты на 100 позиции (p.D100Y). In vitro мутировавший лептин не был способен ни привязываться к лептиновому рецептору, ни активировать его, а также in vivo у мышей с лептиновой недостаточностью. Трансверсия обнаружилась у двухгодовалого мальчика, страдающего серьезной формой ожирения и рецидивирующими инфекциями ушей и легких. Применение метрелептина способствовало изменениям в приеме пищи (снижению аппетита), снижению потребления суточной энергии организма и, как результат, значительному снижению веса.

Способы синтеза

Лептин вырабатывается в основном в адипоцитах белой жировой ткани. Также вырабатывается посредством бурой жировой ткани, плаценты (синцитиотрофобластов), яичников, скелетных мышц, желудка (нижней части фундальных желез), клеток маммарного эпителия, костного мозга и клеток P/D1.

Уровень в крови

Лептин в свободной форме циркулирует в кровотоке и привязывается к белкам.

Физиологическое изменение уровня лептина в крови

Уровень лептина по отношению к жировой массе изменяется не линейно, а экспоненциально. Уровень лептина в крови в течение ночи и раннего утра выше, поскольку в ночное время подавляет аппетит. Суточный ритм уровня лептина в крови может изменяться в зависимости от времени приема пищи.

Факторы, влияющие на уровень лептина

Во многих случаях лептин в человеческом организме не выполняет своей прямой функции – налаживания пищевого статуса между телом и мозгом и как результат не влияет на жировую массу:

Мутировавший лептин

Все известные виды мутации лептина, за исключением одного, усложняют выявление уровня лептина в крови с помощью иммунореактивных техник. Исключением является вид мутации лептина, который был выявлен в январе 2105 года посредством стандартных уиммунореактивных методов. Этот вид мутации был обнаружен у 2-ух летнего мальчика с высоким уровнем лептина в кровотоке, что, однако, не отражалось на лептиновых рецепторах и посему наблюдалась общая недостаточность лептина.

Воздействия

На центральную часть (гипоталамическую)

Важно различать, что термины центральный, основной и прямой не являются синонимами: различают воздействие лептина на центральную (гипоталамическую) и периферическую (негипоталамическую) части; сам принцип действия лептина делится на прямой (без посредника) и непрямой (с посредником); а также различают функцию лептина – основную и побочную. Действие лептина в боковой части гипоталамуса подавляет чувство голода, а в средней части гипоталамуса вызывает чувство сытости.

В боковой части гипоталамуса лиептин подавляет чувство голода, поскольку нейтрализует эффекты нейропептида Y, вещества, выделяемого мочеполовым трактом и гипоталамусом и вызывающего голод. Также нейтрализует эффекты анандамина, который привязывается к тем же рецепторам, что и THC и способствует возникновению чувства голода.

В средней части гипоталамуса лептин вызывает чувство сытости, поскольку способствует синтезу α-MSH, который подавляет чувство голода.

В связи с этим, повреждение передней части гипоталамуса может вызывать анорексию (поскольку не поступает достаточное количество сигналов о голоде), а повреждение в средней части гипоталамуса способствует возникновению чувства чрезмерного голода (поскольку не поступает достаточное количество сигналов о насыщении). Данное свойство подавление аппетита носит долговременный характер в сравнении с быстрым подавителем голода холецистокинином и более медленным подавителем голода, вырабатываемым после приема пищи. Отсутствие лептина (или его рецептора) способствует возникновеию неконтролируемого чувства голода, что приводит к ожирению. Пост и низкокалорийная диета могут понижать уровень лептина. Уровень лептина изменяется более заметно при снижении количества потребляемой пищи, нежели чем при увеличении. Изменение уровня лептина зависит от энергетического баланса и связано, прежде всего, с аппетитом и количеством потребляемой пищи, нежели чем с уже накопленным жиром.

В медиобазальном гипоталамусе лептин, путем воздействия на свои рецепторы, контролирует количество принимаемой пищи и расход энергии.

Привязываясь к нейронам нейропептида Y в дугообразном ядре, лептин снижает активность данных нейронов. Лептин направляет сигналы в гипоталамус о состоянии насыщения. Более того, лептиновые сигналы упрощают отказ от высококалорийной еды. Активация рецепторов лептина ингибирует нейропептид Y и агути-связанный пептид, а также активирует α-меланоцит-стимулирующий гормон. Нейроны нейропептида Y являются ключевым элементом в регулировании чувства голода; при введении низких доз данных нейронов в мозг подопытных животных наблюдалось улучшение аппетита, а выборочное уничтожение данных нейронов у мышей способствовало развитию анорексии. C другой стороны, α-меланоцит-стимулирующий гормон является важным медиатором чувства насыщения, и различия в генах для рецептора данного гормона способствуют возникновению ожирения у человека. Лептин взаимодействует с шестью типами рецепторов (Ob-Ra–Ob-Rf, or LepRa-LepRf) которые, в свою очередь, кодируются одним геном LEPR. Ob-Rb – единственный рецептор, который передает сигналы внутриклеточно посредством сигнальных путей Jak-Stat и МАПК и располагается в гипоталамическом ядре. Считается, что лептин проникает в мозг через сосудистое сплетение, где переносящим механизмом может служить ярко выраженная форма молекулы лептинового рецептора. Когда лептин привязывается к рецептору Ob-Rb, он активирует stat3, коротый фосфорилируется и попадает в ядро, вызывая изменения в экспрессии гена – снижение экспрессии эндоканнабиноидов, ответственных за увеличение чувства голода. В ответ на действие лептина, нейроны рецептора видоизменяют количество и типы синапсов, воздействующих на них. Увеличение уровня мелатонина приводит к снижению количества лептина, однако мелатонин вместе с инсулином могут увеличивать уровень лептина, таким образом уменьшая чувство голода во время сна. Частичный отказ от сна также может приводить к снижению уровня лептина. У мышей, которых лечили с помощью лептина или сочетания лептина и инсулина наблюдался лучший метаболизм в сравнении с теми особями, которых лечили только инсулином: уровень сахара в крови был более устойчив, снижался уровень холестерина, а также снижался прирост жира в организме.

Воздействие на периферическую (негипоталамическую) часть

Негипоталамические цели лептина называют периферическими, в сравнении: гипоталамические цели называют центральными. Рецепторы лептина находятся в клетках различных типов. Воздействия на периферическую и центральную части различаются в зависимости от физиологических состояний и видов живых существ. В периферической части лептин является модулятором расхода энергии, модулятором метаболизма матери и плода, отвечает за зрелость, является активатором иммунных клеток, активатором бета инсулярных клеток, а также отвечает за рост. Более того, лептин взаимодействует с другими гормонами и регуляторами расхода энергии: инсулином, глукагоном, гормоном роста, глукокортикоидами, цитокинами и метаболитами.

Система кровообращения

В ходе экспериментов над мышами было выявлено, что лептин или его рецепторы играют роль в модуляции активности T клеток в иммунной системе. Лептин/его рецепторы модулируют ответную реакцию иммунной системы на атеросклероз, который может быть вызван ожирением. Экзогенный лептин может способствовать регенирации тканей путем улучшения фактора роста эндотелия сосудов. Гиперлептинемия, вызванная инфузией или геном аденовируса, у мышей приводит к снижению кровяного давления.

Зрелые легкие

В зрелых легких лептин участвует в формировании липофибробластов, поскольку при постепенной растяжке тканей под действием альвиолярного эпителия выделяется PTHrP. Лептин из мезодермы, в свою очередь, воздействует на лептиновый рецептор, содержащийся во втором типе альвеолярных пневмоцитах эпителия и вызывает поверхностную экспрессию, что является одной из основных функций данных пневмоцитов.

Репродуктивная система

Овуляторный цикл

У мышей, и в меньшей степени у людей, лептин воздействует на репродуктивную функцию у обоих полов. У женского пола овуляторный цикл связан с энергетическим балансом (положительным или отрицательным в зависимости от набора или снижения веса) и с энергетическим потоком (сколько энергии поглощается и расходуется) и гораздо менее связан с энергетическим статусом (уровнем жира в организме). Когда энергетический баланс отрицателен (когда женщина голодна) или же когда энергетический поток слишком высок (когда женщина занимается физическими упражнениями и одновременно потребляет достаточно калорий) овуляторный цикл прекращается наряду с менструацией. Лишь в том случае, когда у женщины крайне снижено содержание жира в организме, менструацию может прекратить и энергетический статус. Уровень лептина за пределами нормы может негативно сказаться на качестве яйцеклетки и на оплодотворении in vitro. Лептин участвует в репродукции путем стимуляции гормона, отвечающего за выброс гонадотропина из гипоталамуса.

Беременность

Плацента вырабатывает лептин. На протяжении беременности уровень лептина повышается и снижается после родов. Лептин также присутствует в зрелых мембранах и тканях матки. Лептин сдерживает сокращения матки. Лептин играет роль в гиперемезисе при беременности (сильная тошнота с утра), в болезни поликистозных яичников, а гипоталамный лептин задействован в росте костей у мышей.

Период лактации

Иммунореактивный лептин содержится в женском грудном молоке. Лептин, содержащийся в материнском молоке, также был обнаружен в крови кормящихся детенышей разных животных.

Половое созревание

Вместе с киссептином, лептин влияет на начало полового созревания. Высокий уровень лептина, наблюдающийся в основном у женского пола, страдающего ожирением, может послужить толчком к ранней менархе, что, в свою очередь, может приводить к прекращению роста, поскольку во время менархии начинается секреция эстрогена, которая вызывает раннее формирование эпифиза.

Кости

Впервые способность лептина к регулированию костной массы была выявлена в 2000 году. Лептин способен влиять на метаболизм костной ткани посредством прямой сигнализации через мозг. Лептин снижает содержание губчатого вещества в костях, однако увеличивает кортикальный слой кости. Данная особенность лептина способствует увеличению размера костей, а также их прочности (наряду с увеличением общей массы тела). Метаболизм костной ткани может регулироваться через симпатический отток, поскольку симпатические пути иннервируют костную ткань. В костях было обнаружено несколько молекул, связанных с сигналами мозга (нейропептидов и нейротрансмиттеров) включая адреналин, норадреналин, серотонин, вазоактивный пептид интестинальный пептид и нейропептид Y. Лептин привязывается к своим рецепторам в гипоталамусе, где посредством симпатической нервной системы регулирует метаболизм костной ткани. Лептин также может влиять на метаболизм костной ткани путем поддерживания баланса между поступающей в организм энергией и путем IGF-I. Применение лептина для борьбы с заболеваниями, связанными с ростом костей, такими как недостаточное заживление переломов, выглядит многообещающим.

Мозг

Рецепторы лептина распологаются не только в гипоталамусе – также в других участках мозга, частично в гиппокампе. Поэтому было принято решение классифицировать рецепторы лептин в мозге относительно их расположения – центральные (гипоталамические) и периферические (негипоталамические).

Иммунная система

На снижение уровня лептина влияют в основном те же факторы, что и вызывают воспалительные процессы – тестостерон, сон, стресс, недостаток калорий и содержание жира в организме. Поскольку доподлинно известно, что лептин задействуется в ходе отклика иммунной системы, было предположено, что с помощью лептина можно выявлять воспалительные процессы, вызванные цитокинами. Как со структурной, так и с функциональной точки зрения, лептин напоминает IL-6 и входит в состав суперсемейства цитокинов. Циркулирование лептина влияет на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, что говорит о задействованности лептина в протекании стресса. Высокий уровень содержания лептинов повышает количество белых кровяных телец как у мужчин, так и у женщин. Как и в случае хронического воспаления, хронически повышенный уровень лептина приводит к ожирению, перееданию и болезням, вызываемых воспалительными процессами, включая гипертонию, метаболический синдром и болезни сердечно-сосудистой системы. Хотя лептин и связан с жировой массой, что интересно, физические упражнения не влияют на размер жировых клеток и на факт переедания, то есть лептин не высвобождается (для сравнения, IL-6 высвобождается в ответ на мышечные сокращения, что достигается благодаря упражнениям). Посему ведутся обсуждения касательно того, что лептин реагирует только на воспаление, вызванное жиром. Лептин является проангиогенным, провоспалительным и митогенным фактором, действенность которого возвышена лишь благодаря принадлежности к семейству цитокинов в раковых клетках. По сути, увеличение уровня лептина (при приеме калорий) действует как механизм провоспалительной ответной реакции и предотвращает чрезмерное воздействие на клетки, которое вызывает переедание. Когда рост жировых клеток или их количество не поспевает за объемом потребляемых калорий, происходит стресс, приводящий к воспалительным процессам на клеточном уровне и эктопического жира, то есть происходит вредное накопление жира во всех внутренних органах, артериях и мышцах. Рост инсулина при чрезмерном потреблении калорий провоцирует выброс лептина. Данное инсулин-лептиновое взаимодействие также наблюдается при увеличении экспрессии гена IL-6 и секреции из преадипоцитов. Более того, концентрация лептина в сыворотке крови значительно увеличивается при приеме аципимокса (используется для расщепления жиров). Данное открытие может помочь в избавлении от вредного накопления жиров и также объясняет связь хронически повышенного лептина с накоплением эктопического жира у людей, страдающих ожирением.

Роль лептина в ожирении и снижении веса

Ожирение

Хотя лептин и снижает аппетит, концентрация лептина в крови людей, страдающих ожирением (ввиду процентного соотношения жира/не жировых тканей), значительно выше, чем у здоровых людей. Это приводит к невосприимчивости лептина, которая вырабатывается подобно невосприимчивости к инсулину у людей с диабетом второго типа, и еще большее повышение лептина не помогает контролировать вес и, как следствие, не способствует снижению массы тела. Для решения данной проблемы было предложено несколько вариантов. Например, изменения в сигнализации лептинового рецептора в дугообразном ядре. Наряду с этим, изменения пути пересечения лептином гематоэнцефалитического барьера. Исследования уровня лептина в цереброспинальной жидкости показали, что при пересечении гематоэнцефалитического барьера и достижении гипоталамуса у людей, больных ожирением, концентрация лептина снижается. Было выявлено, что уровень лептина в цереброспинальной жидкости в сравнении с уровнем в крови у людей, больных ожирением, ниже, чем у людей с нормальным весом. Причиной тому может служить повышенный уровень триглицерида, который воздействует на лептин при пересечении гематоэнцефалитического барьера. Хотя дефицит поступления лептина из плазмы в цереброспинальную жидкость наблюдается у людей, страдающих ожирением, у них содержание уровня лептина в цереброспинальной жидкости превышает показатель у худых людей на 30%. Это высококе содержание не позволяет предупредить ожирение, поскольку число и качество лептиновых рецепторов в гипоталамусе у людей с ожирением в пределах нормы и отмечается лептин-резистентность. Когда лептин привязывается к лептиновому рецептору, он активирует ряд путей. Лептин-резистентность может быть вызвана дефектами в ходе одной из стадий данного процесса, в частности, дефектами в путях JAK/STAT. Мыши с мутацией в гене лептинового рецептора, который предотвращает активацию STAT3, страдают от ожирения и гиперфрагии. Пути PI3K также могут влиять на лептин-резистентность, что было выявлено в ходе исследований на мышах путем искусственного блокирования PI3K сигнализации. Пути PI3K также активируются инсулиновым рецептором и, следовательно, являются важной областью взаимодействия лептина и инсулина как часть энергетического гомеостаза. Путь инсулин-PI3K может делать РОМС нейроны нечувствительными к лептину посредством гиперполяризации. Потребление продуктов, содержащих высокий уровень лептина с раннего детства влияет на снижение уровня лептина и снижение экспрессии лептинового рецептора мРНК у крыс. Продолжительное потребление фруктозы крысами привело к увеличению уровней триглицеридов и способствовало выработки резистентность к инсулину и лептину. Однако другое исследование показало, что сопротивление лептина вырабатывалось только при условии высокого содержания фруктозы и высоком уровне жира в рационе. В ходе еще одного исследования выявилось, что высокий уровень фруктозы у крыс, которых кормили жирной пищей, способствовал смягчению лептин-резистентности. Данные противоречивые результаты указывают на то, что еще до конца не изучено, что же именно вызывает резистентность к инсулину. Лептин, как известно, взаимодействуют с амилином, гормоном, участвующим в процессе опорожнения желудка и создающим ощущение сытости. Когда и лептин, и амилин давались лептин-резистентным крысам с ожирением, наблюдалась значительное снижение массы тела. Ввиду возможности амилина поворачивать резистентность лептина вспять, он часто рекомендуется людям, страдающим ожирением. По сути, задача лептина – оповещать о недостаточном количестве жира в оргазме и побуждать к их восстановлению для выживания, а не служить сигналом для предотвращения переедания. Уровень лептина у животных оповещает их о достаточном количестве накопленной энергии и побуждает их к ее растрате, нежели чем к получению еще большего количества еды. Возможно, резистентность к лептину является естественной у млекопитающих и несет в себе некое значение для выживания. Резистентность к лептину (наряду с резистентностью к инсулину и увеличением массы тела) наблюдается у крыс, которым предоставляется неограниченный доступ к вкусной и насыщенной пище. Данный эффект меняет свое направление, когда пищу заменяют на менее насыщенную. Этот факт также несет в себе эволюционную значимость: способность к накоплению чрезмерного количества энергии при кратковременном доступе к насыщенной пище может помочь выжить, поскольку возможности «переесть» больше может не представиться.

Ответная реакция на снижение веса

Люди, придерживающиеся диеты, а особенно те, у которых наблюдается избыток жировых клеток, испытывают снижение уровня циркуляции лептина. Данная особенность способствует снижению тироидной активности, тонусу симпатической нервной системы расходу энергии в скелетной мышце, а также к повышению мышечной эффективности и тонусу парасимпатической нервной системы. В результате человек, похудевший больше своего естественного веса, имеет меньшую интенсивность основного обмена,чем люди, не худевшие и с естественной массой тела. Снижение уровня циркуляции лептина также приводит к изменениям мозговой активности в областях, ответственных за регуляцию, контроль эмоций и мыслей об аппетите, которые, однако, восстанавливаются с началом приема лептина.

Терапевтическое использование

Лептин

В США лептин используется при недостаточности лептина и общей липодистрофии.

Аналог метрелептин