Связывание лекарственных средств с белками плазмы крови
Распределение лекарственных средств в организме
После абсорбции (всасывания) ЛС попадает в системное циркуляторное русло и распределяется по органам и тканям организма.
Биологические барьеры, влияющие на распределение лекарств:
1. стенка капилляра;
2. клеточные мембраны;
3. гематоэнцефалический барьер;
4. плацентарный барьер.
Факторы, влияющие на распределение ЛС в организме:
1. растворимость ЛС в воде и липидах:
Гидрофильные ЛС проникают только через мембраны капилляров и накапливаются во внеклеточном пространстве;
Липофильные ЛС проникают через все биомембраны;
Нерастворимые в воде и липидах ЛС проникают в клетки через поры в мембранах или путём активного транспорта;
2. способность связываться с белками плазмы крови;
3. особенности регионарного кровотока (в первую очередь ЛС попадают в хорошо кровоснабжаемые органы – сердце, лёгкие, печень, почки);
4. способность ЛС к диффузии в органы и ткани;
5. функциональное состояние сердечно - сосудистой системы.
ЛС в кровеносных и лимфатических сосудах в зависимости от особенностей своей химической структуры взаимодействуют и связываются с белками плазмы крови, вследствие чего теряют способность проникать через мембраны клеток. Таким образом, в циркуляторном русле ЛС находится в активной и неактивной формах, находящихся, как правило, в равновесии при одинаковом сродстве ЛС к белкам плазмы и тканям организма. Белки плазмы играют роль депо ЛС. Связи ЛС с белками непрочные и между ЛС существует конкуренция, что может приводить к повышению концентрации ЛС, освободившегося от связи с белком.
Связь ЛС с белками плазмы приводит к:
1. увеличению концентрации ЛС в крови;
2. образованию депо ЛС в крови;
3. увеличению периода полувыведения ЛС.
Факторы, ограничивающие способность белков плазмы к связыванию с ЛС:
1. уремия;
2. гипоальбуминемия(менее 30 г/л);
3. гипербилирубинемия и печёночная недостаточность;
4. свободные жирные кислоты, в большей степени пальмитиновая, чем олеиновая
Факторы, усиливающие способность белков плазмы к связыванию с ЛС
1. острое воспаление;
2. начальная стадия инфекционного заболевания;
3. увеличение СОЭ (более 20 мм/ч).
Некоторые ЛС могут связываться с белками тканей и накапливаться в них (сердечные гликозиды), а также с мембранами эритроцитов.
Биодоступность ЛС – это содержание свободного (не связанного с белками) ЛС в плазме крови.
Биотрансформация (метаболизм) – это комплекс физико-химических и/или биохимических реакций, превращающих ЛС в водорастворимые соединения (метаболиты), легко выводящиеся из организма. Как правило, образовавшиеся метаболиты менее активны и токсичны, но может быть и наоборот.
Биотрасформация может происходить во многих органах и тканях (стенка кишечника, плазма крови, почки, лёгкие), но в большинстве случаев в печени (в микросомах – микросомальная биотрансформация, в митохондриях и цитоплазме – немикросомальная биотрансформация).
Виды биотрансформации ЛС:
1. метаболическая трансформация - превращение веществ в метаболиты в результате окисления, восстановления, гидролиза;
2. коньюгация - процесс, сопровождающийся присоединением к ЛС или его метаболитам ряда химических групп или молекул эндогенных соединений.
Фазы биотрансформации:
1. I фаза несинтетических химических реакций (образование активного радикала);
2. II фаза синтетических химических реакций (присоединение к активному радикалу эндогенных молекул глюкуроновой кислоты, глицина, сульфата, воды и др. и образование растворимых в воде соединений, которые выводятся с мочой).
Метаболизм ЛС приводит к:
1. уменьшению растворимости ЛС в липидах;
2. уменьшению биологической активности лекарственного препарата.
Основные места и способы метаболизма лекарственных и токсических веществ в организме (схема)
Факторы, влияющие на биотрансформацию:
1. возраст;
2. пол;
3. особенности питания (усиливают метаболизм ЛС приём жирной пищи, алкоголя, кофе, чая; тормозит метаболизм приём низкобелковой пищи);
4. вредные привычки (усиление метаболизма ЛС – алкоголь, курение);
5. одновременный приём других лекарственных препаратов (усиление метаболизма – фенобарбитал, резерпин; торможение - циметидин);
6. функциональное состояние печени;
7. кровоснабжение печени и др.
Биотрансформация
- это комплекс физикохимических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Выделяют два типа метаболизма: несинтетический и синтетический. Несинтетические реакции метаболизма лекарств разделяют на катализируемые ферментами (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).
Несинтетические реакции - это окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (как то глицин, сульфаты, вода и др.). Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, проходят через печень, где происходит их дальнейшее превращение. На биотрансформацию влияют характер питания, заболевания печени, половые особенности, возраст и ряд других факторов, причем при поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на центральную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефалопатий. Выделяют микросомальную и немикросомальную биотрансформацию. Микросомальному преобразованию подвергаются легче всего жирорастворимые вещества. Немикросомальная биотрансформация происходит главным образом в печени. Различают
несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. Основные - это выведение с калом и мочой, выдыхаемым воздухом, потовыми, слезными и молочными железами.
С мочой выводятся путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, при этом имеет значение их реабсорбция в канальцах почек. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, что ведет к увеличению концентрации в крови различных препаратов, поэтому дозу препарата следует снизить.
Из печени лекарственные вещества выходят в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь и выводятся с калом. Под влиянием ферментов и бактериальной микрофлоры ЖКТ лекарственные препараты могут превращаться в другие соединения, вновь доставляемые в печень, где и проходит новый цикл.
Степень выведения лекарственных веществ следует учитывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей. Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинакова.
Изучением генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам и занимается фармакогенетика.
Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими и проявляются чаще всего недостаточностью ферментов.
Биотрансформация лекарственных средств в организме человека происходит под влиянием специфических белков (ферментов).
Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов - ферментопатии.
Тема: “БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ”
1. Понятие о биотрансформации ксенобиотиков в организме. Лекарства как чужеродные соединения.
2. Этапы прохождения (фармакокинетика) лекарственных соединений в организме (всасывание, распределение, биотрансформация, взаимодействие с рецепторами, выведение). Факторы, влияющие на этапы фармакокинетики.
3. Превращения лекарственных веществ ферментами и микроорганизмами желудочно-кишечного тракта.
4. Всасывание лекарств, прохождение через биологические мембраны. Факторы, влияющие на транспорт веществ через мембраны.
5. Связывание лекарств транспортными системами крови. Специфические и неспецифические транспортные системы крови.
6. Две фазы биотрансформации ксенобиотиков в организме (сущность реакций, происходящих с веществами).
7. Эндоплазматический ретикулум клеток печени. Микросомальные гидроксилирующие системы.
8. Перенос электронов в цепи гидроксилирующего (свободного) окисления. Конечные продукты. Роль кислорода и НАДФН.
9. Цитохром Р450 . Характеристика и роль в метаболизме ксенобиотиков. Механизм гидроксилирования субстратов с участием цитохрома Р450 (схема).
10. Основные типы реакций I фазы биотрансформации лекарственных веществ (С-гидроксилирование алифатических и ароматических соединений, дезаминирование, деалкилирование, восстановление). Примеры реакций.
11. Реакции II фазы метаболизма лекарств (конъюгация) - метилирование, ацетилирование, сульфатирование, образование глюкуронидов, пептидная конъюгация. Примеры реакций.
12. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ.
33.1. Общая характеристика.
Ксенобиотики (чужеродные соединения) - природные или синтетические вещества, не используемые в организме в качестве источников энергии или структурных компонентов тканей. К этой категории веществ могут быть отнесены многие лекарственные средства, а также соединения, применяемые для защиты растений, инсектициды, отходы промышленных предприятий, пищевые добавки, красящие вещества, вкусовые средства, консерванты, косметические составы. Ксенобиотики, попадающие в организм, как правило, не остаются неизменными на протяжении всего периода циркуляции в тканях, а претерпевают определённые химические превращения. Для обозначения этих превращений применяют термин"биотрансформация" или "метаболизм ксенобиотиков" . Продукты превращения ксенобиотиков, введённых в организм, называются метаболитами. Они могут быть более активными в фармакологическом или токсикологическом отношении, но чаще обладают меньшей активностью или совсем теряют её.
Биотрансформация в подавляющем большинстве случаев осуществляется под контролем ферментов. Возможно и неферментативное превращение, например, гидролиз под действием соляной кислоты желудочного сока. Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, локализованы главным образом в печени, хотя немаловажную роль могут играть ферменты кишечника, лёгких, почек, кожи и других тканей.
Биотрансформация - один из факторов, влияющих на концентрацию лекарственных веществ и длительность её поддержания в тканях. На концентрацию лекарства в организме влияют также процессы всасывания, распределения в крови и тканях, экскреция. Совокупность этих факторов изучает специальная область фармакологии - фармакокинетика .
|
33.2. Превращения ксенобиотиков в желудочно-кишечном тракте. Важную роль в метаболизме ксенобиотиков могут играть реакции с участием ферментов пищеварительного тракта и микроорганизмов кишечника. Эти превращения могут оказывать влияние на всасывание лекарственных веществ и их дальнейшую судьбу. Реакции, происходящие в желудочно-кишечном тракте, весьма разнообразны - гидролиз глюкуронидов, гликозидов, сложных эфиров, амидов, процессы дезаминирования, дегидроксилирования, декарбоксилирования и т.д. Некоторые лекарственные препараты специально созданы с учётом того, что их активное начало освобождается только в желудочно-кишечном тракте. Например, антибиотик левомицетин обладает очень горьким вкусом. Это создаёт неудобство в его применении, особенно в педиатрической практике. Поэтому левомицетин применяют в виде сложного эфира стеариновой кислоты (левомицетина стеарат), который безвкусен. В кишечнике происходит гидролиз сложного эфира под действием панкреатической липазы и препарат становится активным. Лекарственный препарат салазопиридазин под действием азоредуктазы микроорганизмов кишечника претерпевает восстановительное расщепление, образуя антибактериальный сульфаниламид сульфапиридазин и 5-аминосалициловую кислоту, обладающую противовоспалительным действием. В результате комбинированного действия этих метаболитов удаётся эффективно лечить, например, неспецифический язвенный колит. |
33.3. Всасывание и распределение лекарственных веществ в тканях.
Лекарственные соединения преодолевают в организме ряд биологических мембран (клеток кожи, кишечного эпителия, дыхательных путей и т.д.) При этом перенос веществ внутрь клеток называется всасыванием, а в противоположном направлении - выделением вещества. Лекарственные вещества проникают через мембраны главным образом путём пассивного транспорта - простой или облегчённой диффузии с помощью переносчиков без затраты энергии. На всасывание ксенобиотиков оказывает влияние прежде всего растворимость веществ в липидах или воде и степень диссоциации их молекул.
Распределение лекарств в организме неравномерно, происходит в значительной степени избирательно и зависит от разности величины рН по обе стороны мембраны, от растворимости веществ в жирах, от способности веществ связываться с тканевыми белками. Например, белок кожи, волос, ногтей кератин избирательно связывает мышьяк. Поэтому определение содержанияAs в ногтях и волосах может быть использовано для диагностики отравления мышьяком. Избирательное накопление радиоактивного иода 131 I в щитовидной железе используется для диагностики заболеваний этой железы и их лечения.
В жировой ткани могут накапливаться жирорастворимые соединения (например, диэтиловый эфир). Некоторые лекарства преимущественно накапливаются в ткани мозга, с чем связано их преимущественное действие на нервную систему (например, хлорпромазин).
33.4. Транспортные системы для переноса лекарственных веществ в крови и тканях.
Главными компонентами, связывающими лекарственные вещества в крови и тканях, являются белки. Наиболее полно изучено связывание лекарств белками плазмы крови. В крови различают специфические и неспецифические белковые транспортные системы.
33.4.1. Специфические транспортные системы крови. К ним относятся белки α- и β-глобулиновых фракций, которые связывают и переносят эндогенные физиологически активные соединения. Гормон щитовидной железы тироксин, например, образует специфический комплекс с тироксинсвязывающим глобулином, гормоны коры надпочечников кортизол и кортикостерон - с транскортином, половые гормоны тестостерон и эстрадиол - с секс-стероидсвязывающим глобулином. Ионы железа транспортирует трансферрин, ионы меди - церулоплазмин, гем - гемопексин, а глобин - гаптоглобин. Жирорастворимые вещества могут транспортироваться липопротеинами крови.
33.4.2. Неспецифические транспортные системы крови. Основным представителем неспецифических транспортных систем крови является сывороточный альбумин. Этот белок может связывать практически все экзогенные и эндогенные низкомолекулярные вещества, что в значительной степени обусловлено его способностью легко изменять конформацию своей молекулы и большим количеством гидрофобных участков в молекуле.
Различные вещества связываются с альбумином крови нековалентными связями: водородными, ионными, гидрофобными. При этом различные группы веществ взаимодействуют с определёнными группировками альбумина, вызывая характерные изменения конформации его молекулы. Существует представление, что вещества, которые прочно связываются с белками крови, обычно экскретируются печенью с желчью, а вещества, образующие слабые комплексы с белками, выводятся почками с мочой.
Связывание лекарств с белками крови снижает скорость их утилизации в тканях и создаёт определённый резерв их в кровяном русле. Интересно отметить, что у больных с гипоальбуминемией чаще встречаются побочные реакции при введении лекарств вследствие нарушения транспорта их к клеткам-мишеням.
33.4.3. Внутриклеточные транспортные системы. В цитоплазме клеток печени и других органов имеются белки-носители, которые ранее обозначались какY - и Z-белки или лигандины. В настоящее время установлено, что эти белки являются различными изоферментами глутатион-S-трансферазы. Эти белки связывают большое количество различных соединений: билирубин, жирные кислоты, тироксин, стероиды, канцерогены, антибиотики (бензилпенициллин, цефазолин, хлорамфеникол, гентамицин). Известно, что эти трансферазы играют роль в транспорте указанных веществ из плазмы крови через гепатоциты в печень.
5. Фазы метаболизма ксенобиотиков.
Метаболизм ксенобиотиков включает две стадии (фазы):
1) фаза модификации - процесс изменения структуры ксенобиотика, в результате которого освобождаются или появляются новые полярные группировки (гидроксильные, карбоксильные аминные). Это происходит в результате реакций окисления, восстановления, гидролиза. Образующиеся продукты становятся более гидрофильными, чем исходные вещества.
2) фаза конъюгации - процесс присоединения к молекуле модифицированного ксенобиотика различных биомолекул при помощи ковалентных связей. Это облегчает выведение ксенобиотиков из организма.
33.5.1. Фаза модификации
5.1. Фаза модификации. Основной тип реакций этой фазы биотрансформации - микросомальное окисление. Оно происходит при участии ферментов монооксигеназной цепи переноса электронов. Эти ферменты встроены в мембраны эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (рисунок 1).
33.5.2. Реакции конъюгации ксенобиотиков
5.2. Реакции конъюгации ксенобиотиков. К реакциям конъюгации относятся глюкуронидная, сульфатная, ацетильная, метильная и пептидная конъюгация.
Глюкуронидная конъюгация. Реакцию катализирует глюкуронилтрансфераза, коферментом является активная форма глюкуроновой кислоты - уридин-дифосфоглюкуроновая кислота (УДФ-глюкуроновая кислота). В реакцию вступают спирты, фенолы, карбоновые кислоты, тиолы и амины. Из эндогенных субстратов можно отметить билирубин, стероидные гормоны, витамин D. Примером реакции может служить образование фенилглюкуронида:
Сульфатная конъюгация. Реакцию катализирует сульфотрансфераза. В качестве активной формы сульфата выступает З-фосфоаденозин-5-фосфосульфат (ФАФС). Субстратами чаще всего служат спирты и фенолы, реже - аминосоединения. В качестве примера реакции можно привести конъюгацию индоксила, который образуется в результате гидроксилирования индола(см. 33.5.1., реакции гидроксилирования ароматических соединений):
Продукт этой реакции в виде калиевой соли (животный индикан) выводится почками. Определение содержания индикана в моче может быть использовано для оценки интенсивности процессов гниения белков в кишечнике.
Ацетильная конъюгация. Ацетилированием называют присоединение к молекуле ксенобиотика или его метаболита остатка уксусной кислоты. Ацетилированию подвергаются вещества, содержащие свободную аминогруппу (алифатические и ароматические амины, аминокислоты, гидразины, гидразиды). Из эндогенных субстратов можно упомянуть аминосахара (глюкозамин, галактозамин) и биогенные амины.
Катализируют реакции ацетилирования ферменты ацетилтрансферазы, донором ацетильной группы является ацетил-КоА. Пример реакции - ацетилирование изониазида (изоникотиноилгидразида):
Метильная конъюгация (метилирование). Реакции метилирования (присоединения метильной группы) катализируют ферменты метилтрансферазы или трансметилазы. Донором метильной группы является активная форма аминокислоты метионина - S-аденозилметионин. Метилирование характерно для некоторых эндогенных субстратов (гуанидинацетат, норадреналин, фосфатидилэтаноламин). Субстратами для метилтрансфераз служат фенолы, тиолы и амины. Пример реакции - метилирование гистамина:
Метилирование ксенобиотиков по сравнению с другими реакциями конъюгации имеет одну особенность. В результате присоединения метильной группы продукт реакции не становится более гидрофильным. Тем не менее метильная конъюгация выполняет важную роль, так как в результате метилирования устраняются чрезвычайно реакционноспособные SH- и NН-группы.
Пептидная конъюгация - взаимодействие ксенобиотиков или их метаболитов с аминокислотами (глицин, глутамин, таурин и др.) при помощи пептидных (амидных) связей. Особенность этой разновидности конъюгации заключается в том, что ксенобиотик вступает в реакцию в активной форме (в других типах конъюгации активируется биомолекула). Пептидная конъюгация характерна для соединений, содержащих карбоксильные группы. Примером может служить конъюгация бензойной кислоты с глицином, в результате чего образуется гиппуровая кислота:
Эта реакция лежит в основе пробы Квика, используемой для оценки обезвреживающей функции печени.
В реакции конъюгации с глицином (H2N-CH2-COOH) и таурином (H2N-CH2-CH2-SO3H) вступают также желчные кислоты (например, холевая), образуя "парные соединения" или конъюгаты.
33.6. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ.
На скорость метаболизма лекарств могут оказывать влияние различные факторы, среди которых наибольшее значение имеют следующие:
Генетические факторы. Скорость биотрансформации лекарственных пре-паратов зависит от количества и активности ферментов, участвующих в реакциях метаболизма ксенобиотиков. Генетические дефекты этих ферментов приводят к снижению скорости метаболизма лекарств и повышению их активности и токсических свойств. Например, врождённый дефект фермента ариламин-N-ацетилтрансферазы, инактивирующей изониазид (см. 5.2., реакцию ацетильной конъюгации), приводит к усилению токсичности этого препарата. Это необходимо учитывать при назначении изониазида больным туберкулёзом.
Возраст. У эмбриона и новорождённого ребёнка ферментные системы обезвреживания лекарственных веществ функционируют слабо, так как клетки печени вырабатывают малое количество ферментов. Так, низкая скорость глюкуронидной конъюгации у новорождённых приводит к нарушению обезвреживания билирубина и вызывает развитие физиологической желтухи. В пожилом возрасте также снижена активность ферментных систем, катализирующих метаболизм экзогенных химических соединений. В результате повышается чувствительность организма к многим лекарственным веществам.
Пол. В опытах на животных показано, что биотрансформация чужеродных соединений более интенсивно протекает у самцов, чем у самок. По-видимому, это связано с тем, что андрогены (мужские половые гормоны) являются индукторами ферментов монооксигеназной цепи окисления и конъюгации ксенобиотиков, а эстрогены (женские половые гормоны) угнетают активность этих ферментов.
Диета. Белковое голодание приводит к нарушению синтеза ферментов эндоплазматического ретикулума и снижению скорости микросомального окисления и конъюгации ксенобиотиков. Поэтому при недостатке белка в питание могут наблюдаться признаки лекарственной интоксикации. Дефицит липотропных факторов также может быть причиной нарушения процессов биотрансформации ксенобиотиков.
Способ введения лекарства. При парентеральном способе введения скорость метаболизма лекарств значительно ниже, чем при энтеральном, так как в случае парентерального введения лекарство поступает в общий кровоток минуя печень. Поэтому для оказания терапевтического эффекта при парентеральном введении требуется меньшее количество лекарственного препарата.
Патологические состояния. При поражении паренхимы печени различными патологическими процессами обезвреживание лекарственных веществ за-медляется, что приводит к повышению их токсичности.
33.7. Биотрансформационная несовместимость лекарственных веществ.
При комбинированном применении лекарств мы можем столкнуться с их несовместимостью. Несовместимость лекарственных препаратов может возникать, например:
а) при физическом или химическом взаимодействии их в желудочно-кишечном тракте друг с другом, а также с составными частями пищи, пищеварительных соков и кишечной микрофлоры;
б) в результате влияния одних препаратов на всасывание, распределение в тканях и элиминацию других препаратов;
в) при полном антагонизме - ослаблении или полном устранении всех эффектов лекарственного препарата под влиянием других препаратов.
Особой разновидностью несовместимости лекарств является биотрансформационная (метаболическая) несовместимость - изменение скорости метаболизма лекарственного вещества под влиянием одновременного или последовательного применения других лекарственных средств. Это может проявляться как в ускорении, так и в замедлении процессов биотрансформации.
Ускорение биотрансформации индукторов микросомальных ферментов. К индукторам относятся:
а) лекарственные препараты - фенобарбитал, бутадион, реопирин, амидопирин, рифампицин, фенитоин, имипрамин и др.;
б) мужские половые гормоны (тестостерон);
в) полициклические ароматические углеводороды - 3,4-бензпирен, 3-метилхолантрен;
г) хлорированные инсектициды;
д) этанол и никотин (при длительном употреблении).
Наиболее подробно явление биотрансформационной несовместимости изучено на примере комбинированного применения фенобарбитала с антикоагулянтом варфарином.
При одновременном назначении фенобарбитала и варфарина требуется использование более высоких доз антикоагулянта, так как он в этих условиях быстро инактивируется. Если затем резко прекратить введение фенобарбитала, то противосвёртывающий эффект варфарина быстро нарастает и приводит к развитию кровотечений. Поэтому нецелесообразно применять барбитураты в сочетании с антикоагулянтами типа варфарина.
Замедление биотрансформации лекарств происходит под действием ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. В этом случае концентрация лекарственных веществ в крови увеличивается. Примерами ингибиторов биотрансформации являются:
а) четырёххлористый углерод (ССl4 ), хлороформ (CHCl3 ), фторотан;
б) фосфорорганические инсектициды;
в) оксид углерода (СО), озон, азиды, фосфины;
г) антигистаминный препарат циметидин.
Угнетение выработки ферментов, разрушающих лекарственные средства, вызывают также вещества, тормозящие синтез ДНК и РНК, например, антибиотики пуромицин и актиномицин Д.
Некоторые препараты могут ингибировать немикросомальное окисление ксенобиотиков. Ингибиторы моноаминооксидазы (ипразид, ниаламид и др.) обладают свойством тормозить разрушение катехоламинов, тирамина, серотонина и их синтетических аналогов. Поэтому больным, принимающим ингибиторы моноаминооксидазы, не рекомендуют одновременно применять симпатомиметики, трициклические антидепрессанты, употреблять в пищу сыры, пиво, печень птиц и другие продукты, содержащие тирамин.
Ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол тормозит также метаболизм синтетических производных ксантина, например, 6-меркаптопурина, усиливая их активность и токсичность.
Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются пол.ярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами.
Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические. Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и, следовательно, легче выводится из организма.
Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови.
Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости кровотока. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать высокой (дифенин, хинидин, толбутамид) или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол).
Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит прежде всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.
На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д.
Печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ, поэтому любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов. При циррозах печени нарушается не только функция гепатоцитов, но и ее кровообращение. При этом особенно изменяется фармакокинетика и биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом Увеличение биодоступности лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом при пероральном применении больными циррозом печени объясняется, с одной стороны, снижением метаболизма, с другой - наличием портокавальных анастомозов, по которым препарат поступает в системное кровообращение, минуя печень. Метаболизм препаратов с высоким печеночным клиренсом, введенных внутривенно, снижен у больных циррозом печени, однако степень такого снижения очень различна. Колебание этого параметра зависит скорее всего от способности гепатоцитов метаболизировать лекарственные средства в зависимости от характера кровотока в печени. Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом, таких как теофиллин и диазепам, также изменяется при циррозе. В тяжелых случаях, когда снижается концентрация альбумина в крови, перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками (например, фенитоина и толбутамида), поскольку возрастает концентрация свободной фракции препаратов. В целом при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств обычно уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения кровотока в печени и экстракции их гепатоцитами, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено снижать активность микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цигохром Р 450 . К числу последних относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, эралдин и т.д. Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФ.Н 2 -цитохром Р 450 редуктазы, цитохрома Р 420 , N- и 0-деметилаз микросом, ионов Mg2+,Са2+, Мп2+. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм лекарственных веществ в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов.
Немикросомальная биотрансформация.
Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов, катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносят вклад в биотрансформацию ряда распространенных лекарственных средств, в том числе ацетилсалициловой кислоты и сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и других тканях.
При пероральном применении лекарственные вещества, всасывающиеся слизистой оболочкой кишечника, поступают сначала в портальную систему, а лишь затем в системный кровоток. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтетические реакции). Например, изадрин подвергается конъюгации с сульфатами, гидралазин - ацетилированию. Некоторые лекарственные вещества метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазы) или бактериями кишечника (метотрексат, леводопа), что может иметь большое практическое значение. Так, у некоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствие значительного его метаболизма в кишечнике. Необходимо все же подчеркнуть, что основные процессы биотрансформации происходят в печени.
Метаболизм лекарственных веществ до попадания в системный кровоток при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и печень называют "эффектом первого прохождения". Степень метаболизма лекарственных средств при первом прохождении определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и абсорбции. Если лекарственное вещество применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы лекарственного средств ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата увеличивается.
Выведение лекарственных веществ из организма.
Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом и мочой, меньшее значение имеет выведение с воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью.
Выведение с мочой
Для оценки скорости выведения лекарственного вещества с мочой определяют его почечный клиренс:
Clr
=
где Сu - концентрация вещества в моче и Ср – в плазме (мкг/мл или нг/мл), а V - скорость мочеотделения (мл/мин).
Лекарственные препараты выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Большое значение имеет также их реабсорбция в канальцах почек. Кровь, попадающая в почки, фильтруется в клубочках. При этом лекарственные вещества проникают через стенку капилляров в просвет канальцев. Фильтруется только та часть препарата, которая находится в свободном состоянии. При прохождении через канальцы часть лекарственного вещества реабсорбируется и возвращается в плазму крови. Многие лекарственные вещества активно секретируются из капилляров и перитубулярной жидкости в просвет канальцев. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, и выведение различных препаратов нарушается, что приводит к увеличению их концентрации в крови. Дозу препаратов, которые выводятся с мочой, при прогрессировании уремии следует снизить. Канальцевая секреция органических кислот может быть блокирована пробенецидом, что приводит к увеличению периода их полувыведения. рН мочи влияет на выведение почками некоторых слабых кислот и оснований.Первые быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, а вторые - при кислой.
Выведение с желчью. Из печени лекарственные вещества в виде метаболитов или в неизмененном виде пассивно или с помощью активных транспортных систем поступают в желчь. В дальнейшем лекарственные препараты или их метаболиты выводятся из организма с калом. Под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта или бактериальной микрофлоры они могут превращаться в другие соединения, которые реабсорбируются и вновь доставляются в печень, где претерпевают новый цикл метаболических превращений. Подобный цикл носит название энтерогепатической циркуляции. На выведение лекарственных средств с желчью влияют молекулярная масса соединений, их химическая природа, состояние гепатоцитов и желчевыводящих путей, интенсивность связывания препаратов с клетками печени.
Печеночный клиренс препаратов можно определить при исследовании дуоденального содержимого, полученного с помощью зонда. Степень выведения лекарственных веществ с желчью особенно важно учитывать при лечении больных с печеночной недостаточностью, а также воспалительными заболеваниями желчных путей.
Выведение с молоком. Многие лекарственные вещества могут выводиться с грудным молоком. Как правило, концентрация лекарственных средств в молоке матери слишком мала для того, чтобы оказать действие на новорожденного. Однако в некоторых случаях количество поглощаемого с молоком лекарственного средства может представлять опасность для ребенка..
Реакция грудного молока несколько более кислая (рН7), чем плазмы крови, поэтому вещества со свойствами слабых оснований, которые становятся более ионизированными при уменьшении рН, могут быть обнаружены в молоке в концентрациях, равных или более высоких, чем в плазме крови. Препараты, не являющиеся электролитами, легко проникают в молоко независимо от рН среды.
Сведений о безопасности для новорожденных многих лекарственных средств не имеется, поэтому фармакотерапию у кормящих женщин следует проводить крайне осторожно.
Ежедневно любой человек подвергается негативному воздействию различных химических веществ, которые называют ксенобиотиками. Они попадают в организм через кожу, легкие, из пищеварительного тракта вместе с пищей, воздухом. Часть таких веществ не оказывает негативного действия на организм, но большинство способно вызывать ответные биологические реакции. В результате происходит их нейтрализация, а также выведение из организма.
Определение
Биотрансформация - это понятие, которое включает в себя основные химические изменения, происходящие с лекарственными средствами в организме.
В результате подобного процесса наблюдается снижение липофильности в жирах), увеличивается гидрофильность (повышается растворимость в воде).
Биотрансформация лекарственных веществ приводит к изменению фармакологической активности препарата.
Незначительное количество лекарственного препарата может выводиться с помощью почек в неизменном виде. В основном такие препараты являются "малыми молекулами", либо могут быть в ионизированном виде при значениях водородного показателя рН, близких к физиологическим показателям.
К сожалению, многие лекарственные средства не имеют таких физико-химических свойств. В основном физиологически активные молекулы органических соединений являются липофильными, поэтому при физиологических параметрах рН остаются в неионизированном виде. Они связаны с белком плазмы, поэтому незначительно фильтруются в почечных клубочках.
Биотрансформация - это процесс, направленный на увеличение растворимости молекул лекарственного препарата, ускорение его вывода из организма вместе с мочой. То есть наблюдается превращение липофильных лекарств в гидрофильные соединения.
Изменение активности препаратов
Биотрансформация веществ приводит к существенным изменениям физиологической активности лекарственных препаратов:
- из активного вещества лекарство превращается в неактивную форму;
- "пролекарства" при этом приобретают фармакологическую активность.
На безопасность препаратов, которые имеют в составе активные метаболиты, оказывает влияние не только фармокинетика лекарства, но и показатели активных метаболитов.
Пролекарства
Целью создания подобных препаратов является повышение фармакологических показателей, ускорение и увеличение всасываемости лекарственных веществ. Например, были разработаны сложные эфиры ампициллина (талампицин, пивампицин, бикампицин), которые в отличие от исходного препарата, в максимальной степени всасываются внутрь в процессе приема.
Реакции биотрансформации позволяют гидролизовывать эти лекарства в печени. Катализатором в процессе выступает фермент - карбоксиэстераза, которая имеет высокую антибактериальную активность.
Биотрансформация - это процесс, существенно повышающий эффективность препаратов. Противовирусный лекарственный препарат "Валацикловир" отличается биологической доступностью - больше половины его превращается в печени в ацикловир. Подобный процесс объясняется присутствием в молекулах остатков аминокислоты - валина.
Интерес представляет и механизм действия ингибиторов аденозинпревращающего фермента, в составе которого есть карбонильные группы.
К ним относятся следующие препараты: "Периндоприл", "Хинаприл", "Эналаприл", "Спираприл", "Трандолаприл", "Рамиприл".
В данном случае биотрансформация - это превращение лекарственного препарата путем гидролиза в активный эналаприлат. Процесс осуществляется благодаря ферменту - карбоксиэстеразе. Если брать сам препарат, то его всасываемость в организме не превышает 10 процентов.
Повышение безопасности лекарственных препаратов
Биотрансформация ксенобиотиков позволяет повышать безопасность препаратов. К примеру, ученым удалось разработать "Сулиндак" - НПВС. Этот препарат сначала не блокирует синтез простагландинов, только в печени при гидролизе образуется активный сульфид сулиндака, обладающий противовоспалительной активностью. Сначала ученые считали, что у препарата нет но в результате исследований удалось установить сходство в количестве появлений эрозивно-язвенных поражений пищеварительных органов в случае приема "Сулиндака" и иных НПВС.
Избирательность действия
Биотрансформация печени - целый комплекс биохимических реакций, которые позволяют превращать лекарственные препараты в метаболиты, выводимые из организма.
Среди целей создания пролекарств можно отметить и повышение избирательности действия препаратов, что способствует увеличению эффективности и безопасности лекарств. "Дофамин" применяют для повышения почечного кровотока при почечной недостаточности, но препарат оказывает влияние на сосуды и миокард. Также было выявлено повышение артериального давления, развитие аритмий и тахикардий при использовании этого лекарственного средства.
После присоединения к дофамину фрагмента глутаминовой кислоты был разработан новый препарат, названный "Глутамил-дофа". При его гидролизе в почках образуется дофамин под воздействием декарбоксилазы L-ароматических аминокислот и глутамилтранспептидазы, не оказывая нежелательного воздействия на центральную гемодинамику.
Основные фазы
На рисунке представлены фазы биотрансформации. После попадания в организм лекарственного средства, происходит глюкуронирование, сульфотирование, ацетилирование, металирование, коньюгация с глутатином, аминокислотами. Далее, препарат выводится из организма.
Все основные биотрансформации осуществляются в печени, но также они могут протекать в почках, легких, пищеварительном тракте.
Как осуществляется биотрансформация? Метаболизм предполагает две фазы: несинтетическую и синтетическую.
Несинтетические реакции
Реакции первой фазы связаны с переходом лекарственных средств в более растворимые (гидрофильные) соединения в сравнении с исходным веществом. Изменения первоначальных физических и химических показателей лекарственных препаратов объясняются процессом присоединения либо высвобождения активных функциональных группировок: аминогрупп, сульфгидрильных фрагментов, гидроксильных группировок.
На первой стадии происходят реакции окисления. Самым распространенным процессом является гидроксилирование, связанное с присоединением к исходному веществу радикала - ОН.
Именно в этой фазе биотрансформации осуществляется "взлом" первоначальной структуры молекулы лекарственного средства. В качестве ускорителей окислительных процессов (катализаторов) выступают ферменты. Их субстратная специфичность имеет достаточно низкое значение, что и объясняет их применение в качестве ускорителей окислительных взаимодействий.
Синтетические реакции
Реакции второй фазы биотрансформации относятся к процессам соединения (конъюгации) лекарственных средств или его метаболитов с определенными эндогенными веществами. В качестве продуктов таких взаимодействий выступают полярные конъюгаты, имеющие высокую растворимость в воде, быстро выводимые из организма желчью либо почками.
Для того чтобы вступить в реакцию 2 фазы, молекула должна иметь активную химическую группировку (радикал), к которому и будет присоединяться конъгирующая молекула. Если подобные группировки изначально есть в лекарственном препарате, в таком случае взаимодействие не предполагает первой фазы.
В некоторых случаях молекулы препаратов приобретают активные радикалы непосредственно в процессе химического взаимодействия на первой стадии.
Прохождение через печень
Большая часть биотрансформации лекарственных средств происходит в печени. Те которых осуществляется в печени, делят на две подгруппы: с высоким и низким печеночным клиренсом.
Для препаратов первой подгруппы свойственна высокая степень экстракции (извлечения) из крови, что объясняется высокой активностью метаболизирующих их ферментативных систем. Та как они быстро и легко метаболизируются в печени, клиренс связан со скоростью кровотока в печени.
Для второй группы выявлена связь с активностью ферментов и степенью связываемости лекарственных препаратов с белками крови. Емкость ферментных систем не является постоянной величиной, ее можно повысить при изменении дозы лекарственного средства.
Заключение
Во время приема лекарственных средств, имеющих высокий печеночный клиренс, происходит их всасывание в тонкую кишку. Через воротную вену они поступают в печень. Здесь осуществляется их активный метаболизм до того, как они поступят в систему кровообращения. Такой процесс называют пресистемной элиминацией ("эффектом первого прохождения"). В итоге такие лекарственные средства отличаются низкой при внутреннем приеме, а абсорбция в этом случае составляет почти сто процентов. Данным эффектом обладают такие препараты как ацетилсалициловая кислота, "Аминазин", "Имипрамин", "Морфин", "Резерпин", "Салициламид".
Существенное влияние на фармокинетику лекарственных средств могут оказывать генетические факторы. В зависимости от скорости метаболизма препаратов в организме, выделяют "экстенсивных" и "медленных" метаболизаторов.
Специалисты обязательно учитывают генетические особенности пациента при подборе группы лекарственных препаратов.
Благодаря современным методам исследования, используемым в современных научных лабораториях, фармацевты постоянно совершенствуют качество лекарственных препаратов, увеличивают скорость их всасывания, эффективность воздействия. В результате этих действий удается ускорить выздоровление, снизить негативное влияние препаратов на человека.
