Средства, влияющие на систему крови. Кровь – жидкая ткань организма, в которой находятся:
- форменные элементы;
- плазма (белки, факторы гемокоагуляции, антигемокоагуляционные факторы).
Классификация.
1. ЛС, влияющие на процессы коагуляции в организме:
- антикоагулянты: прямого действия:
- гепарин;
- гирудин;
- натрия цитрат;
- фраксипарин;
- фрагмин.
- неодикумарин;
- синкумар;
- фенилин;
- фепромарон.
- коагулянты:
- протамина сульфат;
- викасол;
- тромбин;
- фибриноген;
- губка гемостатическая.
2. Средства, влияющие на процессы фибринолиза:
- средства, стимулирующие процессы фибринолиза: прямого действия:
- фибринолизин.
- стрептолиаза;
- стрептодеказа;
- альтеплаза (актилизе).
- средства, угнетающие процессы фибринолиза:
- кислота аминокапроновая;
- контрикал.
3. ЛС, влияющие на агрегацию тромбоцитов:
- стимулирующие (агреганты):
- этамзилат;
- кальция добезилат.
- угнетающие (дезагреганты):
- ацетилсалициловая кислота;
- тиклид;
- дипиридамол;
- пентоксифиллин.
4. ЛС, влияющие на процесс эритропоеза:
- ЛС, применяемые при железодефицитных анемиях (гипохромных):
- железа сульфат (входит в состав драже «ферроплекс», таблетки «гемостимулин»);
- ферковен;
- коамид – эритропоэтин.
- ЛС, применяемые при гиперхромных анемиях:
- цианокобаламин (вит. В12);
- кислота фолиевая (вит. Вс).
5. ЛС, влияющие на лейкопоез:
- натрия нуклеинат;
- метилурацил;
- пентоксил;
- лейкоген.
Антикоагулянты.
Антикоагулянты — ЛС, предупреждающие образование фибрина, а, следовательно, и появление тромбов. Гепарин . Получают из слизистых оболочек кишечника свиней, легких крупного рогатого скота. (Гепарин активен не только в условиях целого организма, но и in vitro).Механизм действия.
Гепарин влияет на процессы свертывания крови — является кофактором антитромбина III; ингибируют ряд сывороточных протеаз: тромбина IIа, Стюарта Провера Ха, Кристмаса IXа, Розенталя XIа, Хагемана ХII. Наиболее чувствителен к гепарину тромбин (см. схему). Кроме того, гепарин поддерживает высокий электроотрицательный потенциал интимы сосудов, препятствуя адгезии тромбоцитов и образованию тромбоцитарных микротромбов.Показания к применению.
- Профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний и их осложнений;
- для предупреждения и ограничения тромбообразования при оперативных вмешательствах;
- острый ИМ;
- для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения;
- гемодиализ;
- переливание крови.
Другие стороны фармакодинамики гепарина.
- Противовоспалительное действие за счет угнетения хемотаксиса нейтрофилов, угнетение активности лизосомальных протеаз;
- противоатеросклеротическое действие – влияет на обмен липидов, стимулирует выделение липопротеиновой и печеночной липазы. Вследствие этого, повышает концентрацию свободных жирных кислот в плазме, которые используется в виде энергии.
Побочные эффекты.
- Кровотечения (особенно у пожилых людей и при почечной недостаточности);
- гематурии;
- кровотечения в ЖКТ (особенно при ЯБЖ);
- аллергические реакции;
- длительное применение приводит к остеопорозу и переломам конечностей.
- Фраксипарин (низкомолекулярный гепарин). Получают путем химической и ферментативой деполимеризации гепарина. Он обладает:
- высокой антикоагулянтной и антиагрегатной активностью;
- высокой биодоступностью, т.к. мало связывается с белками крови;
- обладает более низкой токсичностью.
Антикоагулянты непрямого действия.
Действуют только in vivo. Эффект развивается через несколько дней и более продолжителен, по сравнению с гепарином.Механизм действия.
Являеются структурными аналогами витамина К, тормозят синтез в печени некоторых факторов коагуляции: протромбина, проконвертина. Постепенно снижают свертываемость крови, повышают проницаемость стенки кровеносных сосудов.Показания к применению.
- Профилактика и лечение тромбозов, тромбоэмболий;
- тромбоэмболические осложнения после ИМ;
- профилактика тромбозов при ревматических пороках сердца;
- хирургическая практика (в послеоперационный период для предупреждения тромбообразования);
- облитерирующий эндартериит.
Побочные эффекты.
Лечение антикоагулянтами непрямого действия проводят под контролем протромбинового индекса, в связи с их способностью к кумуляции. При их применении могут возникнуть:- кровотечения (желудочные, кишечные, носовые);
- диспепсические явления;
- у некоторых пациентов – индивидуальная непереносимость.
Показания к применению.
- Заболевания, сопровождающиеся уменьшением содержания протромбина и кровоточисвостью:
- желтуха;
- острый гепатит;
- ЯБЖ и ДВПК;
- лучевая болезнь;
- туберкулез легких.
- Геморрагические состояния у недоношенных детей.
- Маточные кровотечения
- Паренхиматозные кровотечения.
- Кровотечения после ранения, операции.
- Геморроидальные кровотечения.
- Носовые кровотечения.
Коагулянты.
К этой группе относятся ЛС, которые являются натуральными факторами свертывания крови. Тромбин . Получают из плазмы доноров. Применяют только местно для остановки кровотечения из мелких сосудов, паринхиматозных органов; при операциях на печени, мозге и почках. При парентеральном введении тромбин вызывает образование тромбов в сосудах. Фибриноген . Раствор готовят ex tempore, вводят внутривенно капельно. Применяют при гипо- или афибриногенемии, при массивных кровотечениях при родах.Противопоказан при повышенной гемокоагуляции и ИМ.
ЛС, влияющие на процессы фибринолиза.
Фибринолиз – процесс ферментативного расщепления фибрина тромба, приводящий к его разрушению. Осуществляется в 2 этапа: Фибринолизин . Получают из плазмы крови доноров, при ферментативной активации его трипсином. Показан к применению при тромбоэмболии легочной и периферической артерий, сосудов мозга; при свежем ИМ, при острой тромбоэмболи. Стрептолиоза . Является активатором фибринолиза непрямого действия. Получают из культуры гемолитического стрептококка.Механизм действия стрептолиазы.
Способна взаимодействовать с профибринолизином с образованием комплекса, который стимулирует переходит его в фибринолизин как в тромбе так и в плазме крови. Активна только при наличии свежих тромбов (до 2 суток). Побочные эффекты: аллергические реакции. Альтеплаза . Получают из культуры клеток людей.Особенности:
- действует надежнее;
- более избирательна в отношении тромба;
- не имеет антигенных свойств (можно вводить повторно!).
Антиагреганты.
Препараты, угнетающие начальный процесс тромбообразования – агрегации – склеивание тромбов и адгезию – прикрепление тромбов к поверхности сосудов. Ацетилсалициловая кислота. В малых дозах угнетает синтез тромбоксана А2, мало влияет на синтез простациклина (суточная доза 0,08 – 0,03).Показания к применению.
- нарушение мозгового кровообращения;
- предупреждение послеоперационных тромбов;
- тромбофлебиты;
- хроническая почечная недостаточность.
ЛС, влияющие на эритропоез.
По данным ВОЗ, у каждого 5-го жителя Земли – анемия. Препараты для лечения гипохромной анемии – препараты железа. Fe попадает в организм в виде Fe2+; Fe3+. В желудке образуется Fe2. Всасывается в слизистой ЖКТ путем связи Fe с апоферритином и образованием ферритина. В крови ферритин соединяется трансферрином. В красном костном мозге железо расходуется на синтез гемоглобина. Препараты, содержащий Fe2+ имеют более высокую биодоступность: парэнтерально используют хелатные соединения железа при нарушении всасывания железа в ЖКТ. Ферковен содержит ион кобальта, который стимулирует эритропоез. При внутривенном введении ферковена возможно: гиперемия лица, чувство стесненности в грудной клетке, боль в пояснице. После ликвидации дефицита железа, переходят на пероральный прием. Эритропоэтин . Препарат, полученный методом генной инженерии. Это гликопротеиновые гормоны, регулирующие процессы пролиферации и дифференциации клеток предшественниц гемопоэза в костном мозге. Применяют при анемиях, возникающих в результате хронической недостаточности почек; ревматоидном артрите; при новообразованиях; при СПИДе. Цианокобаламин (витамин В 12 ). Применяется при угнетении синтеза гемоглобина и образовании эритроцитов мегалобластического типа (количество гемоглобина в эритроцитах повышается, а их количество уменьшается). Применение : нарушение усвоения В12. В12 + гастромукопротеин (секрет париетальными клетками желудка).- Всасывается в дистальных отделах слепой кишки;
- резорбция происходит с участием высокоспецифического транспортного механизма.
Показания к применению.
- Резекция желудка (отсутствие внутреннего фактора Касла);
- энтероколиты;
- инвазия широким лентецом.
Классификация:
I. Средства, влияющие на Эритропоэз (продукция эритроцитов)
II. Средства, влияющие на Лейкопоэз (продукция лейкоцитов)
III. Средства, влияющие на свертывание крови
Средства, влияющие на Эритропоэз
Недостаток эритроцитов в крови приводит к понижению гемоглобина и вызывает «Анемию»
Причины «Анемии»:
-Железа;
-Витаминов (фолиевая кислота, и др.);
-Угнетение функции красного костного мозга и селезенки;
-Кровотечение;
делится на Гипохромную и Гиперхромную
– это понижения гемоглобина в эритроцитах в результате недостатка железа в организме (лечится препаратами железа с витамином С) это такие препараты как Сорбифер, Ферковен, сироп Алоэ с железом применяется как профилактика.
Гипрехромная
– повышение гемоглобина в эритроцитах, но общее количество эритроцитов снижено. Применяется в этом случаи Цианокобаламин или B12, + Фолиевая кислота или В15. (В12 несовместимо с витамином В1)
Средства, влияющие на Лейкопоэз
Лейкопения
– недостаток лейкоцитов в крови, сопровождается понижением иммунитета к различным микроорганизмам. Пентоксил, Натирийнуклеинат, Митилуроцил - это препараты, которые усиливают продукцию лейкоцитов и процесс регенерации тканей, их используют для восстановления тканей: печени, ран, слизистых оболочек.
Лейкоз
– избыточная продукция лейкоцитов. «Белокровие» злокачественная опухоль кроветворных органов, для лечения используются противоопухолевые препараты (Цитостатики).
Средства, влияющие на свертывание крови
Викосол, Тромбин, Аминокапроновая кислота, Аскорутин и др.
– врожденная неполноценность свертывающей системы крови (генетическое заболевание которое передается по женской линии, но болеют этим заболеванием только мужчины).При гемофилии возможно кровоизлияния в слизистые оболочки и кожу, гематурия, а травмы и хирургические операции сопровождаются длительным кровотечением. (при хронической кровопотери применяются настои и настойки из лекарственных растений, такие как: Листья крапивы, Трава тысячелистника, Трава водяного перца, Трава калины).
Средства, тормозящие свертывание крови (Антикоагулянты)
Назначаются при заболевании сопровождающееся тромбообразованием в просвете сосудов – это приводит к нарушению кровообращения (такие заболевания как геморрагический инсульт, инфаркт миокарда, тромбофлебиты).
Гепарин, Натрия цитрат, Варфарин, Подакса, Фенилин, Троксерутин, Хиопетогрель и др.
Кровь - это жидкая ткань организма, относящаяся к соединительной ткани. По сути, является средой, предоставляющей возможность клеткам организма осуществлять процессы их жизнедеятельности.
Впервые целостное представление о крови как о системе создал отечественный физиолог Георгий Федорович Ланг в 1939 году.
Система крови включает периферическую кровь, органы кроветворения, органы кроверазрушения и депо крови.
Главные функции крови:
1) Транспортная - осуществляет перенос кислорода, энергетического и пластического материала к клеткам, а также удаление от них продуктов метаболизма (углекислый газ и т.д.).
2) Защитная - характеризуется проявлениями клеточного и гуморального иммунитета.
3) Терморегуляторная - кровь является универсальным теплообменником.
4) Регуляторная - транспортирует регулирующие субстанции: гормоны и другие биологически активные соединения.
5) Поддержание гомеостаза - обеспечивает постоянство внутренней среды организма.
Как известно, объем циркулирующей крови составляет 6-8% от массы тела человека (в среднем - 4-6 литров). Кровь состоит из жидкой части - плазмы, и форменных элементов: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов.
Плазма крови состоит на 90-92% из воды, а 8-10% - это сухой остаток, большая часть которого представлена белками. Минеральный состав крови главным образом определяется ионами натрия, калия, кальция и фосфата.
Уменьшение объема плазмы крови (ранения, травмы, обезвоживание и т.д.) приводит к развитию гоповолемии, крайняя степень которой называется гиповолемический шок. Данные состояния требуют немедленной медикаментозной коррекции, т.к. могут привести к гибели пострадавшего.
В некоторых ситуациях (гормональные нарушения, различные диеты, применение лекарственных препаратов и др.) может суще-
ственно меняться ионный состав плазмы. Такие состояния называются гипо- или гипернатриемия, гипо- или гиперкалиемия и т.п.
Эритроциты - красные кровяные тельца. Являются безъядерными клетками. Имеют форму двояковогнутого диска. В норме эритроциты имеют размер 6-8 микрон (нормоцит), а их количество, варьируя в зависимости от пола и массы тела, составляет 4,0-5,Ох 1012/Л. Эритроциты выполняют несколько важных функций, главная из которых - дыхательная. Она заключается в способности эритроцитов транспортировать к клеткам кислород, которая определяется наличием в структуре эритроцитов гемоглобина.
Гемоглобин - кровяной пигмент, относящийся к классу хромопротеидов (т.е. окрашенных белков). Состоит из 4-х гемов (4 пиррольных кольца в комплексе с 2 атомами железа) и глобина (рис. 1).
Отметим, что непосредственный транспорт кислорода осуществляется находящимся в структуре гемоглобина атомом железа, поэтому дыхательная емкость крови напрямую зависит от содержания последнего в организме. Нормальное содержание железа в организме - 2-5 г., две трети которого входит в состав гемоглобина. Железо поступает в организм с пищей (им богаты мясо, гречневая крупа, яблоки и т.д.). Всасывание алиментарного железа происходит в тонком кишечнике, причем всасывается оно только в ионизированном
виде, наиболее активно - в двухвалентном состоянии (Fe2+). Поэтому для нормальной абсорбции железа необходима Соляная кислота в желудке (переводит железо из молекулярного в ионизированное состояние), а также аскорбиновая кислота (восстанавливает Fe3* в Fe2’). Забегая вперед, отметим, что именно по указанной причине многие препараты железа для энтерального применения содержат в своем составе аскорбиновую кислоту.
В тонком кишечнике двухвалентное железо связывается с пристеночным белком-переносчиком апоферритином, образуя транспортный комплекс - ферритин, в виде которого проходит кишечный барьер (рис. 2). Попав в плазму крови, уже в трехвалентном состоянии железо соединяется с еще одним переносчиком - Р,-глобулином (трансферрином), и виде этого комплекса поступает в ткани. В костном мозге оно идет на построение гемоглобина, который затем включается в синтез эритроцитов.
При недостатке в организме железа (вследствие малого поступления с пищей, нарушения всасывания, кровопотере и т.д.) развивается так называемая гипохромная (жепезодефицитная) анемия. Гипохромной она называется из-за ослабления интенсивности окрашивания эритроцитов, вызванной недостатком хромофора - атомов Fe. Данное заболевание также требует медикаментозной терапии, т.к. на его фоне уменьшается кислородная емкость крови, и как следствие, клетки страдают от гипоксии.
Следует отметить, что важную роль в процессе образования нормальных эритроцитов играет цианокобалмин (витамин В|2) (рис. 3). Цианокобалмин (впрочем, как и все витамины) в организме не синтезируется, а поступает с пищей. В желудке образует комплекс со специфическим белком транскоррином, который чаще называют внутренний фактор Касла. Этот белок строго специфичен для циа- нокобаламина, вырабатывается в обкладочных клетках фундального отдела желудка и выполняет единственную, но очень важную функцию - обеспечивает нормальное всасывание цианокобаламина (последний по данной причине еще называют внешним фактором Касла). В крови цианокобаламин, превращаясь в фермент кобамамид, способствует образованию фолиниевой кислоты из фолиевой кислоты, идущую на синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот (ДНК) (рис. 4).
Образовавшаяся ДНК стимулирует клеточное деление быстрорегенерирующих тканей (предшественники эритроцитов и клетки желудочно-кишечного тракта), что приводит к формированию нормальных эритроцитов(нормоцитов).
При дефиците в организме цианокобаламина развивается ги- перхромная анемия (пернициозная анемия, анемия Аддисона-Бир- мера). Дефицит витамина В|2 возникает вследствие разных причин (аутоиммунное повреждение обкладочных клеток желудка, резекция желудка, инвазии ленточными червями), общее следствие которых - нехватка внутреннего фактора Касла, приводящее к нарушению всасывания цианокобаламина. В результате развивающегося дефицита витамина блокируется синтез нормальных ДНК эритроцитов (рис. 4), что, в свою очередь, обусловливает нарушение деления клеток-пред- шественников эритроцитов.
Фолиевая кислота
Кобамамид ~
Фолинисвая кислота
Пуриновые и пиримидиновые основания
Клетка-предшественник
Нормальный эритроцит Ґ
Рис. 4. Роль цианокобаламина в образовании эритроцитов
В результате вместо нормоцитов образуются мегалоциты (крупные, недифференцированные клетки больших размеров - более 10 микрон). С одной стороны, эти клетки очень богаты гемоглобином (поэтому анемия называется гиперхромной), но при этом из-за своего крупного размера мегалоциты не могут проникать в ткани из
сосудистого русла. Возникает парадоксальная ситуация - в крови гемоглобина и кислорода предостаточно, но клетки страдают от его жесточайшего дефицита. Особенно чувствительны к этому костный мозг и ткани нервной системы.
Добавим, что важное значение в процессе биосинтеза эритроцитов имеет фолиевая кислота как субстрат для последующей цепи реакций (см. рисунок 4).
Отличительная морфологическая особенность лейкоцитов - наличие ядра, которое различается между видами лейкоцитов по размерам и степени дифференцировки. Выделяют несколько видов лейкоцитов:
1. Гранулоциты - характеризуются наличием в цитоплазме специфической зернистости. К ним относятся:
Базофилы (тучные клетки) в количественном отношении составляют - 1% от общего числа лейкоцитов. Они поддерживают кровоток в мелких сосудах; способствуют росту новых капилляров; обеспечивают миграцию других лейкоцитов в ткани, повышая проницаемость сосудистой стенки; способны к фагоцитозу (вклад в общий фагоцитоз незначителен); участвуют в формировании аллергических реакций немедленного типа, высвобождая при дегрануляции основной гормон аллергии - гистамин.
Эозинофилы (количество - 1-5%) участвуют в аллергических реакциях, защищают организм от гельминтных инвазий, участвуют в фагоцитозе (вклад также незначителен).
Нейтрофилы (количество - 45-75%), являясь микрофагами, осуществляют фагоцитоз. Один нейтрофил в среднем может фагоцитировать до 20 бактерий или поврежденных клеток организма. Однако данная способность проявляется только в слабощелочной среде, поэтому нейтрофилы осуществляют фагоцитоз только в стадию острого воспаления, когда pH еще не сдвинулся в кислую сторону.
Кроме того, нейтрофилы секретируют вещества, обладающие бактерицидными свойствами (лизоцим, катионные белки, интерфероны), и вещества, способствующие регенерации тканей (аминогликаны).
2. Агранулоцити не имеют в цитоплазме специфической зернистости.
Лимфоциты (количество - 20-40%) - клетки, обеспечивающие специфический иммунитет. Различают Т- и В-лимфоциты.
Т-пимфоциты - тимус-зависимые клетки, поскольку их диффе- ренцировка происходит под влиянием этой железы. Они обеспечивают клеточный иммунный ответ. Выделяют несколько типов Т-лимфоцитов: Т-киллеры (разрушают чужеродные клетки); Т-хелперы (клетки-помощники, стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов); Т-супрессоры (подавляют иммунный ответ на некоторые антигенные воздействия); Т-клетки иммунной памяти (хранят информацию о всех антигенах, циркулируя в крови более 10 лет).
В-лимфоциты (количество - 2-10%) обеспечивают гуморальный иммунный ответ. Фагоцитируют бактериальные клетки, причем делают это в кислой среде при хронизации воспалительного процесса. Кроме того, усиливают регенерацию тканей и обеспечивают противоопухолевую защиту.
При уменьшении количества лейкоцитов развивается лейкопения, при увеличении - лейкоцитоз.
Лейкопении могут быть первичными, т.е. врожденными, наследственными (нейтропения, синдром Чедиака-Хигаси - моноцитопения в сочетании со снижением фагоцитарной активности), и вторичными, т.е. приобретенными. Более распространены вторичные лейкопении. Они могут возникать из-за нарушения лейкопоэза (алиментарное, токсическое (отравление бензолом), лекарственная (хлорамфеникол), радиация, опухолевые процессы), разрушении лейкоцитов (радиация), перераспределении лейкоцитов (шок и др.), повышенной потере лейкоцитов (ожоги, остеомиелит).
Лейкозы могут быть физиологическими (при приеме пищи) и патологическими (адаптация к патологическим условиям, опухоли).
Описанные состояния подобно другим заболеваниям крови нуждаются в медикаментозной коррекции (см. ниже).
Тромбоциты - безъядерные клетки крови, имеющие двояковыпуклую форму. Размер тромбоцита - 0,5-4 мкм, т.е. это самые мелкие клетки крови. В норме в 1 мм3 плазмы содержится 200-400 тысяч тромбоцитов. Основная функция тромбоцитов - обеспечение сосудисто-тромбоцитарного компонента гемостаза (предупреждение и остановка кровотечений при повреждении мелких и средних сосудов).
Просвет сосуда
5. Б Агрегация тромбоцитов, образование тромбоцнтярной пробки при повреждении
Активация фибринолиза. удаление излишних тромбоцитов
5. Г. Реэндотелнзацня
Рис. 5. Общие механизмы сосудистого гемостаза
При повреждении сосудов активируются процессы, направленные на восстановление целостности сосудистой стенки (рис. 5). В первые несколько секунд в очаге деструкции эндотелия происходит агрегация тромбоцитов, в результате которой образуется тромб, «заклеивающий» отверстие, останавливая кровотечение. Затем агрегация тромбоцитов прекращается, а излишняя часть тромбоцнтарной пробки, выпячивающаяся в просвет сосуда и мешающая кровотоку, лизируется ферментами фибринолиза (подробно про фибринолиз см.
ниже). Завершающим этапом описанного каскада становится регенерация тканей сосудистой стенки (реэндотелизация).
Таким образом, агрегация тромбоцитов - важный компонент физиологии системы крови. Однако при некоторых патологиях активность указанного процесса выходит за отведенные ей рамки, в результате чего неблагоприятно изменяются реологические свойства крови - она становится более вязкой, образуются тромбы. Все это может существенно нарушить гемодинамику вплоть до эмболии и летального исхода, поэтому нормализация нарушенной агрегации тромбоцитов - важная составляющая фармакологии системы крови (см. ниже).
Агрегация тромбоцитов находится под контролем ряда биологически активных веществ, главные из которых - тромбоксан Аг и простациклин. относящиеся к классу простагландинов. Тромбоксан А2 - основной физиологический индуктор агрегации тромбоцитов. Механизм его действия можно представить следующим образом (рис. 6).
Тромбоксан А2 стимулирует находящиеся на мембране тромбоцитов специфические тромбоксановые рецепторы, что приводит к активации фермента фосфолипаза С - первичного посредника, связанного с тромбоксановым рецептором. Фосфолипаза С способствует синтезу вторичных посредников: инозитол-3-фосфата (ИФ()
280-
и диацилглицерола (ДАГ), которые увеличивают внутриклеточную концентрацию ионов Са2*. Кальций - ключевой агент агрегации тромбоцитов, т.к. он активируют гликопротеиновые рецепторы (еще один тип мембранных рецепторов тромбоцитов), через которые за счет активации нитей фибрина и происходит склеивание клеток.
В свою очередь, простациклин, стимулируя соответствующие простациклиновые рецепторы, активирует фермент аденилатцикла- зу, которая способствует накоплению в клетке цАМФ (синтезируется из АТФ). Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) - вторичный посредник передачи клеточного сигнала, который понижает концентрацию ионов кальция внутри тромбоцитов. Как следствие - ослабление активности гликопротеиновых рецепторов и уменьшение агрегации тромбоцитов.
Важно отметить, что синтез тромбоксана А2 и простацикли- на имеет некоторые особенности. С одной стороны, и тот, и другой образуются из арахидоновой кислоты по общей схеме синтеза про- стагландинов. Однако тромбоксан А2 образуется непосредственно в тромбоцитах, а данная реакция на последнем этапе катализируется ферментом тромбоксансинтетазой (рис. 7).
Мембранные фосфолипиды
Фосфаіипиза А.
Арахидоновая кислота
Циклооксигеназа
Циклические эндопероксилы (ПГО2/Н2)
При этом простациклин синтезируется в сосудистом эндотелии под воздействием другого фермента - простациклинсинтетазы.
Данные различия положены в основу действия некоторых анти- агрегантных средств (см. ниже).
При повреждении крупных сосудов целостность кровеносной системы поддерживает плазменный (гемокоагуляционный) гемостаз. Его осуществление обеспечивается системой свертывания крови. Основные положения теории свертывания крови сформулировал в 1895 А.А. Шмидт (Тартуский университет, Эстония):
1. Процесс свертывания крови является стадийным.
2. Очередная стадия заканчивается образованием активного фермента, т.е. свертывание крови - процесс ферментативный.
3. Продукт предыдущей стадии является активатором для последующий стадии, т.е. свертывание крови - процесс каскадный.
В процессе свертывания крови принципиально выделяют 3 фазы:
1. Образование протромбиназного комплекса.
2. Образования тромбина.
3. Образование фибрина.
Механизмы свертывания крови достаточно сложны, поэтому выделим лишь основные моменты, необходимые для понимания механизмов действия лекарственных средств.
В интактном организме человека факторы свертывания находятся в неактивном состоянии. Напомним, что факторы свертывания принято обозначать римскими цифрами в порядке хронологии их открытия. Наиболее важны в данном разделе: фактор I (фибриноген) - макромолекулярный протеин крови, в норме имеющий структуру золя, а при инициации процессов свертывания переходящий в состояние геля - фибрин; фактор II (протромбин); фактор III (тромбопластин) - фосфолипид клеточных мембран; фактор IV (ионы Са2*) - катализатор всех процессов активации ферментов.
В печени под действием витамина К синтезируется ряд факторов свертывания, главный из которых - протромбин. Он поступает в кровь, где под влиянием активаторов протромбина, образующихся при повреждении сосудов, преобразуется в тромбин (рис. 8). Последний, в свою очередь, стимулирует образование фибрина из фибриногена. Фибрин - высокомолекулярное соединение белковой природы, имеющее гелеобразную четвертичную структуру, которое «заклеивает» поврежденный участок сосуда, восстанавливая его целостность.
Система свертывания крови сбалансирована системой фибринолиза, призванной поддерживать кровь в жидком состоянии. Главный агент этой системы - протеолитический фермент фибринолизин (плазмин), который обладает способностью расщеплять нити фибри-
Система свертывании крови
Фибринопсптиды (продукты фибринолиза)
Рис. 8. Система свертывания крови и фибринолиза
100 р бонус за первый заказ
Выберите тип работы Дипломная работа Курсовая работа Реферат Магистерская диссертация Отчёт по практике Статья Доклад Рецензия Контрольная работа Монография Решение задач Бизнес-план Ответы на вопросы Творческая работа Эссе Чертёж Сочинения Перевод Презентации Набор текста Другое Повышение уникальности текста Кандидатская диссертация Лабораторная работа Помощь on-line
Узнать цену
Лекарственные средства, влияющие на кровь, разделяют на две группы:
1. Средства, влияющие на кроветворение.
2. Средства, действующие на свертывание крови, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов.
СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ
Классификация средства влияющих на эритропоэз.
1. Стимуляторы эритропоэза.
1.1. Средства для лечения гипохромных анемий: железа лактат, ферковен, ферум-лек, коамид.
1.2. Средства для лечения гиперхромных анемий: цианокобаламин, килота фолиевая.
2. Средсвтва угнетающие эритропоэз: радиоактивный натрия фосфат.
Препараты железа.
Фармакокинетика. Всасывается железо через слизистую оболочку кишечника путем активной и пассивной диффузии. Пассивная адсорбция железа осуществляется через ворсинки при наличии избытка железа в просвете кишечника, а также в комплексе железа с аминокислотами и пептидами. Для облегчения абсорбции железо, содержащееся в пищевых продуктах и лекарственных средствах в желудке и кишечнике должно быть восстановлено из 3-х валентного в 2-х валентное при участии хлористо-водородной и аскорбиновой кислот. Восстанавливающими агентами являются также Н-группы аминокислот (цистеин) и белков, органические кислоты (лимонная, янтарная, яблочная). Способствуют всасыванию железа медь, кобальт, магний, марганец, цинк, алкоголь, необходима также целостность слизистой оболочки.
Препятствуют абсорбции железа, оксалаты, фосфаты, кальция карбонат, антациды, левомицетин, тетрациклины, панкреатин, повреждения слизистой оболочки кишечника, секрет поджелудочной железы или препараты, содержащие панкреатин, прием во время или сразу после еды.
В ворсинчатом эпителии железо связывается с белком апоферритином, образуя ферритин. Ферритин поступает в кровь. В крови железо соединяется с белком трансферрином, превращаясь в феротрансферрин. Данный комплекс переносит железо в депо – костный мозг, печень, селезенку и др. ткани. Выводится железо почками, пищевым каналом, потом с десквамированным эпителием.
Фармакодинамика. В костном мозге из железа и белка синтезируется гемоглобин, в мышцах – миоглобин. Железо используется для синтеза различных ферментов – цитохромов, дегидрогеназ, цитохром-С-оксидазы, каталазы, пероксидазы.
Препараты железа применяются.
1. Для лечения гипохромных анемий (железодефицитных, постгеморрагических, связанных с нарушением всасывания железа).
2. Для профилактики анемии у беременных, новорожденных, у доноров.
Побочные эффекты препаратов железа.
1. В результате соединения железа с сероводородом образуется нерастворимое в воде соединение – сульфид железа, которое выпадает в осадок в прикорневой зоне зубов и на слизистую оболочку кишечника, снижая его перистальтику и вызывая запоры.
2. Оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, вызывая диарею, тошноту, рвоту, боли в эпигастральной области.
Острое отравление препаратами железа сопровождается энтеритом (боль в животе, кровавая рвота, понос), снижением ОПС, ОЦК, гипотонией, подъемом температуры, повышением проницаемости сосудов.
Помощь заключается в промывании желудка и кишечника натрия гидрокарбонатом, введении комплексонов (тетацин кальция), поддержании сердечной деятельности и сосудистого тонуса.
Железа лактат принимают внутрь. Он входит в состав препаратов ферролактол, гемостимулин. Для парэнтерального введения назначают ферковен (содержит железо и кобальт) и феррум-лек .
Для лечения гиперхромных анемий применяют цианокобаламин и кислоту фолиевую.
Цианокобаламин синтезируется микрофлорой кишечника.
Фармакодинамика . Повышает содержание зрелых форм (нормобластных) эритроцитов в периферической крови, способствует устранению тканевой гипоксии. Улучшает метаболизм миокарда, печени, нервной ткани.
Механизм действия . Кобаламины являются факторами роста, необходимыми для нормального кроветворения и созревания эритроцитов. Кобаламин принимает участие в синтезе лабильных метильных групп, РНК, синтезе холина, метионина, нуклеиновых кислот.
Показания. Гиперхромные анемии различного генеза, невриты, радикулиты, параличи, гипотрофии, дистрофии, заболевания печени, лучевая болезнь.
Побочные эффекты. Аллергические реакции, возбуждение ЦНС, тахикардия, боли в области сердца.
Фолиевая кислота.
Фармакодинамика. Способствует созреванию эритроцитов по нормобластическому типу.
Механизм действия Вместе с цианокобаламином принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот, белка.
Показания. Гиперхромные анемии различного генеза, беременность, лактация, спру, лучевая болезнь.
Классификация средств, влияющих на лейкопоэз.
1. Стимуляторы лейкопоэза: метилурацил, натрия нуклеинат, пентоксил.
2. Средства, унетающие лейкопоэз: смотри антибластомные.
Пентоксил и метилурацил являются производными нуклеотидов, составными частями РНК и ДНК.
Фармакодинамика. Препараты стимулируют лейкопоэз, ускоряют процессы регенерации, способствуют заживлению язв желудка и 12-перстной кишки, повышают иммунологическую реактивность, обладают противовоспалительным действием.
Механизм действия. Стимулируют нуклеиновый обмен, увеличивают количество митозов в клетках соединительной ткани, активируют фагоцитоз.
Показания. Лейкопении различного генеза, воспалительные и инфекционные заболевания, язва желудка и 12-перстной кишки, лучевая болезнь, переломы, хронические. панкреатиты.
Лекарственные средства, восполняющие объем крови
При больших кровопотерях (сложные операции), ожогах, отравлениях, травмах, ряде инфекционных заболеваний (холера), шоке возникает необходимость переливания крови.
Однако оно не всегда возможно и доступно. В этом случае прибегают к применению средств,
восполняющих объем крови. Данную группу препаратов можно классифицировать следующим образом:
Гемодинамические (волемические, противошоковые) растворы предназначены для лечения шока различного происхождения и восстановления нарушений гемодинамики, в том числе микроциркуляции, при использовании аппаратов искусственного кровообращения для разведения крови во время операций:
На основе среднемолекулярного декстрана - попигтокин, рондекс.
На основе низкомолекулярного декстрана - реополиглюкин, реомакродекс.
На основе желатина - жепатиноль, плазможель, геможель.
Дезинтоксикационные растворы способствуют выведению токсинов при интоксикации различной этиологии:
На основе низкомолекулярного поливинилпирролидона - гемодез, неогемодез, энтеродез.
На основе низкомолекулярного поливинилового спирта - полидез.
Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-щелочного состояния осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванном диареей, отеках мозга:
Электролитные растворы - натрия хлорида (0,9%, 3%, 5%, 10%), Рингера, Рингера-Локка, дисоль, трисоль, ацесолъ, лактасоль, ионостерил.
Растворы натрия гидрокарбоната (1,4%, 3%, 4%, 7%, 8,4%).
Энтеральные препараты - ригедрол.
Препараты для парентерального питания служат для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ органам и тканям:
Белковые гидролизаты - гидролизин, аминопептид, амиген, аминон.
Смесь аминокислот - альвезин, альвезин Нео, аминофузин.
Источники энергетического обеспечения - раствор глюкозы (5%, 20%, 40%), глюкостерил.
Липидные эмульсии - интралипид, липофундин, эмульсан, липомайз.
Переносчики кислорода, восстанавливающие дыхательную функцию крови - растворы гемоглобина.
Комплексные (полифункциональные) растворы - реоглюман, полифер.
Лекарственные средства, влияющие на кроветворение
1. Средства, влияющие на эритропоэз
1.1. Средства, стимулирующие эритропоэз
1.1.1. Препараты эритропоэтина
Эпоэтин альфа;
Эпоэтин бета;
Эпоэтин омега
1.1.2. Средства, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях
а) Препараты железа для перорального применения
Железа закисного сульфат;
Железа закисного лактат;
Ферроплекс;
Железа дихлординикотинамид;
Конферон;
Тардиферон;
Ферро-градумет;
Мальтофер;
Фенюльс комплекс;
б) Препараты железа для парентерального применения
Декстран железа;
Феррум-лек;
Фербитол;
Ферковен
в) Препараты кобальта
1.1.3. Средства, применяемые при гиперхромных анемиях
Цианокобаламин;
Кислота фолиевая
2. Средства, влияющие на лейкопоэз
2.1. Средства, стимулирующие лейкопоэз
2.1.1. Препараты колониестимулирующих факторов
Лейкомакс;
Нейпоген;
Граноцит;
2.1.2. Аналоги нуклеозидов
Натрия нуклеинат;
Пентоксил;
Полидан;
Метилурацил;
Лейкоген;
Батилол.
Фармакологическая характеристика лекарственных средств, влияющих на кроветворение
Средства, влияющие на эритропоэз
Арсенал противоанемических средств включает препараты эритропоэтина: эпоэтин альфа (эпрекс), эпоэтин бета, эпоэтин омега (эпомакс). Эритропоэтин - эндогенный фактор роста, регулирующий эритропоэз. По химической структуре - гликопротеин. В организме эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроцитов по принципу отрицательной обратной связи. Указанные препараты получены методом генной инженерии. Применяют при анемиях, вызванных хронической почечной недостаточностью, ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, а также при анемиях у недоношенных детей. Эффект от применения развивается через 1-2 недели, нормализация кроветворения - через 8-12 недель.
Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромных анемиях, важную роль играют препараты железа.
Основой развития гипохромных анемий является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушением его метаболизма.
Применяют препараты железа при железодефицитных гипохромных анемиях (при хронических кровотечениях, при нарушениях всасывания железа, при беременности). Терапевтический эффект основан на двух механизмах:
1) Ликвидируют дефицит железа, вследствие чего увеличивается образование гемоглобина в костном мозге и активируется синтез эритроцитов;
2) По принципу отрицательной обратной связи усиливается образование эритроцитов в костном мозге.
Применяют пероральные препараты железа:
Неорганические (железа закисного сульфат (содержит двухвалентное железо));
Органические {железа закисного лактат (препарат двухвалентного железа)).
Принимают данные лекарственные средства в капсулах или драже, чтобы избежать контакта железа с полостью рта. Это обусловлено тем, что при взаимодействии железа с сероводородом, который образуется при кариесе зубов и других заболеваниях полости рта, выделяется сульфид железа, который окрашивает зубы в черный цвет. Кроме того, препараты железа могут приводить к развитию запоров. Объясняется это связыванием с сероводородом кишечника, который является физиологическим стимулятором его моторики.
Используются также комбинированные препараты железа фер- ропяекс (содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), железа дихлординикотинамид (ферамид) (комплексное соединение двухвалентное железа с никотинамидом), а также конферон, тардиферон (препараты, содержащие Fe2*).
Создан препарат пролонгированного действия ферро-граду- мет (таблетки, покрытые оболочкой и содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе - градументе, которая обеспечивает постепенное всасывание железа).
Эффективностью при лечении железодефицитных анемий обладают препараты в виде полимальтозного комплекса гидроксида трехвалентного железа. К ним относятся мапътофер, фенюльс комплекс, ферри. У этих препаратов снаружи многоядерные центры гидроксида железа окружаются многими нековалентно связанными молекулами полимальтозы, образуя комплекс с высокой молекулярной массой, который является настолько большим, что его диффузия через мембраны слизистой оболочки кишечника затруднена. Данный макромолекулярный комплекс стабилен, не выделяет железа в виде свободных ионов, сходен по структуре с естественным соединением железа и ферритина. Благодаря такому сходству, ионы трехвалентного железа из кишечника поступают в кровь только путем активного вса сывания, что объясняет невозможность передозировки в отличие от простых солей железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. Железо, входящее в состав данных препаратов, не обладает прооксидантными свойствами (которые присущи простым солям двухвалентного железа), что приводит к снижению окисления ЛПНПиЛПОНП.
В случае нарушения всасывания железа из пищеварительного тракта используют препараты трехвалентного железа для парентерального введения - декстрин железа, феррум-лек, фербитол, фер- ковен (также в его состав входит кобальт).
При передозировке препаратами железа используется деферок- самин.
При гипохромных анемиях применяют также препараты кобальта. Одним из них является коамид (представляет собой комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты). Кобальт стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемоглобина.
При гиперхромных анемиях применяют цианокобаламин и кислоту фолиевую.
Цианокобаламин (витамин В,) назначают при злокачественной (пернициозной) анемии.
При дефиците цианокобаламина эритропоэз протекает по мега- лобластическому типу: эритробласт превращается в гиперхромный мегалобласт, а затем в мегалоцит.
Возникновение пернициозной анемии связано с нарушением всасывания цианокобаламина, так как у таких больных отсутствует внутренний фактор Касла (гликоиротеин). В обычных условиях он вырабатывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание цианокобаламина в тонком кишечнике.
Витамин В12 в организме превращается в кобамамид и способствует восстановлению фолиевой кислоты, коюрая необходима для синтеза нуклеиновых оснований, а также поддерживает активность редуктаз, что предупреждает гемолиз эритроцитов.
Цианокобаламин для лечения злокачественного малокровия применяется только инъекционно (в связи с дефицитом внутреннего фактора Касла). Назначают подкожно, внутримышечно и внутривенно в дозе 0,0001 - 0,0005.
Кроме того, цианокобаламин может применяться перорально для лечения хронического гепатита, цирроза печени, печеночной недостаточности, а также полиневрита, невралгии, травм периферических нервов, детского церебрального паралича, болезни Дауна. Данная область применения объясняется тем, что кобамамид (коэн- зимная форма витамина В]2) участвует в переносе метильных групп, необходимых для образования дезоксирибозы и ДНК, креатина, метионина, а также играет роль в синтезе холина, миелина, снижает кон центрацию холестерина в крови.
Кислоту фолиевую (витамин BJ назначают при макроцитарной анемии.
При дефиците фолиевой кислоты эритробласт переходит в ги- перхромный макронормобласт, а далее в макроцит.
В организме фолиевая кислота превращается в фолиниевую, которая стимулирует образование пуриновых и пиримидиновых оснований, необходимых для синтеза нормальных эритроцитов.
Средства, влияющие на лейкопоэз
Средства, стимулирующие лейкопоэз, используют при лейкопении и агранулоцитозе.
С этой целью применяют колониестимулирующие факторы: лейкомакс (молграмостим), нейпоген (филграстим), граноцит (ле- нограстим), лейкин (сарграмостим). Данные препараты являются генно-инженерными аналогами факторов роста, регулирующих лейкопоэз. Стимулируют пролиферацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и моноцитов/макрофагов. Применяются при лейкопениях, вызванных различными инфекциями, трансплантацией костного мозга, химиотерапией и лучевой терапией опухолей, СПИДом.
При лейкопениях применяют также аналоги нуклеозидов - натрия нуклеинат, пентоксил, полидан, метилурацил, лейкоген, 6а- тилол.
Механизм действия: попадал в организм, данные препараты создают в крови высокую концентрацию нуклеотидов, и возникает картина массированного распада лейкоцитов, так как в норме нуклеотиды содержатся в ядре клетки и могут появиться в свободном виде только при их разрушении (цитолизе). При этом срабатывает принцип отрицательной обратной связи, вследствие чего активируется образование новых лейкоцитов (см. рис. 8).
Кроме того, метилурацил применяется наружно в виде 10% мази, При этом нормализуется нуклеиновый обмен, ускоряются процессы клеточной регенерации кожи, рост и грануляционное созревание, эпителизация, улучшается трофика тканей. Наблюдается противовоспалительное действие, которое связано со способностью подавлять активность протелитических ферментов. Отмечается фотопротекторный эффект. Также имеется иммуностимулирующее действие (стимулируются клеточные и гуморальные факторы иммунитета). Метилурациловая мазь используется для лечения вялозаживающих ран, ожогов, дерматитов и фотодерматозов, пролежней.
Лекарственные средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов, свертывание и фибринолиз
1. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбозов
1.1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (дезагре- ганты)
1.1.1. Средства, снижающие синтез тромбоксана
а) Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) - кислота ацетилсалициловая;
б) Селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы - дазоксибен;
в) Блокаторы тромбоксановых рецепторов - ридогрел.
1.1.2. Стимуляторы простациклиновыхрецепторов
Эпопростенол.
1.1.3. Антагонисты АДФ-рецепторов
Тиклопидин;
Клопидогрел.
1.1.4. Ингибиторы фосфодиэстеразы
Дипиридамол;
Ксантины (пентоксифиллин).
1.1.5. Антагонисты гликопротеиновыхрецепторов:
Абциксимаб;
Эптифибатид;
Тирофибан.
1.2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты);
1.2.1. Антикоагулянты прямого действия (влияющие на факторы свертывания)
Гепарин;
Нандропарин кальций (фраксипарин);
Эноксапарин;
Далтепарин;
Ревипарин;
Натрия гидроцитрат.
1.2.2. Антикоагулянты непрямого действия (средства, угнетающие синтез факторов свертывания крови в печени) Производные 4-оксикумарина:
Этилбискумацетат (неодикумарин);
Аценокумарол (синкумар);
Варфарин.
Производное индандиона - фениндион (фенилин).
1.3. Фибринолитические (тромболитические) средства
1.3.1. Прямого действия - фибринолизин (плазмин);
1.3.2. Непрямого действия:
Стрептокиназа;
Стрептодеказа (препарат стрептокиназы пролонгированного действия);
Урокиназа;
Алтеплаза.
2. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)
2.1. Средства, повышающие агрегацию и адгезию тромбоцитов;
Карбазохром (адроксон);
Серотонин;
Этамзилат.
2.2. Средства, повышающие свертывание крови (коагулянты);
2.2.1. Аналоги витамина К:
Фитоменадион;
Менадиона натрия бисульфит (викасол).
2.2.2. Препараты факторов свертывания:
Антигемофильный фактор VIII;
Криопреципитат;
Фактор ІХ-комплекс;
Фибриноген;
Тромбин (местно).
2.3. Антифибринолотические средства
Кислота аминокапроновая;
Кислота аминометилбензойная;
Кислота транексамовая;
Апротинин.
Фармакологическая характеристика лекарственных средств» влияющих на агрегацию тромбоцитов, свертывание и фибринолиз
Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбозов
Данная группа препаратов используется при лечении тромбофлебитов, для профилактики тромбоэмболии, в комплексной терапии инфаркта миокарда, при нарушении микроциркуляции.
Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (деэагре- ганты), действуют по следующим принципам:
Механизм действия ингибиторов ІІОГ: блокада циклооксигеназы приводит к нарушению синтеза циклических эндопероксидов и их метаболитов - тромбоксана (ТХ А,) и простациклина (ПГ 12).
Однако ЦОГ тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простациклина. Это различие эффекта особенно четко проявляется при использовании препарата в небольших дозах. Применяют кислоту ацетилсалициловую внутрь в дозе 0,05-0,1. Выпускаются специальные таблетки по 50 и 100 мг кис лоты ацетилсалициловой (аспирин-кардио). В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней. Такая длительность объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на ЦОГ тромбоцитов. Заново ЦОГ тромбоциты не синтезируют. Она восполняется в процессе образования новых клеток (продолжительность “жизни” тромбоцитов измеряется 7-10 днями). Вместе с тем, ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем простациклина.
Механизм действия ингибиторов тромбоксансинтетазы: угнетение активности данного фермента избирательно снижает синтез тромбоксана. Однако дазоксибен оказался малоэффективным. Связано это, очевидно, с накоплением на фоне его действия проагрегирующих веществ, образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые стимулируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дазоксибен применяют в сочетании с другими дезагрегантами.
Механизм действия блокаторов тромбоксановых рецепторов: блокада данных рецепторов препятствует их стимуляции тромбокса-
292 - ном, вследствие чего происходит снижение агрегации тромбоцитов (см. ранее). Кроме того, данный препарат обладает способностью ингибировать тромбоксансинтетазу.
Применяемый в медицинской практике стимулятор простаци- клиновых рецепторов эпопростенол действует кратковременно, вводится инфузионно, применяется при проведении гемодиализа.
Механизм действия антагонистов АДФ-реиепторов: селективно ингибируют связывание АДФ с рецепторами на мембране тромбоцитов, что приводит к снижению содержания ионов кальция в тромбоцитах, а, следовательно, не изменяется конформация специфических гликопротеинов ПЬ/Ша и нарушается их связывание с фибрином. В результате чего происходит снижение агрегации тромбоцитов (рис. 9).
Механизм действия ингибиторов фосфодизстеразы (ФДЭ): данные препараты значительно повышают содержание в тромбоцитах цАМФ, уменьшая тем самым концентрацию кальция. Кроме того, дипирида- мол потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим действием. Данный эффект связан с тем, что дипиридамол угнетает обратный нейрональный
захват аденозина тромбоцитами и эндотелиальными клетками, а также угнетает активность аденозиндезаминазы. Кроме того, дипиридамол потенцирует действие простациклина (см. рис. 10).
Механизм действия антагонистов гликопротеиновых реиепто- ров: блокада соответствующих рецепторов мембран тромбоцитов препятствует их связыванию с фибрином (см. рис. 9).
Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты) обладают следующими характеристиками.
Гепарин - естественное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клетками. Особенно большие количества гепарина содержатся в печени и легких. Химически является мукополисахаридом. Содержит в своей молекуле остатки серной кислоты, в связи с чем обладает выраженной кислотностью. В растворе несет на себе сильный отрицательный заряд, который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови. Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме крови он активирует его, ускоряя противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд факторов, активирующих свертывание крови (ХЛа, калликреин, ХІа, Ха, ХІІІа). Нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибирует тромбин (На).
Он активен не только в условиях целого организма, но и in vitro. Гепарин эффективен только при парентеральном введении. Действие
наступает быстро и продолжается 2-6 часов. Дозируют гепарин в ЕД (1 мг = 130 ЕД). Назначают гепарин по 5000 - 20000 ЕД.
Создана группа низкомолекулярных гепаринов - нандропарин кальций (фраксипарин), эноксапарин, даптепарин, ревипарин. Они обладают выраженной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости крови под влиянием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха, который необходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин.
Данные препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина (применяются 1 раз в сутки). Выводятся из организма медленно. Действуют более продолжительно, чем гепарин.
Антагонистом гепарина является протамина сульфат. Он имеет основные свойства и несет на себе положительный заряд. Взаимодействуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нерастворимого комплекса. Вводят протамина сульфат внутривенно. 1 мг его нейтрализует 100 ЕД гепарина. Протамина сульфат является антагонистом и для низкомолекулярных гепаринов.
К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидроцитрат. Механизм его противосвертывающего действия заключается в связывании ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Применяется только в условиях in vitro. Используется для стабилизации крови при ее консервации.
Антикоагулянты непрямого действия, как это часто бывает в науке, были открыты благодаря цепи случайностей, не имеющих прямого отношения к медицине. В начале XX века в Северной Америке было отмечено новое заболевание крупного рогатого скота, которое проявлялось серьезными кровотечениями, развивающимися иногда даже спонтанно. У больных коров обнаруживались низкие уровни протромбина. Позже была установлена связь между кровотечениями и использованием в качестве корма клевера, пораженного плесенью. Было выделено действующее вещество - дикумарол, вызывавший так называемую «болезнь сладкого клевера» у коров. В 1940 году дикумарол был синтезирован, а в 1941 году впервые было проведено его изучение на человеке. Впоследствии в 1948 году был синтезирован более мощный антикоагулянт варфарин, который вначале был зарегистрирован как яд для грызунов в США в 1948 году и сразу же стал популярным. После события в 1951 году, когда призывник армии США безуспешно пытался покончить жизнь самоубийством, приняв несколько доз варфарина в составе яда для грызунов и полностью выздоровел в госпитале, где ему вводили витамин К (уже тогда известный как специфический антидот), были начаты исследования по применению варфарина в качестве терапевтического антикоагулянта. Было обнаружено, что он превосходит по эффективности дикума- рол, а в 1954 году был одобрен для медицинского использования у людей. Одним из первых известных лиц, получавших варфарин, был президент США Дуайт Эйзенхауэр, которому был назначен варфарин после сердечного приступа в 1955 году. С тех пор началось широкое использование производных дикумарола в качестве антикоагулянтов непрямого действия.
Точный механизм действия непрямых антикоагулянтов был установлен лишь в 1978 году. Оказалось, что эти препараты ингибируют редуктазу эпоксида витамина К, что нарушает восстановление витамина К в активную форму, вследствие чего угнетается синтез факторов свертывания II, VII, IX, X, что приводит к ослаблению коагуляции (см. рис.11).
В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целого организма; in vitro они не действуют. Большим преимуществом данной группы веществ является их активность при энтеральном применении. Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта. Так, максимальное снижение свертывания крови при их назначении развивается через 1-2 дня, общая продолжитель-
ность действия - до 2-4 дней. Фармакокинетика антикоагулянтов непрямого действия представлена в таблице 1.
Таблица I
Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К, который рекомендован при передозировке данной группы препаратов.
Если нужно быстро уменьшить свертываемость крови - вводят гепарин. Для более длительного лечения целесообразно назначить антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарин и одновременно дают препараты типа этилбискумацетата. Учитывая, что у антикоагулянтов непрямого действия имеется латентный период, первые 2-4 дня продолжают вводить гепарин. Затем его инъекции прекращают, и дальнейшее лечение проводят только с помощью антикоагулянтов непрямого действия.
Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия заключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфаркте миокарда, при эмболии легочной артерии, при тромбозе глубоких вен, остро возникших тромбах в артериях разной локализации. Данные препараты эффективны при свежих тромбах (примерно до 3 суток). Чем раньше начинается лечение, тем благоприятнее результат. Дозируют в ЕД, вводят обычно внутривенно или внутривенно капельно. Механизм действия: стимулируют переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как в тромбе, так и в плазме крови. Фибринолизин, являясь протеолитическим ферментом, растворяет фибрин. В результате превращения циркулирующего в крови профибриноли-
зина в фибринолизин, может возникать системный фибринолиз, который обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно действующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме фибриногена, ряда факторов свертывания крови (V, VII). Системный фибринолиз является причиной кровотечений при применении фибринолитиков.
Принципиально новым классом фибринолитиков является препарат аптеплаза. Особенность его заключается в том, что действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба и поэтому образование фибринолизина и его действие в основном ограничивается тромбом. При этом системную активацию профибринолизина препарат вызывает в меньшей степени, чем другие фибринолитики.
Средства, способствующие остановке кровотечений
Средства, повышающие агрегацию и адгезию тромбоцитов,
действуют сходно с естественными метаболитами-стимуляторами агрегации.
Средства, повышающие свертывание крови (коагулянты), применяются для остановки кровотечений. Используются препараты факторов свертывания крови - антигемофильный фактор, криопреципитат, фактор 1Х-компяекс, фибриноген, тромбин (местно).
Также назначаются препараты витамина К - менадиона натрия бисульфит (викасоп) (аналог витамина К}), фитоменадион (аналог витамина К,), которые необходимы для синтеза в печени протромбина, VII, IX, X факторов свертывания крови. Назначают их при гипо- протромбинемии.
Антифибринолитические средства применяются, когда при определенных состояниях активность системы фибринолиза повышается в значительной степени и может быть причиной кровотечений. Это отмечается иногда после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени, маточных кровотечениях, передозировке фибринолитических средств.
Механизм действия: угнетают превращение профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) за счет угнетения акти
ватора этого процесса, а также могут оказывать прямое угнетающее влияние на фибринолизин.
Препараты
| Название препарата | Средние терапевтические дозы и концентрации для взрослых; Пути введения препаратов | Формы |
| Средства, стимулирующие эритропоэз | ||
| Эпоэтин альфа (Epoetin alfa) (Эпрекс) | В/в, п/к 30-100 ЕД/кг массы тела 3 раза в неделю | Раствор для инъекций в шприцах по 1000, 2000, 3000,4000 и 10000 ЕД; раствор для инъекций во флаконах по 1 мл (2000, 4000 и 10000 ЕД) |
| Железа закисного сульфат (Ferri sulfas) | Внутрь 0.3-0.5 | Капсулы по 0,5 |
| Железа закисного лактат (Ferrilactase) | Внутрь 1,0 | Порошок |
| Ферковен | В/в 2-5 мл | Ампулы по 5 мл |
| Коамид | Внутрь 0,1; п/к 0,01 | Порошок; ампулы по 1 мл 1% раствора |
| Цианокобаламин (Cyanocobalaminum) | П/к, в/м и в/в 0,0001-0,0005 | Ампулы по 1 мл 0,003%, 0,01%, 0,02% и 0,05% растворов |
| Кислота фолиевая (Acidum folicum) | Внутрь 0,00015-0,005 | Таблетки по 0,01 |
| Средства, стимулирующие лейкопоэз | ||
| Молграмостим (Molgramostimum) (Лейкомакс) | В/в кап 10 мкг/кг | Порошок во флаконах по 50. 150, 300,400, 500, 700 и 1500 мкг |
| Филграстим (Нейпоген) | В/в, п/к по 5 мкг/кг массы тела | Флаконы по 0,3 и 0,48 мг |
| Натрия нуклеинат (Natrii nudeinas) | Внутрь 0,25-1,0; в/м 0,1-0,5 (в виде 2% и 5% растворов) | Порошок |
| Название препарата | Средние терапевтические дозы и концентрации для взрослых; Пути введения препаратов | Формы |
| Пентоксил | Внутрь 0,2-0,3 | Порошок; таблетки, покрытые оболочкой, по 0,2 |
| Антиагрегантные средства | ||
| Кислота ацетилсалициловая acetylsaJicylicum) | Внутрь 0,05-0,1 | Таблетки по 0,1, 0,25 и 0,5 |
| Тиклопидин | Внутрь 0,25 | Таблетки по 0,25 |
| Клопидогрел (Плавике) | Внутрь 0,075 | Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,075 |
| Дипиридамол (Курантил) | Внутрь 0,025-0,1 | Таблетки, покрытые оболочкой, и драже по 0,025,0,05 и 0,075 |
| Антикоагулянты | ||
| Гепарин | В/в 5000-20000 ЕД | Флаконы по 5 мл (1 мл-5000, 10000 и 20000ЕД) |
| Эноксапарин | П/к 0,02 | Ампулы по 0,2,0,4, 0,6,0,8 и 1 мл 10% раствора |
| Этилбискумаце гат (Elhylbiscoumacetatum) (Неодикумарин) | Внутрь 0,05-0,1 | Таблетки по 0,05 и 0,1 |
| Аценокумарол (Acenocoumarolum) (Син кумар) | Внутрь 0,001-0,006 | Таблетки по 0,002 и 0,004 |
| Фибринолитические средства | ||
| Стрептокиназа (Streptokinasum) | В/в кап 250000-500000 | Ампулы по 250000 и 500000 ЕД (растворяют перед применением) |
| Средства, способствующие свертыванию крови | ||
