Карциноид тонкой кишки питание. Карциноид - причины, признаки, лечение

С.Л. Гуторов

Учитывая особенности морфологических характеристик и клинического течения, среди собирательного понятия «нейроэндокринные опухоли» следует отдельно рассматривать карциноиды. Эта нозология тоже объединяет достаточно разнородные опухоли, что определяет необходимость различных вариантов лечения. Обычно морфологи описывают либо типичный карциноид – высокодифференцированную нейроэндокринную опухоль, либо атипичный, или анапластический, карциноид, являющийся по своей сути нейроэндокринным раком, для которого характерна более выраженная клеточная атипия с высокой митотической активностью и наличием очагов некроза. Уже исходя из этого видно, что до сих пор не определена грань между карциноидом и нейроэндокринной опухолью (раком), что зачастую является причиной проведения неадекватного лечения.
В последние годы отмечается существенный рост заболеваемости карциноидом, причины которого остаются неизвестными. В целом, карциноид это относительно редкая и достаточно доброкачественно текущая опухоль. Первичная опухоль в 74 % случаев выявляется в желудочно-кишечном тракте; чаще всего в тонкой (42 %) и прямой кишке (27 %), желудке (9 %) .
Различают верхние, средние и нижние (концевые) карциноиды в соответствии с развитием из тех или иных отделов эмбриональной кишечной трубки. К верхним относят опухоли легкого, тимуса, желудка, поджелудочной железы. Для этой локализации характерна низкая секреция серотонина, повышенная секреция гистамина и различных гормонов, что клинически проявляется атипичным течением карциноидного синдрома, часто выявляются метастазы в кости. Средние карциноиды локализуются в тонкой и правых отделах толстой кишки, обычно сопровождаются карциноидным синдромом вследствие гиперсекреции серотонина и других вазоактивных субстанций. При нижних карциноидах опухоль выявляется в левой половине ободочной кишки или в прямой кишке. Для этой локализации не характерен карциноидный синдром, но очень высока частота выявления метастазов в печень .
Пятилетняя выживаемость при карциноиде составляет, в среднем, 50-67 %. Лучшая медиана выживаемости бывает при локализации опухоли в прямой кишке (88 %), бронхе (74 %) и в аппендиксе (71 %).
Тем не менее, к моменту установления диагноза примерно у 13 % больных имеются отдаленные метастазы. В ряде случаев наблюдается агрессивное течение процесса с первичной резистентностью к лечению. Возможно, эту ситуацию следует интерпретировать как нейроэндокринный рак, что должно определить дальнейшую тактику лечения.
С учетом клинических проявлений, особенностей течения и осложнений болезни, строения опухоли различают функционирующий и нефункционирующий карциноид. Нефункционирующему в большинстве случаев характерен медленный, мало симптомный рост и манифестация болезни опухолевой массой. В зависимости от локализации, последняя определяет и первые клинические проявления (обструкцию или перфорацию полого органа, сдавление подлежащих структур, кровотечение, перифокальную пневмонию и кровохаркание при локализации в бронхе и т. д.). Как правило, диагноз устанавливают после морфологического исследования .
При функционирующем карциноиде продуцируется ряд биологически активных субстанций, включая серотонин, гистамин, простагландины, адренокортикотропный гормон, гастрин, кальцитонин, гормоны роста и другие биогенные пептиды. Присутствие в крови той или иной комбинации нейропептидов и определяет специфическую клинику карциноидного синдрома. Принято считать, что ключевую роль в клинике и патогенезе карциноидного синдрома играет серотонин. Выраженность проявлений синдрома прямо коррелирует с размером опухоли и наличием метастазов (особенно при их локализации в печени). Основными проявлениями синдрома являются приливы, диарея, боли в животе, бронхоспазм и тремор. Характерно развитие белковой недостаточности как следствия перерасхода триптофана на синтез серотонина.
К функционирующим следует отнести также карциноиды со «скрытым синдромом», при котором повышение биохимических маркеров не сопровождается клиническими проявлениями.
Наиболее опасным следствием функционирующего карциноида являются характерные поражения сердца – карциноидный кардиальный синдром (синдром Хедингера), который в ряде случаев имеет фатальные последствия. Повреждения сердца при карциноидном синдроме диагностируются более чем в 50 % случаев. Воздействие высоких концентраций биологически активных субстанций, продуцируемых опухолью, на мышечную и соединительную ткань сердца приводит к развитию фиброзных изменений в эндо- и миокарде правых отделов сердца, недостаточности его клапанов и последующей сердечной недостаточности. Характерны стеноз и недостаточность трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии. Однако основной причиной гибели больных является недостаточность правого желудочка.
Необходимо отметить, что повреждения сердца наблюдаются при скрытом синдроме у больных со значительным повышением уровня 5-гидроксииндолилуксусной кислоты (5-ГИУК). Вероятность повреждения сердца высока в тех случаях, когда значимо повышенный (более 75 мг/сут) уровень 5-ГИУК определяется в моче в течение длительного времени, и маловероятна, если суточная экскреция 5-ГИУК низкая (менее 50 мг/сут).
Всем больным с карциноидным синдромом в обязательном порядке должна быть выполнена эхокардиография, которая позволит не только выявить развитие повреждений сердца на ранних этапах, но и вовремя начать соответствующее лечение.
Примерно у половины больных карциноидом, особенно при наличии синдрома, наблюдается избыточное образование фиброзной ткани с развитием интроабдоминального и ретроперитонеального фиброза, болезни Пейрони, артропатий и тромбоза мезентериальных сосудов. Спаечная болезнь как следствие интраабдоминального фиброза гораздо чаще, чем первичная опухоль, является причиной развития кишечной непроходимости. Осложнениями ретроперитонеального фиброза является мезентериальная ишемия, спаечная стриктура мочеточников. Развившийся фиброз может затруднять объективную оценку размеров опухоли. Более редко развивается легочный фиброз . Эффективных препаратов для лечения этих осложнений не существует, поэтому значительную роль играет своевременное назначение Октреотида, который потенциально снижает темпы развития фиброза.
Одним из осложнений функционирующего карциноида, угрожающим жизни больного, является карциноидный криз. Клиническая картина включает резкие изменения артериального давления, стридорозное дыхание, приливы, спутанность сознания вплоть до развития комы. Криз может возникнуть спонтанно, но чаще во время выполнения диагностической манипуляции, оперативном вмешательстве и анестезии.
Диагноз функционирующего карциноида базируется на определении специфических биохимических маркеров, каковыми являются 5-ГИУК и хромогранин А (ХГ-А).
По уровню 5-ГИУК в суточной моче можно судить об уровне циркулирующего в крови серотонина. В диагностике карциноида чувствительность метода составляет 73 % и специфичность – 100 %. Уровень 5-ГИУК прямо коррелирует с выраженностью симптомов карциноида и является маркером эффективности лечения. Выявление повышенного уровня 5 ГИУК у больных со скрытым карциноидным синдромом позволяет своевременно назначить лекарственное лечение и предотвратить или приостановить развитие кардиальных и фиброзных изменений.
Определение уровня 5-ГИУК у всех больных карциноидом считается обязательным. При стабильном течении болезни уровень 5-ГИУК определяется до начала лечения, каждые 3-4 месяца в течение первого и каждые 6 месяцев в течение второго года, при нестабильном – в зависимости от клинической ситуации. Если у больного выполнена радикальная операция, то выполнение исследования один раз в год считается достаточным.
ХГ-А при карциноиде повышен в 85-100 % случаев и не зависит от функционального статуса опухоли. Его уровень, как правило, коррелирует с размером опухоли и не связан с выраженностью симптомов болезни. Чувствительность метода – 63 % и специфичность – 98 %. Определение маркера имеет особенно важное значение в случаях отсутствия экспрессии 5-ГИУК. При стабильном течении болезни исследование ХГ-А выполняется каждые три месяца в течение первого года.
Необходимо помнить, что экспрессия ХГ-А не столь специфична, как 5-ГИУК, что повышенный уровень ХГ-А может выявляться при воспалительных изменениях и/или почечной недостаточности. Гастрит типа А и прием ингибиторов протонной помпы могут также влиять на повышение уровня ХГ-А. Помимо этого возможны трудно объяснимые временные колебания уровня ХГ-А.
В целом, на основе определения только ХГ-А интерпретация клинической ситуации неправомочна. Для рутинной практики составляет проблему и доступность теста.
К другому маркеру, принципиально влияющему на тактику лечения, необходимо отнести Ki-67: белок ядра клетки, экспрессируемый активно пролиферирующими клетками. Он определяется при иммунногистохимическом исследовании ткани опухоли и расценивается как надежный индекс пролиферации клеток. При экспрессии Ki 67 более 2 % уровень считается высоким, а опухоль – активно пролиферирующей и потенциально чувствительной к химиотерапии. При низком уровне пролиферации (Ki 67 В конечном итоге решающую роль в определении тактики лечения играет адекватная морфологическая интерпретация опухоли, позволяющая дифференцировать карциноид, нейроэндокринную опухоль и нейроэндокринный рак; определить степень дифференцировки и злокачественности опухолевых клеток, их принадлежность к типу и т. д.
Основная цель лечения карциноида – контроль симптомов болезни, биохимический контроль (в частности, серотонина), достижение объективного ответа со стороны опухоли и сохранение качества жизни больного. К настоящему времени оперативное лечение является единственным излечивающим методом. Было показано, что у радикально оперированных больных 10-летняя безрецидивная выживаемость составляет 94 % .
Тем не менее, в связи с распространенностью болезни на момент установления диагноза частота выполнения радикальной операции не превышает 20 % . Последнее никаким образом не снижает ведущую роль хирургического лечения.
Доказано, что резекция первичной опухоли при карциноиде из средних отделов кишечной трубки даже при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы или печень существенно улучшает выживаемость больных. При этом откладывание резекции первичной опухоли из-за наличия метастазов усложняет последующую операцию.
Если резекция не может быть радикальной, ее следует выполнять в паллиативных целях. Циторедуктивные операции снижают число рецепторов серотонина, что улучшает клиническую ситуацию. Мета-анализ циторедуктивных резекций печени при карциноиде показал, что пять лет переживают 30-71 % больных, при этом в 86-90 % случаев была отмечена полная регрессия проявлений карциноидного синдрома на сроки от 4 до 120 месяцев . Имеются сообщения об отдельных случаях успешной трансплантации печени при карциноиде . Помимо контроля симптомов при диссеминированной болезни циторедуктивные вмешательства закономерно облегчают проведение последующего лекарственного лечения.
Если проведение хирургического вмешательства при метастазах в печень нецелесообразно, рассматривают возможность выполнения эмболизации (или хемоэмболизации) сосудов печени в сочетании с химиотерапией или без нее. В качестве последней используют 5-фторурацил, доксорубицин, митомицин С. Биохимический эффект достигается у 70-90 % больных, контроль симптомов болезни – у 50-75 %, значимая редукция опухоли с симптоматическим эффектом – у 30-50 % больных длительностью 15-30 месяцев .
Несмотря на привлекательность метода, необходимо помнить, что развившиеся осложнения приводят к летальному исходу как минимум в 7 % случаев .
Таким образом, с учетом значимого влияния на общую выживаемость больных, хирургическая тактика должна быть максимально агрессивной.
В настоящее время лекарственное лечение карциноида направлено на увеличение продолжительности жизни больного, снижение выраженности проявлений болезни, купирование и профилактику развития жизнеопасных состояний, связанных с опухолевым ростом.
Первыми препаратами, оказавшими при карциноиде существенное лечебное действие, были аналоги соматостатина – Октреотид и его пролонгированные формы. Их применение контролирует симптомы болезни у 65-85 % больных, снижает риск развития карциноидных кризов, специфического фиброза и других осложнений .
Введение Октреотида снижает темпы опухолевого роста, особенно в случаях длительного использования высоких доз. Так, введение Октреотида по 500 мкг трижды в день у 43 % больных приводило к стабилизации болезни в течение года .
В настоящее время Октреотид является препаратом первой линии при карциноидном синдроме. У больных с инсуломой и гастриномой он может быть успешно применен также во второй и третьей линиях лекарственного лечения. Помимо этого, показано его применение у больных с нефункционирующим карциноидом при прогрессировании болезни. С целью профилактики карциноидного криза необходимо его назначение перед хирургическим или диагностическим вмешательством.
В целом, эффективность терапии аналогами соматостатина нельзя признать удовлетворительной. Обобщенные данные 14 исследований, включивших 400 больных, показали низкую непосредственную эффективность Октреотида: объективный эффект не превышал 9 %, биохимический ответ достигал 37 %. Наилучший эффект заключался в снижении степени выраженности симптомов болезни: диареи и приливов у 71 % больных (цит. по ).
При плохой переносимости Октреотида назначают его пролонгированные аналоги, обладающие равной с ним эффективностью: более распространенный в России Октреотид-депо или сандостатин ЛАР или в Европе – ланреотид каждые 10-14 дней .
В среднем частота биохимического эффекта ланреотида достигает 42 % и объективного – порядка 9 %. В сравнении с Октреотидом ланреотид несколько чаще приводит к стабилизации опухоли (46 % против 81 %) и в равной степени (75 % против 80 %) уменьшает выраженность карциноидного синдрома: диареи и приливов .
Препараты «короткого» и пролонгированного действия не обладают перекрестной резистентностью и с успехом заменяют друг друга. Показано также, что резистентность опухоли к Октреотиду не определяет таковую к другим видам лекарственного лечения.
Развитие резистентности к аналогам соматостатина наблюдается, как правило, к 12 месяцам лечения. Возможно, этот эффект удастся преодолеть при замене его на пролонгированные формы.
Для неотложной помощи назначают Октреотид по 150 мкг 3 раза в день, подкожно. При хорошей переносимости и наличии лечебного эффекта препарат вводят в течение 3-7 дней, затем 20-30 мг (до 60 мг) препарата пролонгированного действия – один раз в месяц.
Выполнение хирургического вмешательства или эмболизации на фоне терапии пролонгированной формой Октреотида требует введения дополнительной дозы препарата за один-два часа до вмешательства. В случае возникновения неотложной хирургической ситуации за один-два часа перед операцией вводят болюсно Октреотид 500-1000 мкг или 500 мкг подкожно с последующей (во время операции) внутривенной инфузией 50-200 мг/ч .
Во время удаления опухоли в брюшной полости выполнение профилактической холецистэктомии снижает риск осложнений со стороны билиарного тракта при последующем применении аналогов соматостатина.
В целом препараты хорошо переносятся. Побочные эффекты включают тошноту, судороги, стеаторею, нарушения ритма сердечных сокращений, эндокринные нарушения и атонию желудка . Образование камней в желчном пузыре и увеличение густоты желчи наблюдается более чем в 50 % случаев, но развитие ситуаций, требующих оперативного лечения, не превышает 3 % .
Учитывая значимое снижение риска развития специфического фиброза, Октреотид следует назначать всем больным, у которых содержание в суточной моче 5-ГИУК превышает 50 мг.
Обычно аналоги соматостатина «короткого действия» назначают каждые 6-12 часов: Октреотид (Сандостатин) 100-150 мкг 3 раза в день. Пролонгированные формы (Октреотид-депо или Сандостатин-ЛАР) применяют в дозе 10-30 мг (до 60 мг) каждые 3-4 недели.
Стандартный режим выглядит следующим образом: в течение первых двух недель Октреотид вводят по100 мкг 3 раза в день. При удовлетворительной переносимости (и наличии эффекта) вводят Октреотид-депо или Сандостатин-ЛАР 20 мг и в течение ближайших двух недель продолжают введение Октреотида в прежней дозе. При сохранении эффекта Октреотид отменяют и продолжают лечение пролонгированной формой.
Необходимо упомянуть о новом методе лечения радиоактивным Октреотидом (111 In октреотид), который избирательно захватывается опухолевой клеткой и подавляет ее пролиферативную активность. Подобная избирательность позволяет отнести данный метод к целевой или таргетной терапии. Приведены данные о 50 % пятилетней выживаемости у 400 больных, получивших радиоактивный Октреотид . Недостатком метода является его малая доступность. В настоящее время отечественная компания ЗАО «Фарм-синтез» ведет научные разработки по выпуску на фармрынок радиоактивного октреотида (октреотид 111 In) под торговым названием Октреотид-ДТПА.
Другая группа препаратов, обладающих клинической эффективностью при карциноиде, – интерфероны. В отличие от Октреотида интерфероны несколько чаще индуцируют объективный противоопухолевый эффект, который достигается примерно в 15 % случаев . При этом симптоматический эффект лечения наблюдается в 40-60 % случаев, биохимический – в 30-60 %, стабилизация роста опухоли (на срок более 36 месяцев) – у 40-60 % больных. Медиана выживаемости при применении интерферона составляет примерно 20 месяцев .
Интерферон альфа показан в первой линии лечения при низкой пролиферативной активности карциноида из средних отделов кишечной трубки. Помимо этого имеются сообщения о 77 % эффективности интерферона во второй линии при неэффективности цитостатической химиотерапии .
При совместном применении аналоги соматостатина и интерферон обладают аддитивным эффектом и, возможно, синергизмом. Было показано, что интерферон стимулирует экспрессию рецепторов к соматостатину, повышая вероятность лечебного эффекта Октреотида. Аналоги соматостатина, в свою очередь, снижают частоту побочных эффектов альфа-интерферона .
Тем не менее, небольшое число исследований и достаточно противоречивые результаты не позволяют рекомендовать совместное применение препаратов для повседневной практики. Возможно, комбинация целесообразна при опухолях с низкой пролиферативной активностью при функционирующем карциноиде. Стандартным принято назначение интерферона альфа в дозе 3-5 МЕ от 3 до 5 раз в неделю. Более высокие дозы не приводили к увеличению эффективности.
С учетом удобства для больного представляется перспективным применение пегелированных форм интерферона (обычно 75-150 мг в неделю), самостоятельно или в комбинации с пролонгированными формами Октреотида и/или производными 5-фторурацила для приема внутрь. Учитывая отсутствие перекрестной резистентности с аналогами соматостатина, интерферон является препаратом выбора второй линии лекарственной терапии.
До настоящего времени нет единого мнения о месте химиотерапии в лечении карциноида. Обычно химиотерапия назначается при высокой пролиферативной активности (Ki 67 > 5-10 %). Химиотерапия в первой линии консервативного лечения улучшает прогноз и показана при карциноиде из верхнего отдела кишечной трубки – тимуса, бронха, желудка и поджелудочной железы, если Ki 67 превышает 10 %. В противоположность – при карциноидах из средних отделов кишечной трубки лечебные эффекты химиотерапии незначительны .
Несмотря на успешное внедрение в онкологическую практику химиопрепаратов нового поколения, существенных сдвигов в химиотерапии карциноида не наблюдается. Сохраняет свои позиции стрептозотоцин, имеющий лечебный эффект при самостоятельном применении до 46 %; доксорубицин, эффективный в 20 % случаев .
В целом однокомпонентная химиотерапия обладает минимальной активностью с непосредственным объективным ответом менее 30 %.
Комбинация стрептозотоцина и доксорубицина позволяет получить объективный эффект в 69 % случаев, с 5-фторурацилом – в 45 % .
При опухолях поджелудочной железы эффективность комбинации стрептозотоцина, 5-фторурацила и доксорубицина превышает 50 %. При локализации первичной опухоли в легком, прямой и толстой кишке и классическом среднем карциноиде эта комбинация малоактивна.
При низкодифференцированных карциноидах верхних отделов кишечной трубки (легкое, тимус) и мелкоклеточных формах нейроэндокринной опухоли толстой и прямой кишки с высокой пролиферативной активностью (Ki 67 > 15 %) химиотерапия проводится в режимах, эффективных при мелкоклеточном раке легкого. Хорошие лечебные результаты достигаются при совместном применении цисплатина (параплатина) и вепезида. Введение цисплатина в дозе 75-100 мг/м2 в первый день и вепезида в дозе 100-120 мг/м2 с первого по пятый дни каждого трехнедельного курса эффективны в 67 % случаев. Тем не менее, несмотря на частоту реализации объективных эффектов, высокая агрессивность этих опухолей предопределяет плохой прогноз: двухлетняя выживаемость составляет мене 20 % .
Судить о вероятности достижения лечебного эффекта химиотерапии возможно и по результатам радиоизотопного определения рецепторов соматостатина. Показано, что при высоком уровне накопления препарата эффективность химиотерапии не превышает 10 %, а при негативных значениях – в 70 % . Эти комбинации являются основными и рекомендуются для повседневной практики.
В настоящее время активно изучаются режимы с включением иринотекана, препаратов таргетной группы, включая иматиниб, антиангиогенные препараты, ингибиторы тирозинкиназы и др. Результаты этих клинических исследований ожидаются в ближайшее время.
Для оценки эффекта лечения карциноидов необходимо использовать комплексный подход с изучением опухолевых маркеров, секреции гормонов, динамики опухоль-ассоциированных симптомов и оценки функции органов, вовлеченных в опухолевый процесс. Использования методов только лучевой диагностики недостаточно, так как развитие фиброза может затруднять интепретацию данных.
Таким образом, выбор рациональной тактики лекарственного лечения карциноида основан в первую очередь на современных методах морфологической диагностики опухоли и определении ее маркеров. Своевременное применение современных хирургических методов и лекарственной терапии позволяет значимо увеличить продолжительность и качество жизни больных.

Литература
1. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors // Cancer. 2003;97:934-959.
2. Barakat M.T., Meeran K., Bloom S.R. Neuroendocrine tumours // Endocrin. Relat. Cancer. 2004. Vol. 11. P. 1-18.
3. Kaltsas, G. A., Besser, G. M., Grossman, A. B. (2004). The Diagnosis and Medical Man-agement of Advanced Neuroendocrine Tumors. Endocr Rev 25: 458-511.
4. Kulke M.H. Neuroendocrine tumours: clinical presentation and management of localized disease // Cancer Treat. Rev. 2003. Vol. 29. P. 363-370.
5. Modlin IM, Shapiro MD, Kidd M. Carcinoid tumors and fibrosis: a relation with little ex-planation // Am J Gastroenterol 2004;99:1-13.
6. Norton J.A., Fraker D.L., Alexander H.R. et al. Surgery to cure the Zollinger – Ellison syn-drome // New Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. P. 635.
7. Modlin IM, Kidd M, Latich I. Current status of gastrointestinal carcinoids // Gastroenterol-ogy. 2005;128:1717-1751.
8. Plockinger U, Rindi G, Arnold R, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neu-roendocrine gastrointestinal tumours // Neuroendocrinology.2005;80:394-424.
9. Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, et al. Surgical treatment of neuroendocrine metasta-ses to the liver: A plea for resection to increase survival // J Am Coll Surg. 2003;197:29-37.
10. Jamil A, Taylor-Robinson S, Millson C, et al. Orthotopic liver transplantation for the treatment of metastatic neuroendocrine tumours – analysis of all UK patients. Gut 2001;49.
11. Drougas JG, Anthony LB, Blair TK, et al. Hepatic artery chemoembolization for manage-ment of patients with advanced metastatic carcinoid tumors // Am J Surg. 1998;175:408-412.
12. Saltz L., Trochanowski B., Buckley M. et al. Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors // Cancer. 1993. Vol. 72. Р. 244-248.
13. Bajetta E., Carnagi С., Ferrari L. et al. The role of somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic endocrine tumors // Digest. 1996. Vol. 57 (Suppl. 1). Р. 72-77.
14. Erikkson B., Renstrup J., Iman H. et al. High_dose treatment with lanreotide of patients with advanced neuroendocrine gastrointestinal tumors: Clinical and biological effects // Ann. Oncol. 1997. Vol. 8. Р. 1041-1044.
15. O’Toole D., Ducreux M., Bommelaer G. et al. Treatment of carcinoid syndrome: a pro-spective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance // Cancer. 2000. Vol. 88 (4). Р. 770-776.
16. Faiss S., Rath U., Mansmann U. et al. Ultra high dose lanreotide treatment in patients with metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours // Digest. 1999. Vol. 60. Р. 469-476.
17. Bassi C, Falconi M, Lombardi D, et al. Prophylaxis of complications after pancreatic sur-gery: results of a multicenter trial in Italy. Italian Study Group. Digestion 1994; 55(suppl 1):41-47.
18. Sarmiento JM, Que FG. Hepatic surgery for metastases from neuroendocrine tumors // Surg Oncol Clin N Am 2003;12:231-42.
19. Lamberts SW, van der Lely AJ, Hofland LJ. New somatostatin analogs: Will they fulfill old promises? // Eur J Endocrinol. 2002;146:701-705.
20. Krenning E. Radiotherapy in NET. An Educational Conference of the European Neuroen-docrine Tumor Network «Current Status of the Diagnosis and Treatment of Hereditary and Sporadic Neuroendocrine Tumors of the Gastroenteropancreatic System», 2004.
21. Kaltsas G., Rockall A., Papadogias D. et al. Recent advances in radiological and radionu-clide imaging and therapy of neuroendocrine tumours // Europ. J. Endocrinol. 2004. Vol. 151. P. 5-27.
22. Oberg K. Interferon in the management of neuroendocrine GEP_tumors // Digest. 2000. Vol. 62 (Suppl. 1). Р. 92-97.
23. Bajetta E, Zilembo N, Di Bartolomeo M, et al. Treatment of metastatic carcinoids and other neuroendocrine tumors with recombinant interferon-alpha-2a: A study by the Italian Trials in Medical Oncology Group. // Cancer. 1993;72:3099-3105.
24. Eriksson В., Oberg K. Interferon therapy of malignant endocrine pancreatic tumors // En-docrine tumors of the pancreas: Recent Advanced in Research and Management, 1995. Р. 451-460.
25. Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12 (Suppl. 2). Р. 111-114.
26. Creutzfeldt W, Bartsch HH, Jacubaschke U, et al. Treatment of gastrointestinal endocrine tumours with interferon-alpha and octreotide // Acta Oncol. 1991; 30: 529-535.
27. Jensen R.T. and Doherty J.M. Carcinoid Tumors and the Carcinoid Syndrome // Cancer: Principles and Practice of Oncology on CD_ROM._6 edition. 2000. Chapter 38.6.
28. Wiedenmann B, Pape UF. From basic to clinical research in gastroenteropancreatic neu-roendocrine tumor disease – The clinician-scientist perspective // Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):94-98.
29. Kvols L.K., Buck M. Chemotherapy of the metastatic carcinoid and islet cell tumors: a re-view // Amer. J. Med. 1987. Vol. 82. Р. 77.
30. Moertel C.G., Lavin P.T., Hahn R.G. Phase II trial of doxorubicin for advanced islet cell carcinoma // Cancer. Treat. Rep. 1982. Vol. 66. Р. 1567.
31. Moertel C.G., Lefkopoulo M., Lipsitz S. et al. Streptozotocin_doxorubicin, streptozoto-cin_fluorouracil, or chlorozotocin in the treatment of advanced islet cell carcinoma // New Engl. J. Med. 1992. Vol. 326. Р. 519.
32. Moertel CG, Kvols LK, O’Connell MJ, et al. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms // Cancer 1991;68:227-32.

Карциноид как опухоль возникает из клеток диффузной нейроэндокринной системы и энтерохромаффинных тканей ‒ железистых эндокринных клеток, вырабатывающих гормоны. Они широко распространены в организме, но наибольшее их количество аккумулировано в желудочно-кишечном тракте (тонкой, прямой кишке, аппендиксе, желудке) и дыхательно-легочной системе (легких и бронхах). Эти клетки имеют характерные особенности: в контакте с веществами, содержащими серебро, окрашиваются.

Поскольку карциноидные опухоли образуются в нейроэндокринной системе, они могут содержать высокий уровень нейропептидов (гормоноподобных веществ) и аминов. Поэтому карциноидные опухоли растут очень медленно. В связи с этим, карциноиды часто описываются как «рак в замедленном темпе».

Диагностика карциноидов

Карциноиды могут быть выявлены с помощью следующих процедур:

1. Осмотр и изучение истории болезни.
2. Биохимический анализ крови ‒ процедура, при которой образец крови проверяется на количество определенных веществ (таких как гормоны).
3. Исследование маркера опухоли на наличие хромогранина А;
4. Анализ мочи за 24 часа для измерения количества серотонина и иных веществ.
5. МИБГ (MIBG) – сканирование ‒ процедура, используемая для поиска нейроэндокринной опухоли с помощью радиоактивного материала.
6. Компьютерная томография ‒ процедура, которая делает серию подробных изображений внутри тела.
7. Магнитно-резонансная томография использует магнит, радиоволны и компьютер для выявления злокачественной опухоли.
8. Позитронно-эмиссионная томография проводится с помощью введения небольшого количества радиоактивной глюкозы в вену.

ВАЖНО ЗНАТЬ:

Желудочно-кишечные карциноиды формируются в слизистой оболочке из нейроэндокринных клеток, которые вырабатывают гормоны и помогают контролировать выделение пищеварительных соков. Функция клеток также заключается в поддерживании мышц, используемых для продвижения пищи через желудок и кишечник.

Симптомы:

Признаки, в основном, могут быть вызваны ростом опухоли и / или гормонами, которые их образуют. Общие симптомы включают:

• брюшную боль;
• запор;
• диарею;
• тошноту и рвоту;
• чувство переполненности желудка.

Карциноид червеобразного отростка

Карциноид аппендикса ‒ одна из наиболее распространенных опухолей этого органа, которая составляет более половины всех злокачественных образований червеобразного отростка. Средний возраст диагностирования ‒ 49 лет.

Примерно 90% карциноидов аппендикса меньше 1 см и поэтому плохо диагностируются. Аппендикулярные карциноиды больше чем 2 см, требуют правосторонней гемиколэктомии (удаление опухоли и части органа).

Иногда выявляются карциноидные клетки со смешанными эндокринными и экзокринными функциями. Такая является агрессивной и часто метастазирует в другие органы.

1. Хирургическое удаление опухоли ‒ наиболее эффективный терапевтический метод лечения в данном случае. Он может включать иссечение не только опухоли, но и окружающих тканей.
2. Химиотерапия предвидит использование препаратов для уничтожения раковых клеток, а также остановки их способности к делению.
3. Радиационная терапия базируется на использовании высокой энергии рентгеновских лучей или других частиц для уничтожения раковых клеток.

Карциноид легкого

Существует два типа карциноидных опухолей легких: типичные и атипичные.

1. Типичный карциноид легкого характеризуется медленным ростом и редкими случаями метастазирования за пределы легких.
2. Атипичный карциноид ‒ более агрессивная форма, которая вызывает образование метастазов в других органах. Он составляет 10% всех карциноидных опухолей легких.

Симптомы:

Около 25% карциноидных опухолей легких протекает бессимптомно. Обычно выявляются при рентгенограмме грудной клетки. Тяжесть заболевания зависит от размера и способности производить гормоны.

Обычные признаки:

• кашель, который не проходит;
• кашель с кровью;
• грудная боль и хрипящий голос;
• затрудненное дыхание.

Чрезмерная реакция организма на способность вырабатывать гормоноподобные вещества называется карциноидным синдромом. Он встречается только в 2 % людей с опухолями легких.

Симптомы карциноидного синдрома включают:

• повышенное потоотделение;
• быстрое сердцебиение;
• увеличение веса;
• диарею.

Карциноид бронха обычно происходит в части сегмента или крупных бронхах. Ранее был неправильно диагностирован как бронхиальная аденома.

Симптомы:

Признаки дифференцируются в зависимости от месторасположения.

1. Центральные новообразования обычно дают симптомы бронхиальной обструкции (пневмония, ателектаз, бронхоэктаз, эмфизема или даже абсцесс легких).
2. Если обструкция дыхательных путей является частичной, могут возникать такие симптомы, как кашель, одышка и рецидивирующие легочные инфекции.
3. Периферийные опухоли протекают бессимптомно.

Лечение карциноида

Медикаментозная терапия для карциноидной опухоли легких или бронхов отсутствует. Эффективное лечение представлено только оперативным вмешательством. Виды хирургического удаления первичной опухоли варьируются от радикальной резекции до минимально инвазивных способов иссечения новообразования.

Хирургические методы

1. Рукавная резекция: удаляется раздел части дыхательных путей, содержащий опухоль.
2. Сегментная резекция: иссекается небольшой сегмент.
3. Клиновидная резекция: удаляется малый клин.
4. Лобэктомия: иссекается доля легкого или бронха.
5. Пневмонэктомия: полностью удаляется дыхательный орган.

Другие методы

Как сопутствующие способы лечения, могут быть назначены химиотерапия (применение лекарств) и лучевая терапия.

Радикальное лечение - это удаление первичной опухоли и, если возможно, метастазов в печени и пораженных лимфоузлов. Такой подход целесообразен, поскольку карциноиды и их метастазы растут медленно. Если метастазы удалить невозможно, можно назначить паллиативное лечение октреотидом - длительно действующим аналогом соматостатина . Имеются сообщения, что октреотид устраняет симптомы и замедляет рост карциноидов.

Лечение метастазирующего карциноида направлено прежде всего на сдерживание роста опухоли. Многие больные живут более 10 лет и без противоопухолевого лечения. При гормонально-активных опухолях все вмешательства, требующие анестезии, сопряжены с очень большим риском, и лечение следует сосредоточить на эндокринных нарушениях.

Операция применима для удаления локализованной первичной опухоли, а при метастазирующем карциноиде - по поводу кишечной непроходимости . При случайно выявленном небольшом (до 2 см) карциноиде аппендикса достаточно аппендэктомии, риск метастазов невелик. Некоторые рекомендуют резекцию печени, особенно если метастазы ограничены одной долей. Однако двадцатипроцентная летальность таких операций и медленное естественное течение болезни зачастую побуждают отказаться от хирургического лечения.

Эмболизация ветвей печеночной артерии, питающих метастазы (или перевязка открытым способом), помогает при эндокринных нарушениях и боли. Ремиссия достигается у 60% больных и длится в среднем 4 мес. Побочные действия включают лихорадку , тошноту и повышение активности печеночных ферментов . Применение цитостатиков после эмболизации увеличивает вероятность ремиссии и ее длительность.

Лучевая терапия используется при боли из-за массивных метастазов в печени, устойчивых к другому лечению. Впрочем, карциноид малочувствителен к облучению.

Химиотерапия применяется на поздних стадиях: при метастазах, сопряженных с симптомами, и тяжелых эндокринных нарушениях, устойчивых к другому лечению. Неясно, когда лучше начинать химиотерапию и нужна ли она вообще. Монохимиотерапия ( фторурацил , стрептозоцин , циклофосфамид , доксорубицин , дакарбазин , интерферон альфа) вызывает ремиссию той или иной продолжительности примерно у 25% больных. Иногда удается ослабить проявления карциноидного синдрома , однако влияние на выживаемость неизвестно.

Полихимиотерапия не имеет явных преимуществ перед монохимиотерапией. Чаще всего использовали схему фторурацил и стрептозоцин , при низкодифференцированных нейроэндокринных опухолях прибегают к схеме этопозид и цисплатин . Сочетание интерферона альфа (3-10 млн МЕ З раза в неделю) с октреотидом помогало лучше, чем каждый из них в отдельности, однако интерферон альфа вызывает гриппоподобный синдром , иногда достаточно тяжелый, а при длительном лечении часто образуются антитиреоидные антитела.

Сочетание химиотерапии с окклюзией ветвей печеночной артерии (химиотерапию начинают через 3 нед после окклюзии) используют при метастазах карциноида или опухоли из островковых клеток . При правильном подборе больных хороший эффект достигается в 80% случаев и длится в среднем 18 мес. Схемы (курсы чередуют каждые 4-5 нед, лечение длится до тех пор, пока опухоль уменьшается? обычно около 6 мес):

1). Октреотид , аналог соматостатина , уменьшает симптомы и снижает экскрецию 5-гидроксииндолуксусной кислоты у 90% больных. Препарат может оказывать и цитостатическое действие. Обычная доза - 100-600 мг/сут п/к в 2-4 введения. Разработан препарат длительного действия, его вводят по 10-30 мг в/м каждые 28 сут, часто в сочетании с п/к инъекциями.

2). Артериальная гипотония , самое опасное проявление карциноидного синдрома, связана с выбросом кининов (и, возможно, простагландинов) и может провоцироваться катехоламинами . Альфа- и бета-адреностимуляторы ( дофамин , адреналин) противопоказаны из-за риска усугубления артериальной гипотонии, поэтому используют избирательные альфа-адреностимуляторы - метоксамин , норадреналин - и ангиотензинамид . (Метоксамин, 10 мг (0,5 мл) в/м или 5 мг (0,25 мл) в/в за 1-2 мин, используя туберкулиновый шприц; по мере необходимости инъекции повторяют, чтобы поддерживать нормальное АД. Некоторые анестезиологи предпочитают ангиотензинамид метоксамину. Глюкокортикоиды способны предотвратить снижение АД).

3). Приливы возникают за счет выброса кининов и гистамина; уменьшить их помогают следующие препараты:

- прохлорперазин , 10 мг внутрь 4 раза в сутки;

- феноксибензамин , 10-20 мг внутрь 2 раза в сутки;

- ципрогептадин

- преднизон , 20-40 мг/сут внутрь (помогает при карциноиде легкого, при других карциноидах - лишь изредка);

Сочетание Н1-блокаторов и Н2-блокаторов (действует при доказанной гиперсекреции гистамина), например дифенгидрамин , 50 мг внутрь 4 раза в сутки, и циметидин , 300 мг внутрь 4 раза в сутки;

- метилдофа (помогает некоторым больным);

Ингибиторы МАО противопоказаны, так как они нарушают катаболизм серотонина ( рис. 15.1) и могут усугубить карциноидный синдром.

4). Бронхоспазм обусловлен действием гистамина . Назначают аминофиллин ; можно использовать и адреностимуляторы (например изопреналин) - по-видимому, в таких случаях они безопасны.

5) Понос связан с выбросом серотонина и зачастую плохо поддается лечению. Перед назначением октреотида последовательно используются следующие препараты:

- белладонна / фенобарбитал , по 15 мл каждые 3 ч;

- лоперамид или дифеноксилат / атропин , при каждом жидком стуле;

- ципрогептадин , 4-6 мг внутрь 4 раза в сутки;

- метисергид , 8-12 мг/сут (дозу постепенно повышают до 20-22 мг/сут) при каждом жидком стуле;

- ондансетрон , 8 мг внутрь 3 раза в сутки.

6). Подготовка к анестезии. Карциноидный синдром сопряжен с высоким риском приливов и падения АД во время операции, поэтому следует ограничить выброс адреналина и использование препаратов, снижающих АД ( суксаметония хлорид и другие миорелаксанты , морфин). Перед операцией обязательно назначают ципрогептадин , 4-8 мг внутрь. За 1 ч до операции вводят левомепромазин , 10 мг в/м. Это фенотиазин с амнестическим, обезболивающим, Н1-блокирующим и альфа-адреноблокирующим действием. Он позволяет снизить дозы анестетиков и отказаться от морфина. Во время операции при бронхоспазме вводят аминофиллин , в случае приливов используют левомепромазин , для повышения АД назначают метоксамин ; в/в введение соматостатина приносит быстрый и выраженный эффект.

Подведем итоги. Лечение карциноидного синдрома должно быть комплексным и определяться тяжестью клинических проявлений. Поскольку почти у всех больных с карциноидным синдромом имеются метастазы, радикальная операция обычно невыполнима. При слабовыраженном поносе помогают антидиарейные средства , подавляющие перистальтику, например лоперамид или дифеноксилат / атропин . У больных после резекции подвздошной кишки понос усугубляется из-за нарушения всасывания желчных кислот . При этом часто эффективен холестирамин . Приливы не требуют лечения, если они редки и слабо выражены. При карциноидах с локализацией в производных передней кишки приливы подавляются одновременным назначением Н1-блокаторов и Н2-блокаторов (например, дифенгидрамин + ранитидин). Дополнительный эффект дает назначение феноксибензамина , ингибирующего секрецию брадикинина . Метилксантины и глюкокортикоиды ослабляют одышку и бронхоспазм , вызванные карциноидами бронхов. Бета-адреноблокаторов следует избегать, так как они нередко провоцируют приступы. Для борьбы с поносом ранее применяли блокаторы серотониновых рецепторов , в том числе ципрогептадин и метисергид . К сожалению, они не устраняют приливы и другие вазомоторные нарушения, а применение метисергида чревато развитием фиброза , такого же, какой вызывают сами карциноиды.

Октреотид - мощный блокатор секреторной активности карциноидов. В дозах 150-1500 мкг/сут этот препарат устраняет понос , приливы и бронхоспазм почти у 75% больных. Октреотид эффективен при тяжелых, угрожающих жизни проявлениях карциноидного синдрома, в частности при гипотоническом кризе и спровоцированной им стенокардии , а также при временном ухудшении состояния, обусловленном лечением (эмболизацией печеночной артерии, вводной анестезией). Препарат вводят п/к, 2-3 раза в сутки.

Внедрение новых аналогов соматостатина с еще более длительным действием (в частности, ланреотида) значительно облегчит жизнь больным. Неизвестно, способен ли октреотид предотвращать развитие фиброза эндокарда и брюшины.

Хронический вальвулит пока не поддается никакому медикаментозному лечению.

Чтобы уменьшить массу опухоли, прибегают к хирургическому лечению, эмболизации печеночной артерии и химиотерапии. Хирургическое вмешательство - метод выбора при мелких (диаметр до 2 см) карциноидах аппендикса и толстой кишки, а также при осложнениях, вызванных ростом самой опухоли ( кишечная непроходимость , нарушения мезентериального кровообращения , желудочно-кишечное кровотечение). Радикальная операция возможна и у больных с карциноидным синдромом , обусловленным карциноидами бронхов и иной внекишечной локализации. К сожалению, у большинства больных с карциноидным синдромом имеются множественные метастазы.

Резекция печени позволяет лишь временно улучшить состояние и не влияет на выживаемость. Однако при одиночном метастазе в печень резекция печени может принести долговременное облегчение - при условии, что первичная опухоль удалена. Трансплантация печени тоже дает лишь кратковременный эффект.

Для борьбы с метастатическим поражением печени и, следовательно, с карциноидным синдромом пробовали применять облучение печени, регионарную химиотерапию (перфузию печеночной артерии цитостатиками), инъекции этанола в метастазы под контролем КТ, криодеструкцию метастазов под контролем КТ, химиоэмболизацию печеночной артерии. К сожалению, карциноиды почти всегда устойчивы как к лучевой терапии (она приносит лишь временное облегчение при метастазах в кости), так и к химиотерапии.

Эмболизация печеночной артерии с помощью желатиновой губки быстро устраняет проявления карциноидного синдрома примерно у 90% больных. Эффект длится до 1 года и, по-видимому, связан с тем, что хотя эта артерия снабжает лишь половину здоровой ткани печени, но почти полностью обеспечивает кровоснабжение метастазов. Побочные эффекты включают боль в животе, не повышает выживаемость и не увеличивает эффективность стандартных схем химиотерапии.

В ряде случаев ремиссия может быть достигнута с помощью октреотида , однако в контролируемых клинических испытаниях подтвердить его эффективность пока не удалось.

Прогноз зависит от локализации карциноида и стадии заболевания на момент постановки диагноза.

Карциноиды аппендикса и прямой кишки редко приводят к смерти. Для остальных карциноидов ЖКТ пятилетняя выживаемость составляет 95%, если опухоль локализована в первичном очаге, 65% - при метастазах в лимфоузлы и 20% - при метастазах в печень.

Среди больных с карциноидным синдромом половина умирает в течение 2,5 года после первого прилива . Прогноз тем хуже, чем сильнее увеличена экскреция 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой. Если этот показатель превышает 800 мкмоль/сут (150 мг/сут), шансы прожить более одного года составляют 50%, несмотря на лечение.

Карциноид [греч. karkinos рак (животное), раковая язва + eidos вид; синоним: аргентаффинома, карциноидная опухоль, нейрокарцинома] - опухоль, структурно напоминающая рак, в части случаев обладающая биологической активностью; относится к группе апудом. Термин «карциноид» впервые предложен Оберндорфером (S. Oberndorfer) в 1907 г. для обозначения напоминающих карциному доброкачественных опухолей тонкой кишки. В дальнейшем было установлено, что эти опухоли, протекая относительно доброкачественно, обладают способностью метастазировать и нередко приводят к тяжелым осложнениям.

Этот тип опухолей чаще локализуется в дистальном отделе прямой кишки. Карциноиды прямой кишки размером не превышают 1 см в диаметре, не бывают гармональноактивными. Более крупные карциноиды часто бывают злокачественными по своему течению. Особенность карциноида - медленный рост (опухоль длительное время находится как бы в латентном состоянии). Метастазы появляются в поздних стадиях заболевания. Метастазирование опухоли наблюдается примерно в 40% случаев.

Клинически выделяют так называемый нефункционирующий карциноид и функционирующий (с карциноидным синдромом). Нефункционирующий карциноид, может долгое время протекать бессимптомно. Лишь в поздних стадиях могут появиться боли, развиться в зависимости от локализации патологического процесса непроходимость кишечника, перитонит, кровотечение, ателектаз легкого. Карциноидный синдром наблюдается приблизительно у 25% больных, обычно в тех случаях, когда имеются метастазы. Он обусловлен выделением клетками опухоли биологически активных веществ - серотонина, гистамина, кининов. Карциноидный синдром проявляется приливами в виде диффузной или пятнистой гиперемии кожи лица и верхней половины туловища, сопровождающейся чувством жара, иногда тахикардией, падением АД. Такие вазомоторные приступы возникают спонтанно или в связи с приемом алкоголя, пищи, стрессовыми ситуациями. Они бывают кратковременными или продолжаются несколько дней, могут протекать, со спастическими болями в животе, поносом, одышкой, психомоторным возбуждением. При длительном течении процесса у больных появляются телеангиэктазии и пигментация кожи, наблюдаются поражение эндокарда клапанов сердца (трехстворчатого и легочного ствола), явления бронхоспазма, эктерит.

Диагностика карцинойда, особенно при небольших размерах опухоли, затруднительна. Нефункционирующий карциноид в ранней стадии чаще всего бывает случайной находкой при обследовании или операции; в далеко зашедших случаях диагностика так же, как и при других опухолях, основывается на данных клинической картины, лабораторного и инструментального исследований.

Лечение оперативное в том же объеме, что и при раковой опухоли. При значительной величине опухоли и даже наличии обширных метастазов рекомендуется удаление первичного очага и (по возможности) метастатических узлов, что дает возможность уменьшить клинические проявления. Химиотерапевтические средства, как правило, не эффективны. Прогноз при отсутствии метастазов относительно благоприятный.

Неэпителиальные злокачественные новообразования прямой кишки.

Злокачественные опухоли прямой кишки мезенхимальной природы на поздних стадиях по клинической картине не отличаются от рака прямой кишки (см.рак прямой кишки). На ранних стадиях чаще всего протекают бессимптомно и являются случайными находками. Характерным признаком всех мезенхимальных опухолей прямой кишки является подслизистый рост. В запущенных случаях происходит изъязвление слизистой прямой кишки над опухолью. На ранних стадиях - поражение слизистой оболочки не наблюдается. Дифференциальная диагностика затруднена. Желательна морфологическая диагностика на предоперационном этапе. Злокачественный характер роста опухоли, как правило, устанавливается после ее тотального удаления и морфогистохимического исследования. Объем операции как при раке прямой кишки. После гистологического исследования удаленной опухоли в ряде случаев (GIST – опухоли, леймиосаркома) лечение может быть дополнено химотерапией. Прогноз при злокачественных мезенхимальных опухолях прямой кишки зависит от стадии.

Злокачественные новообразования ректосигмоидного соединения – С 19.

Согласно международной классификации по морфологическому строению злокачественные новообразования ректосигмоидного соединения такие же, как опухоли прямой кишки. (См. прямая кишка.)

Первичные симптомы опухолей ректосигмойдного отдела ни чем не отличаются от симптомов опухолей прямой кишки. При запущенных формах рака достаточно быстро нарастают симптомы кишечной непроходимости. (см. клиника рака прямой кишки). Комплекс диагностических мероприятий клиническая классификация опухолей, не отличается от таковых при раке прямой кишки. см. диагностика и классификация рака прямой кишки. Принципы лечения, прогноз, и профилактика злокачественных новообразований ректосигмоидного соединения такие же, как при злокачественных новообразованиях верхнеампулярного отдела прямой кишки.

– редкое, потенциально злокачественное новообразование из группы нейроэндокринных опухолей. Располагается в органах пищеварительной и дыхательной системы. Выделяет большие количества биологически активных веществ. Карциноид может долго протекать бессимптомно. В последующем возникают приливы, сопровождающиеся покраснением верхней половины тела, тахикардией и гипотонией. Возможны диарея и боли в животе. В запущенных случаях могут развиваться кровотечения, кишечная непроходимость или ателектаз легкого. Диагноз карциноида устанавливается на основании симптомов, УЗИ, КТ, лабораторных анализов и других исследований. Лечение – операция, химиотерапия.

Общие сведения

Карциноид – редкая, медленнорастущая гормонально активная опухоль, происходящая из клеток APUD-системы. По клиническому течению напоминает доброкачественные новообразования, однако склонна к отдаленному метастазированию. Карциноид рассматривается, как потенциально злокачественная неоплазия. Чаще поражает желудок и кишечник, реже встречается в легких, поджелудочной железе, желчном пузыре, вилочковой железе или урогенитальном тракте. Обычно карциноид диагностируется в возрасте 50-60 лет, хотя может выявляться и у молодых пациентов. Составляет 0,05-0,2% от общего количества онкологических заболеваний и 5-9% от общего количества неоплазий желудочно-кишечного тракта. По одним данным, мужчины страдают карциноидом несколько чаще женщин, по другим заболевание одинаково часто поражает представителей обоих полов. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии , гастроэнтерологии , пульмонологии , абдоминальной хирургии, торакальной хирургии и эндокринологии .

Этиология и патанатомия карциноида

Новообразования, происходящие из эндокринных клеток, были описаны в 1888 году. Чуть позже, в 1907 году, Оберндорфер впервые использовал название «карциноид» для обозначения неоплазий, напоминающих рак кишечника, но характеризующихся более доброкачественным течением. Несмотря на более чем вековую историю изучения карциноидов, причины их развития до сих пор остаются неизвестными. Исследователи отмечают нерезко выраженную наследственную предрасположенность.

В 50-60% случаев карциноиды располагаются в области аппендикса, в 30% - в области тонкого кишечника. Возможно поражение желудка, толстого кишечника, прямой кишки, поджелудочной железы, легких и некоторых других органов. Существует определенная корреляция между локализацией карциноида и уровнем серотонина в организме больного. Наибольшее количество серотонина выделяют карциноиды, расположенные в подвздошной кишке, тощей кишке и правой половине толстого кишечника. Для опухолей бронхов, двенадцатиперстной кишки, желудка и поджелудочной железы характерен более низкий уровень гормональной активности.

Из-за медленного роста, небольшого размера и длительного бессимптомного течения карциноиды долгое время рассматривались, как доброкачественные новообразования. Однако в последующем выяснилось, что опухоли данной группы часто метастазируют. При карциноидах тонкого кишечника отдаленные метастазы выявляются у 30-75% пациентов, при поражениях толстого кишечника – у 70%. Вторичные онкологические процессы обычно выявляются в регионарных лимфоузлах и печени, реже – в других органах.

При поражении полых органов карциноиды локализуются в подслизистом слое. Опухоли растут как в направлении наружной стенки кишечника, так и в сторону полости органа. Обычно диаметр карциноида не превышает 3 см. Новообразование плотное, желтое или серовато-желтое на разрезе. Различают три основных типа гистологического строения карциноидов: с образованием трабекул и солидных гнезд (тип А), в виде узких лент (тип В) и с псевдожелезистым строением (тип С). При проведении аргентафинной и хромафинной реакций в цитоплазме клеток исследуемого образца определяются серотонинсодержащие зерна.

Симптомы карциноида

Для карциноидных опухолей характерно длительное бессимптомное течение. Патогномоничным признаком являются приступообразные приливы, сопровождающиеся внезапной гиперемией лица, шеи, затылка и верхней половины туловища. Распространенность гиперемии при карциноиде может различаться – от локального покраснения лица до распространенного изменения окраски всей верхней части тела. Во время приливов возникают чувство жара, онемения или жжения в зоне гиперемии. Возможны покраснение конъюнктивы, слезотечение, усиленное слюноотделение и отек лица.

Наряду с перечисленными симптомами в период приступов у больных карциноидом наблюдаются учащение пульса и снижение АД. Реже приливы сопровождаются повышением артериального давления. Приступы при карциноиде развиваются без видимых причин либо возникают на фоне физической нагрузки, эмоционального стресса, приема некоторых медикаментов, употребления алкоголя, острой и жирной пищи. Продолжительность приступа обычно составляет от 1-2 до 10 минут, реже – несколько часов или дней. На начальных стадиях карциноида приливы наблюдаются 1 раз в несколько недель или месяцев. В последующем частота приступов увеличивается до нескольких раз в день.

С учетом особенностей течения выделяют четыре вида приливов при карциноидах. Продолжительность приступов первого типа (эритематозного) составляет несколько минут. Зона гиперемии ограничивается лицом и шеей. Второй тип приливов длится 5-10 минут. Лицо больного карциноидом становится цианотичным, нос приобретает красно-пурпурный оттенок. Приступы третьего типа – самые длительные, могут продолжаться от нескольких часов до нескольких суток. Проявляются усиленным слезоотделением, гиперемией конъюнктивы, артериальной гипотонией и диареей. При четвертом типе приливов наблюдается возникновение ярко-красных пятен в области шеи и верхних конечностей.

Приливы являются частью карциноидного синдрома и развиваются у 90% пациентов, страдающих карциноидами. Наряду с приливами у 75% больных возникают поносы , обусловленные усилением моторной функции кишечника под действием серотонина. Выраженность диареи при карциноиде может существенно различаться, при многократном жидком стуле могут возникать гиповолемия, гипопротеинемия, гипокальциемия, гипокалиемия и гипохлоремия. Возможен также бронхоспазм , сопровождающийся экспираторной одышкой, жужжащими и свистящими сухими хрипами.

Со временем у половины пациентов с карциноидом возникает фиброз эндокарда, обусловленный влиянием пиковых выбросов серотонина. Отмечается преимущественное поражение правых отделов сердца с формированием недостаточности трикуспидального клапана . Наряду с перечисленными симптомами при карциноидах могут выявляться пеллагроподобные изменения кожи, фиброзирующий стеноз уретры, фиброзные изменения и сужение сосудов брыжейки. Иногда у больных карциноидом наблюдается образование спаек в брюшной полости с развитием кишечной непроходимости .

При проведении хирургического вмешательства или инвазивной процедуры могут развиваться карциноидные кризы, угрожающие жизни больного. Криз проявляется приливом, внезапным падением АД (возможен сосудистый коллапс), выраженным учащением частоты сердечных сокращений, повышением температуры тела, обильным потоотделением и резким бронхоспазмом. В отдельных случаях карциноидные кризы возникают спонтанно или на фоне стресса.

При метастазировании чаще всего поражается печень. При распространенных вторичных очагах наблюдается увеличение печени, желтуха и повышение активности трансаминаз. При метастазах карциноида в брюшину возможен асцит . У некоторых больных выявляются метастазы в кости , поджелудочную железу, головной мозг, кожу, яичники или грудную клетку. При поражении скелета у пациентов с карциноидом возникают боли в костях, при метастазах в поджелудочную железу – боли в эпигастральной области с иррадиацией в спину, при поражении головного мозга – неврологические расстройства, при метастазах в грудную клетку – одышка и кашель. В ряде случаев небольшие метастатические очаги при карциноиде протекают без клинических проявлений и обнаруживаются только при проведении инструментальных исследований.

Диагностика карциноида

Из-за возможного бессимптомного течения, медленного прогрессирования и небольшого размера первичного очага диагностика карциноида может быть сопряжена с определенными затруднениями. Специфическими лабораторными исследованиями, позволяющими подтвердить наличие нейроэндокринной опухоли , являются определение уровня серотонина в плазме крови и уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче. Для определения локализации первичной неоплазии и метастатических очагов используют сцинтиграфию с октреотидом.

В ряде случаев карциноид удается обнаружить при проведении эндоскопического исследования. При подозрении на поражение желудка назначают гастроскопию , толстого кишечника – колоноскопию , прямой кишки – ректороманоскопию , бронхов – бронхоскопию и т. д. Во время эндоскопии осуществляют биопсию с последующим гистологическим исследованием образца ткани. Наряду со сцинтиграфией в процессе выявления карциноида и метастатических очагов могут использоваться МРТ и КТ органов брюшной полости , рентгенография грудной клетки , селективная ангиография , сцинтиграфия всего скелета и другие исследования.

Для оценки распространенности карциноида также могут применяться лабораторные методы, в частности – определение уровня хроматогранина А в крови. Повышение концентрации хроматогранина А более 5000 мг/мл свидетельствует о наличии множественных метастазов карциноида. При наличии карциноидного синдрома может потребоваться проведение дифференциальной диагностики с другими нейроэндокринными опухолями, медуллярной опухолью щитовидной железы и мелкоклеточным раком легкого . При отсутствии приливов карциноид аппендикса иногда приходится дифференцировать с хроническим аппендицитом , поражение толстого кишечника – с раком толстой кишки , метастазы в печень – с другими заболеваниями печени, сопровождающимися желтухой и гепатомегалией .

Лечение карциноида

Основным методом лечения карциноида является хирургическое вмешательство. При неоплазиях аппендикса выполняют аппендэктомию, при опухолях тощей и подвздошной кишки проводят резекцию зоны поражения в сочетании с удалением участка брыжейки и регионарных лимфоузлов. При карциноидах толстого кишечника осуществляют гемиколэктомию . При одиночных метастазах в печени возможна сегментарная резекция органа. При множественных метастазах иногда используют эмболизацию печеночных артерий, криодеструкцию или радиочастотную деструкцию, но эффективность этих методов лечения, а также вероятность развития осложнений недостаточно изучены из-за небольшого количества наблюдений.

Химиотерапия при карциноиде малоэффективна. Некоторое увеличение продолжительности жизни отмечено при назначении фторурацила с стрептозоцином, однако применение этих лекарственных средств ограничено из-за тошноты, рвоты, негативного влияния на почки и систему кроветворения. Медикаментозная терапия карциноида обычно заключается в использовании аналогов соматостатина (октреотида, ланреотида), возможно – в сочетании с интерфероном. Использование данной комбинации препаратов позволяет устранить проявления болезни и уменьшить скорость опухолевого роста.

Прогноз при карциноидах относительно благоприятный. При раннем выявлении новообразования, отсутствии отдаленных метастазов и успешном радикальном хирургическом вмешательстве возможно выздоровление. Средняя продолжительность жизни составляет 10-15 лет. Причиной гибели пациентов с распространенными формами карциноида обычно становятся сердечная недостаточность вследствие поражения трикуспидального клапана, кишечная непроходимость при спаечном процессе в брюшной полости, раковая кахексия или нарушения функции различных органов (обычно – печени), обусловленные отдаленным метастазированием.