Страница 9 из 102
Глава 6
ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
Фармакокинетика - один из основных разделов фармакологии, который изучает пути прохождения и изменения лекарственных средств в организме, а также зависимость от этих процессов эффективности и переносимости препаратов. Фармакокинетические исследования позволяют оценить процессы всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения из организма лекарственных веществ. Полученные в результате этих исследований данные создают ту качественную и количественную основу, с помощью которой можно прогнозировать степень попадания лекарственного вещества к месту его действия. Эти данные необходимы для научно обоснованного выбора рациональных дозировок, путей и схем применения лекарственных средств для обеспечения наиболее эффективного лечения больных и предупреждения побочных эффектов и передозировок.
Фармакокинетика является относительно новой наукой. Ее развитие стало возможным благодаря разработке и внедрению в практику высокочувствительных методов определения лекарственных веществ в биологических средах - газожидкостной хроматографии, радиоиммунных, ферментно-химических и других методов, а также благодаря разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов. Фармакокинетические исследования обычно проводятся не врачом, а специалистами в области аналитической химии, провизорами, фармацевтами, биологами. Но результаты этих исследований могут быть очень полезны в практической работе врача. На основании данных о фармакокинетике того или иного препарата определяются дозировка, оптимальный путь введения, режим применения и продолжительность назначения препарата.
Фармакокинетические исследования в процессе лечения (мониторное наблюдение или контроль концентрации лекарственного вещества в биожидкостях организма) позволяют своевременно корректировать применение лекарственного средства. Естественно, что врач не может знать всех параметров (период полужизни, объем распределенная, связывание с белками, метаболизм и т. д.), характеризующих фармакокинетику употребляемых в медицинской практике препаратов. Но знание основных принципов фармакокинетики, умение ими пользоваться на практике являются ценным подспорьем для врача, особенно в случаях, когда неясны причины неэффективности лечения или плохой переносимости больным препарата, когда препарат назначается при заболеваниях органов метаболизма (печень) и выделения (почки), когда больной одновременно принимает несколько лекарственных средств, а также когда необходимо проверить, правильно ли применяется лекарственный препарат.
Некоторые препараты, особенно имеющие небольшую широту терапевтического действия, должны применяться при обязательном контроле их концентрации в плазме крови.
Фармакокинетические исследования имеют особую ценность при разработке новых препаратов, их лекарственных форм, а также при экспериментальных и клинических испытаниях новых лекарственных средств.
ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Термином «всасывание» обозначается процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровь. Этот процесс определяется в основном такими факторами, как путь введения, растворимость лекарственного средства в тканях в месте его введения и кровоток в этих тканях. Естественно, что при внутрисосудистых введениях (внутривенно, внутриартериально) о всасывании говорить не приходится - лекарственное вещество сразу и полностью попадает в кровоток.
Различные пути введения имеют свои особенности, преимущества и недостатки.
Прохождение большинства лекарственных препаратов через слизистую пищеварительного тракта определяется их растворимостью в липидах и ионизацией. Некоторые лекарственные средства всасываются путем активного транспорта. При приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции изменяется в различных отделах желудочно-кишечного тракта (рис. 1, схема 1).
При приеме внутрь лекарственное средство должно пройти не только через стенку желудка и/или кишечника, но также через печень. При этом некоторые лекарственные вещества под влиянием ферментов печени подвергаются значительным превращениям («эффект первичного прохождения»). Именно поэтому, а не вследствие плохой абсорбции дозы некоторых препаратов (пропранолол, аминазин, опиаты) при их приеме внутрь должны быть значительно больше, чем при внутривенном введении для достижения одинакового эффекта.
Рис. 1. Основные механизмы абсорбции лекарственных веществ:
О - молекула лекарственного вещества (ЛВ); - направление движения молекул ЛВ
Биотрансформацию вещества при «первичном прохождении» через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом. Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от скорости тока крови в печени. Для оценки пресистемного метаболизма при первичном прохождении вещества через печень используют формулу
Где ф - часть принятой внутрь дозы, которая достигает общего кровотока; С10бщ - общий клиренс препарата; V - скорость печеночного кровотока.
На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние pH, который в желудке равен 1-3, в двенадцатиперстной кишке 5-6, а в тонкой и толстой кишках - около 8. Из этого следует, что лекарства-кислоты легче всасываются в желудке, а основания - в тонкой или толстой кишке. Кислая среда желудка может разрушать некоторые лекарства, в частности бензил пенициллин.
Схема 1
Основные пути всасывания, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ (Л В)
Другим субстратом, действующим на лекарство, являются ферменты желудочно-кишечного тракта, которые способны инактивировать ряд
белковых и полипептидных веществ (кортикотропин, вазопрессин, инсулин и т. д.), а также некоторые гормоны (прогестерон, тестостерон, альдостерона Соли желчных кислот, в свою очередь, могут ускорить всасывание лекарств или замедлить его при образовании нерастворимых соединений.
Моторика желудочно-кишечного тракта - также один из факторов, лимитирующих скорость и полноту всасывания лекарств.
На всасывание лекарств влияют объем и состав пищи, интервал времени между едой и приемом лекарств. Следует учитывать и стимулирующее действие пищи на секрецию желудочного сока и соляной кислоты. Молоко, соли железа, высокое содержание углеводов, белка и жира в пище нарушают всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина.
Объем жидкости, принимаемой вместе с лекарствами, может привести как к ускорению всасывания, так и к его замедлению. Суммируя эффекты, связанные с приемом пищи, следует выделить уменьшение или увеличение биодоступности лекарств и замедление всасываемости без изменения их биодоступности.
Влияние приема пищи на всасывание некоторых лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта
Биодоступность |
Замедление |
|
снижение |
увеличение |
|
Амоксициллин |
Алафосфин |
Амоксициллин |
Ампициллин |
Дикумарол |
Ацетилсалициловая |
Ацетилсалициловая |
Гетациллин |
|
Гидралазин |
Ацетоаминофен |
|
Диметилхлортетрациклин |
Гидрохлортиазид |
Дигоксин |
Доксициклин |
Гризеофульвин |
Калия препараты |
Изониазид |
Метопролол |
Метронидазол |
Леводопа |
Оксазепам |
Нитрофурантоин |
Метациклин |
Пропоксифен |
Сульфадимезин |
Нафциллин |
Пропранолол |
Сульфадиметоксин |
Окситетрациклин |
Фенитоин |
Сульфален |
Пивампициллин |
Эритромицин |
Сульфаметопиридазин |
Рифампицин |
Сульфазоксазол |
|
Тетрациклин |
||
Сульфален |
Цефалексин |
|
Фенацетин |
Цефаклор |
|
Феноксиметилпенициллин |
Цефрадин |
|
Фенетициллин |
Эритромицин |
|
Фуросемид |
||
Цефалексин |
||
Эритромицин |
Фармакокинетика – это раздел фармакологии, который изучает различные этапы прохождения распределение по органам и тканям, биотрансформация, выведение ЛС из организма.
От пути введения препарата в организм зависит:
Скорость и полнота доставки ЛС в очаг болезни;- эффективность и безопасность применения лекарств
1. Энтеральный путь введения – путь поступления лекарств в организм через ЖКТ.
Удобство применения;- безопасность - проявление местного и резорбтивного эффектов.
К энтеральному пути относится:- пероральный - сублингвальный - интрадуоденальный - ректальный
2. Парентеральный путь введения –минуя органы ЖКТ.- достижение точной дозировки;
Быстрая реализация эффекта ЛС.
1. Всасывание - процесс поступления лекарства из места его введения в системный кровоток при внесосудистом введении.
Скорость всасывания ЛС зависит от:- лекарственной формы препарата;- степени растворимости ЛС в жирах или в воде;- дозы или концентрации ЛС;- пути введения;- интенсивности кровоснаб орг и тканей.
Скорость всасывания при пероральном применении ЛС зависит от:
РН среды в различных отделах ЖКТ;
Характера и объема содержимого желудка;
Микробной обсемененности кишок;
Активности пищевых ферментов;
Состояния моторики ЖКТ;
Процесс всасывания ЛС характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами:
Биодоступность (f) – относительное количество препарата, которое поступает из места введения в кровь
Период полуабсорбции (t .α) – время, необходимое для всасывания из места введения в кровь. введенной дозы (ч, мин).
Время достижения максимальной концентрации (tmax) – это время, за которое достигается максимальная концентрация ЛС в крови
2. Биотранспорт – обратимые взаимодействия ЛВ с транспортными белками плазмы крови и мембранами эритроцитов.
Фармакологической активностью обладает лишь несвязанная с белком) фракция, а связанная – является своего рода резервом препарата в крови.
Связанная часть ЛС с транспортным белком определяет:
Силу фармакологического действия лекарства;
Продолжительность фармакотерапевтическогоего действия.
3. Распределение лекарств в организме.
Как правило, лекарства в организме распределяются по органам и тканям неравномерно с учетом их тропности (сродства).
На характер распределения лекарств в организме влияют следующие факторы:
Степень растворимости в липидах;
Интенсивность местного) кровоснабжения;
Степень сродства к транспортным белкам;
Состояние био барьеров
Основными местами распределения ЛС в организме являются:
Внеклеточная жидкость;
Внутриклеточная жидкость;
Жировая ткань.
Основные механизмы всасывания:
пассивная диффузия – через мембрану, по градиенту концентрации веществ, без затраты энергии. Легко всасываются липофильные вещества. Чем липофильность вещества, тем легче они проникают через клеточную мембрану.
фильтрация – через поры мембраны. Диффундируют вода, некоторые ионы, гидрофильные молекулы.
Активный транспорт – транспортные системы клеточных мембран =>избирательность к определенным соединениям, возможность конкуренции, насыщаемость, против градиента концентрации. Всасываются гидрофильные полярные молекулы, неорганические.ионы, сахара, а/кислоты.
Пиноцитоз – инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька. Он мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки =>экзоцитоз.
Всасывание зависит от: функционального состояния слизистой, рН среды, кол-ва и качества содержимого клетки.
Биодоступность – кол-во неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно.исходной дозы препарата. Системное действие вещества – после его попадания в кровоток.
Определение биодоступности :
Измерить площадь под кривой, которая отражает зависимость между концентрацией вещества в плазме и временем (прямопропорц. количеству вещества, попавшему в системный кровоток).
Определить мах концентрацию свободного вещества в плазме и время для ее достижения
В/в – биоД=100%
Ректально=>всасывание быстро, минуя ЖКТ, без токсического действия на печень.
Парентерально:п/к, в/м, в/в, в/а, в/брюшинно, ингаляционно, субарахноидально, субокципитально, интрастернально, интраплеврально, интраназально.
Распределение лекарств.средств в организме. Депонирование.
Биологические барьеры: клеточная стенка, стенка капилляров, ГЭБ, плацентарный,
Стенка капилляров – пористая мембрана 2 нм, белки плазмы плохо проходят.
Клет.мембрана – гидрофильные соединения не диффундируют.
ГЭБ – нет пор, нет пиноцитоза, плохо проходят полярные соединения, липофильные молекулы легко. Основной механизм – диффузия, активный транспорт. Не эффективен – эпифиз, задн.доля гипофиза. При патологических состояниях его проницаемость .
Плацентарный барьер – липофильные соединения диффузно, ионизирующие полярные вещества плохо проходят.
Экстарцеллюлярное депо – белки плазмы.
Места депонирования: соединительная ткань, костная ткань. + клет. и жировые депо.
Депонирование веществ за счет обратимых связей.
Vd – кажущийся объем распределения.
Vd = общее количество вещества в организме/ концентрация вещества в плазме =>картина офракции вещ-ва
Vd для липофильных соединений -(в плазме) Vd -↓ (в крови)
Kelim – скорость элиминации, t 1/2 – период п/жизни.
Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo — всасываю) — процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровь и/или лимфатическую систему. Всасывание Л В начинается сразу после введения Л В в организм. От того, каким путем Л В вводится в организм, зависит скорость и степень его всасывания, а в конечном итоге скорость наступления эффекта, его величина и продолжительность.
Пути введения лекарственных средств
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.
А . Энтеральные пути введения
К энтеральным (от греч. ento — внутри и enteron — кишка) путям введения относятся:
сублингвальный (под язык);
трансбуккальный (за щеку);
пероральный (внутрь, per os);
ректальный (через прямую кишку, per rectum ).
Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбук-кальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо - гидрофильные полярные.
Сублингвальный и трансбуккальный пути введения имеют ряд положительных черт:
они просты и удобны для больного;
вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты;
вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т. е. устраняется так называемый эффект первого прохождения через печень;
вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта всасывание Л В происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эффекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состояниях.
Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки полости рта сублингвально или трансбуккально можно вводить только высокоактивные вещества, применяемые в небольших дозах, такие как нитроглицерин, некоторые стероидные гормоны. Так, для устранения приступа стенокардии сублингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг нитроглицерина — эффект наступает через 1—2 мин.
Пероральное введение. При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия - таким образом легко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпителии ЖКТ. Немногие гидрофильные Л В (леводопа, производное пиримидина — фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.
Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м 2) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, так как в щелочной среде кишечника слабые основания в основном находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мембраны эпителиальных клеток.
На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способность растворяться в воде (для достижения места всасывания вещества должны растворяться в содержимом кишечника), размер частиц вещества и лекарственная форма, в которой его назначают. При применении твердых лекарственных форм (таблеток, капсул) большое значение имеет скорость, с которой они распадаются в кишечнике. Быстрая распадаемость таблеток (или капсул) способствует достижению более высокой концентрации вещества в месте всасывания. Для замедления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением Л В. Таким образом можно получить препараты так называемого пролонгированного действия, которые в отличие от обычных препаратов действуют гораздо дольше (блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы 1-2 раза в сутки).
Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структуры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной кислоты желудочного сока, их назначают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием. Такие лекарственные формы без изменения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (ки-шечнорастворимые лекарственные формы).
На всасывание Л В в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В частности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих ЛВ, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде кишечника находятся преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при введении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холинобло-каторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нарушить всасывание медленно всасывающихся веществ.
Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасывание лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо всасывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существенно влияют на всасывание других ЛВ, назначаемых одновременно. Так, колес-тирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом препятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D . Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и некоторых других ЛВ.
Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный кровоток. В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный кровоток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом прохождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).
В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем распределились по органам и тканям), вводится понятие биодоступность.
Биодоступность — часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. Биодоступность обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100%. При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ для введения внутрь.
При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть снижена по разным причинам. Некоторые вещества частично разрушаются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Некоторые ЛВ недостаточно хорошо всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или неполностью высвобождаются из таблетированных лекарственных форм, что также может быть причиной их низкой биодоступности. Известны вещества, которые метаболизи-руются в стенке кишечника.
Кроме того, многие вещества, перед тем как попасть в системный кровоток, подвергаются весьма интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и по этой причине имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких Л В при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для достижения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитроглицерин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминируется более чем на 90%, назначают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе — 6,4 мг.
Для сравнительной характеристики препаратов, в частности, препаратов, производимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие «биоэквивалентность». Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость по ступления ЛВ в системный кровоток из места введения). При этом биоэквивалентные препараты должны обеспечивать одинаковую скорость достижения мак симальной концентрации вещества в крови.
Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет некоторые пре имущества перед парентеральными путями введения, а именно является наибо лее простым и удобным для больного, не требует стерильности препаратов и спе циально обученного персонала. Однако внутрь можно вводить только те вещества, которые не разрушаются в ЖКТ, кроме того, на степень всасывания оказывает влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания лекарственных веществ от состояния слизистой оболочки и моторики кишечника от рН среды и состава содержимого кишечника, в частности от взаимодействия с компонентами пищи и другими Л В. Значительным недостатком является также то, что многие Л В частично разрушаются при первом прохождении через печень.
Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и всасывание пищевых веществ, в том числе на усвоение витаминов. Так, например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание пищевых веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.
Использование перорального пути введения иногда просто недоступно у не которых больных (при отказе больного принимать лекарства, при нарушении акта глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возра сте). В этих случаях лекарственные средства можно вводить по тонкому желудоч ному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперст ную кишку.
Ректальное введение. Введение лекарственных средств в прямую кишку (рек тально) используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введе ния (например, при рвоте) или лекарственное вещество обладает неприятным вку сом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрической практике.
Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах объемом 50 мл. При введении таким путем веществ, раз дражающих слизистую оболочку прямой кишки, их предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания.
Из прямой кишки лекарственные вещества быстро всасываются и поступают в общий кровоток, на 50% минуя печень. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и по-лисахаридной структуры, поскольку из толстого кишечника эти вещества не вса сываются. Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки, например, свечи с бензокаином (анестезином).
Б . Парентеральные пути введения
К парентеральным путям введения относятся:
внутривенный;
внутриартериальный;
интрастернальный;
внутримышечный;
подкожный;
внутрибрюшинный;
под оболочки мозга; и некоторые другие.
Внутривенное введение. При таком пути введения лекарственные вещества сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия.
В вену вводят водные растворы лекарственных веществ. Введение в вену большинства лекарственных веществ следует производить медленно (часто после предварительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).
Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20—60 капель в мин, что соответствует примерно 1—3 мл раствора.
В небольших количествах внутривенно можно вводить гипертонические растворы (например, 10-20 мл 40% раствора глюкозы). Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.
Внутриартериальное введение. Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентге-ноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят антибиотики.
Интрастернальное введение (введение в грудину). Этот путь введения используют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц старческого возраста.
Внутримышечное введение. Лекарственные вещества обычно вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных Л В при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно высокую концентрацию лекарственного вещества в крови
Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения длительного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасывание вещества из места введения в кровь. Внутримышечно нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.
Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липофильные и гидрофильные) всасываются такими же способами (т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медленнее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.
Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии. В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы имплантируются в межлопаточную область. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы.
Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюшины между ее париетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости.
Введение под оболочки мозга. Лекарственные вещества можно вводить суб-арахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гемато-энцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков используют для спинномозговой анестезии.
Внутривенное, внутриартериальное, интрастернальное, внутримышечное, подкожное введение и введение под оболочки мозга требуют стерильных лекарственных форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.
Ингаляционное введение (от лат. inhalare — вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воздушные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.
Ингаляционное введение (обычно в виде аэрозолей) используют также для воздействия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей. Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасывание веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению системных побочных эффектов.
Интраназальное введение. Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гормонов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог антидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.
Трансдермальное введение. Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорб-тивное действие. В последнее время этот путь используют для введения нитроглицерина. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в крови и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.
Возможно введение ионизированных лекарственных веществ с помощью ионо-фореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесения их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого электрического поля.
Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболочки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание ЛВ в кровь является нежелательным.
Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противотуберкулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа (например, введение окситоцина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).
Прочитайте:
|
Всасывание (абсорбция) лекарственных веществ - проникновение лекарств через биологические мембраны в сосудистое русло.
Скорость высвобождения из лекарственной формы из разных ЛВ неодинакова. Процесс высвобождения лимитирует скорость всасывания в тех случаях, когда лекарства даются в твердой форме. Например, высвобождение ЛВ из таблетки включает как процесс распада, так и процесс растворения. На скорость растворения влияют определенные характеристики состава лекарственной формы. При этом важны размер и форма частиц, форма кристаллов и такие добавки, как окрашивающие, разрыхляющие и суспендирующие вещества, а также производственные переменные: давление прессования, содержание влаги в таблетках и т.д.
Естественно, что и степень всасывания лекарств неодинакова, поскольку на нее влияют такие факторы, как моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и скорость прохождения.
При энтеральном введении всасывание происходит главным образом в тонком кишечнике. При всасывании происходит как пассивный, так и активный энергозависимый транспорт. Для переноса веществ в ЖКТ особое значение имеют большая площадь поверхности кишечника и влияние постоянного кровотока в слизистой оболочке на градиенты концентрации между просветом кишечника и кровью. Путем диффузии и осмоса через слизистую оболочку кишечника переносятся, в частности, вода, С1 ¯, а также такие вещества, как аскорбиновая кислота, пиридоксин и рибофлавин. Поскольку клеточные мембраны содержат большое количество липидов, для диффузии через мембрану вещества должны быть в некоторой степени жирорастворимыми. Согласно теории неионной диффузии, указанным путем переносятся главным образом недиссоциированные соли слабых кислот или слабых оснований. Это необходимо учитывать при назначении лекарств, большая часть которых всасывается путем диффузии. Для переноса какого-либо вещества в соответствии с уравнением Гендерсона-Гассельбаха особое значение имеет рКа этого вещества и рН в просвете кишечника:
, ,
где
[А¯], [ВН + ] – молярные концентрации ионизированных,
[НА], [В] – неионизированных форм кислоты НА и основы В;
рН – кислотно-основной показатель среды;
рКа – логарифм константы диссоциации соединения, количественно равный значению рН, при котором анализируемое соединение диссоциирует наполовину.
Из уравнения видно, что с увеличением значения рН среды диссоциация кислот увеличивается, а оснований - уменьшается.
Таким образом, факторы, влияющие на процессы всасывания ЛВ, разнообразны: растворимость вещества в липидах, степень ионизации молекулы (чем меньше ионизированная молекула, тем лучше она всасывается), перистальтика кишечника, характер и количество пищевой массы, особенности регионарного кровотока, состояние соединительной ткани, агрегантное состояние веществ, сочетание лекарственных средств.
На всасывание могут влиять степень наполнения желудка, способность ЛВ в комплекс-, хелат-и ионообразоваание, а также объем, состав и вязкость секрета, степень взаимодействия с активным транспортом, проницаемость слизистой оболочки пищеварительного тракта, повреждающее действие препарата и пищевых продуктов на слизистую оболочку, воздействие на микрофлору, участвующую в метаболизме препарата. Процесс всасывания зависит также от перистальтики, местного кровообращения, наличия ферментов. Как правило, указанные факторы взаимосвязаны и обусловлены индивидуальными и возрастными особенностями больного, спецификой течения патологического процесса.
Лекарства, всосавшиеся в полости рта или в прямой кишке, проходят через примыкающие капиллярные сети непосредственно в большой круг кровообращения, что позволяет устранить пресистемный метаболизм. При сублингвальном введении препарат проникает в системный кровоток через вены головы, впадающие в яремную вену. Следовательно, такие лекарства (например, нитроглицерин) не метаболизируются под действием ферментов печени или кишечника до их поступления в общий кровоток. Лекарственный препарат, введенный перорально, подвергается интенсивному метаболизму, а при всасывании в полости рта или в прямой кишке в полном объеме поступает в системный кровоток.
Разные отделы ЖКТ отличаются друг от друга величиной рН секрета, свойствами поверхностного эпителия, ферментами и в результате - способностью абсорбировать различные ЛВ. Желудочный сок человека имеет в норме рН 1-3, содержимое двенадцатиперстной кишки достигает рН 6-8, а содержимое тонкой и толстой кишок рН около 8. Поэтому препараты-кислоты лучше всасываются в желудке, а лекарства-основания - в кишечнике. Небольшие нейтральные молекулы, например спирта и воды, хорошо всасываются в желудке.
Кислая среда желудка, кроме влияния на степень ионизации ЛВ, может вызвать их химическое разрушение (например, бензилпенициллин).
При внутримышечном введении водных растворов гидрофильных препаратов наблюдается их быстрое всасывание в кровь. Из масляных растворов липофильные препараты всасываются медленнее, образуя в мышцах депо. Быстрое всасывание наблюдается при введении препарата в мышцы бедра, чем при инъекции в мышцы ягодицы.
Всасывание через кожу используется для создания не только местного, но и системного эффектов. При подкожной инъекции лекарства, растворяясь в тканевой жидкости, всасываются в капилляры и лимфатические сосуды дерми.
Путем ингаляции могут вводиться ЛВ в виде аэрозолей, газов и порошков. В легких всасываются газообразные и летучие вещества, используемые для наркоза (эфир, хлороформ, азота закись, фторотан и др.).
Основным показателем всасывания является биодоступность - относительное количество ЛВ, которая достигает системного кровотока. Кроме свойств самого вещества, на биологическую доступность могут влиять технология изготовления лекарственной формы, взаимодействие с пищей и другие условия. Биодоступность препарата после внутривенного введения всегда равна 100%. Поэтому на практике биодоступность при одинаковых дозах лекарственного препарата определяют по формуле:
где AUC – площадь под кинетической кривой «концентрация–время» (area under the curve).
Также выделяют сравнительную биодоступность (биоэквивалентность) - показатель сравнения биодоступности двух лекарственных форм одного лекарственного средства. Например, различные лекарственные формы: таблетки, капсулы, раствор одного и того же соединения могут отличаться по биодоступности.
Дата добавления: 2015-01-12 | Просмотры: 1389 | Нарушение авторских прав
| | | 4 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
1.1. Всасывание лекарственных веществ
Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo - всасываю) - процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровенос- ную и/или лимфатическую систему. Всасывание ЛВ начинается сразу после его введения. От пути введения ЛВ зависят скорость и степень его всасывания, и в конечном итоге скорость развития фармакологи- ческого эффекта, его величина и продолжительность.
Пути введения лекарственных средств
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и паренте- ральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения ЛС.
Энтеральные пути введения
К энтеральным (от греч. ento - внутри и enteron - кишка) путям введения относятся сублингвальный (под язык); трансбуккальный (за щеку); пероральный (внутрь, per os); ректальный (через прямую кишку, per rectum).
Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбуккальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются (путем пассивной диффузии) липо- фильные неполярные и незначительно - гидрофильные полярные вещества.
Сублингвальный и трансбуккальный пути введения ЛВ имеют следующие преимущества перед другими путями введения:
Простота и удобство для больного;
Отсутствие воздействия на ЛВ хлористоводородной кислоты;
Поступление ЛВ в общий кровоток, минуя печень, что предо- твращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью (отсутствие эффекта первого прохождения через печень);
Быстрота всасывания ЛВ вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта, а следовательно, быстрота раз- вития терапевтического эффекта (возможность применения при неотложных состояниях).
Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки полости рта эти пути введения приемлемы лишь для высо- коактивных веществ, применяемых в малых дозах, таких как нитро-
глицерин, некоторые стероидные гормоны. Так, для устранения при- ступа стенокардии сублингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг нитроглицерина - эффект развивается через 1-2 мин.
Пероральное введение. При введении внутрь лекарственные вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Таким образом легко всасываются липофильные неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено из-за небольшой вели- чины межклеточных промежутков в эпителии ЖКТ. Некоторые гид- рофильные ЛВ (например, леводопа) всасываются при участии транспортных белков.
Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кисло- ты, барбитуратов и др.) начинается в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества не ионизирована. Однако основным местом всасывания всех ЛВ, включая слабые кислоты, является кишечник. Этому способствуют большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м 2) и ее интенсивное кровоснабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше слабых кислот, так как в щелочной среде кишечника слабые основания, в основном, находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникнове- ние через мембраны эпителиальных клеток.
На всасывание ЛВ оказывает также влияние их способность рас- творяться в воде. Для достижения места всасывания вещество должно раствориться в содержимом кишечника (в водной среде). Поэтому из ЖКТ лучше всасываются вещества, обладающие не только липофиль- ными (что облегчает их проникновение через мембраны), но и, в определенной степени, гидрофильными свойствами. Так, прием внутрь слабых кислот и оснований в виде солей улучшает их всасывание, так как соли лучше растворяются в воде.
Определенное значение имеют также размер частиц ЛВ и лекарс- твенная форма. В большинстве случаев наилучшие условия для более полного и быстрого всасывания ЛВ создаются при их введении в виде жидких лекарственных форм (водных растворов, суспензий, микстур). Некоторые малорастворимые в воде вещества назначают в виде водно-спиртовых растворов. Всасывание ЛВ при их назначении в форме суспензий зависит от размера частиц вещества. Чем выше степень диспергирования вещества (и, следовательно, меньше размер частиц), тем выше скорость его всасывания. Степень диспергирова- ния вещества повышается при добавлении к суспензии поверхностноактивных веществ.
Большинство ЛС для приема внутрь применяют в виде твердых лекарственных форм (таблеток, капсул). В этом случае процесс всасы- вания ЛВ во многом зависит от скорости, с которой твердые лекарственные формы распадаются в кишечнике. Быстрая распадаемость (дезинтеграция) таблеток или капсул способствует более полному и быстрому всасыванию ЛВ. Для ускорения распадаемости таблеток в их состав включают специальные дезинтегрирующие вещества, спо- собствующие разрушению таблеток. После дезинтеграции таблеток (или капсул) процесс всасывания ЛВ зависит от скорости его раство- рения в содержимом кишечника и поступления к месту всасывания. Увеличение количества и уменьшение размеров микрочастиц, содер- жащих лекарственное вещество, ускоряют его всасывание.
Поскольку таблетки в ЖКТ распадаются достаточно медленно, различие в скорости и степени всасывания одного и того же вещества при введении его в виде таблеток и растворов может быть достаточно существенным. Так, через 30 мин после приема ацетилсалициловой кислоты в виде таблеток ее концентрация в плазме крови оказывает- ся в 2 раза ниже, чем при применении этого вещества в той же дозе в виде раствора. Для замедления всасывания и создания более посто- янной концентрации ЛВ в крови используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением ЛВ. Таким образом можно получить препараты пролонгированного действия, которые действуют гораздо дольше (блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают 3 раза в сутки, а его про- лонгированные формы - 1-2 раза в сутки).
В ЖКТ лекарственные вещества подвергаются воздействию хло- ристоводородной кислоты и пищеварительных ферментов. Например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желу- дочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структуры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ в кислой среде желудка, их назначают в специ- альных лекарственных формах (таблетках или капсулах с кислотоустойчивым покрытием). Такие лекарственные формы без изменения проходят через желудок и распадаются лишь в тонком кишечнике (так назывемые кишечнорастворимые лекарственные формы).
Количество и качественный состав содержимого ЖКТ также влияет на всасывание ЛВ. Жирная пища, задерживая опорожнение желудка и, следовательно, поступление ЛВ в кишечник, замедляет и уменьшает всасывание большинства ЛВ. Исключение составляют липофильные
плохо растворимые в воде вещества (например, жирорастворимые вита- мины), которые лучше всасываются в присутствии жиров. Компоненты пищи способны нарушать всасывание ЛВ. Так, например, ионы каль- ция, содержащиеся в молочных продуктах, образуют с антибиотиками тетрациклинового ряда плохо всасывающиеся комплексы, а компонент чая танин образует с препаратами железа нерастворимые танаты.
Некоторые лекарственные вещества существенно влияют на вса- сывание других ЛВ, принимаемых одновременно. Активированный уголь и другие энтеросорбенты подавляют всасывание практически всех ЛВ. Антациды препятствуют всасыванию противомикробных средств группы фторхинолонов, так как магний, кальций, алюми- ний, входящие в состав антацидов, образуют с фторхинолонами невсасывающиеся хелатные комплексы. Кроме того, антациды и антисекреторные средства (снижающие секрецию соляной кислоты), повышая рН содержимого желудка, нарушают всасывание слабых кислот (например, ацетилсалициловой кислоты, сульфаниламидов), но улучшают всасывание слабых оснований. Влияния одного ЛВ на всасывание другого можно избежать, если между их приемами сделать перерыв (2 ч и более).
Всасывание ЛВ при приеме внутрь зависит также от моторики ЖКТ. Поскольку кишечник является основным местом всасывания веществ, большинство ЛВ, в особенности слабые основания (про- пранолол, кодеин), которые находятся в щелочной среде кишечника преимущественно в неионизированной форме, всасываются более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении прокинетика метоклопрамида).
Усиление моторики кишечника может нарушить всасывание мед- ленно всасывающихся веществ, например дигоксина, поэтому его всасывание резко уменьшается при одновременном приеме с прокинетиком метоклопрамидом. При приеме ЛВ, угнетающих перис- тальтику кишечника, таких как М-холиноблокаторы (атропин), всасывание медленно всасывающихся веществ (дигоксина, препаратов железа) может резко увеличиться, что повышает риск возникновения их токсических эффектов.
Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную вену, с током крови поступают сначала в печень и лишь затем в системный кровоток (рис. 1-4). В печени многие ЛВ частично подвергаются био- трансформации (большинство веществ при этом инактивируется) и/или выделяются с желчью в просвет кишечника, поэтому в сис-
Рис. 1-4. Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь
темный кровоток поступает лишь часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом прохождении через печень (термин «элиминация» включает биотрансформацию и выведение ЛВ).
Большинство ЛВ оказывает действие только после достижения системного кровотока и последующего распределения по органам и тканям. О количестве ЛВ, которое достигло места своего действия, судят по общему количеству неизмененного вещества, поступившего в системный кровоток (считается, что существует прямая корреляция между количеством вещества в системном кровотоке и в органах и тканях, где оно оказывает свое действие). Для этого используют терминбиодоступность.
Биодоступность определяют как часть введенной дозы ЛВ, кото- рая в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривен- ном введении принимают равной 100%. Биодоступность ЛВ при приеме внутрь, как правило, меньше 100%. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности ЛВ при введении внутрь.
Уменьшение биодоступности ЛВ при приеме внутрь может быть связано с различными причинами. Одни ЛВ частично разруша- ются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов ЖКТ, другие неполностью всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или подвергаются метаболизму в стенке кишечника (например, леводопа, которая под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин).
Кроме того, многие вещества подвергаются интенсивной элимина- ции при первом прохождении через печень и поэтому имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких ЛВ при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для достижения того же эффек- та при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитрогли- церин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминирует более чем на 90%, назначают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе 6,4 мг.
Причиной низкой биодоступности препарата может быть неполное высвобождение действующего вещества из таблетированных лекар- ственных форм (или капсул). Поэтому даже препараты, содержащие одно и то же вещество в одинаковой дозе и в одной лекарственной форме при одном и том же пути введения (т.е. препараты, обладающие так называемой фармацевтической эквивалентностью), могут иметь разную биодоступность.
Фармацевтически эквивалентные препараты, производимые в различных условиях, могут различаться не только по биодоступ- ности, но также по скорости всасывания ЛВ. При этом препараты с одинаковой биодоступностью, имеют разную константу скорости абсорбции (время достижения максимальной концентрации веще- ства в крови при введении таких препаратов может существенно различаться). Это, как правило, связано с различиями физических свойств субстанции (размеров микрочастиц, степени гидратации и др.), технологии производства препарата (в том числе способов
таблетирования, характера и количества вспомогательных веществ и т.д.).
В связи с этим для характеристики идентичности фармацевти- чески эквивалентных препаратов из различных партий и, в особенности, препаратов, производимых различными фармацевтическими предприятиями, введено понятиебиоэквивалентность. Два препарата считают биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛВ и одинаковую скорость достижения его макси- мальной концентрации в крови (т.е. одинаковую скорость поступления ЛВ в системный кровоток из места введения). Сравнение по биоэквивалентности имеет большое значение при получении воспро- изведенных лекарственных препаратов, или «дженериков», при этом воспроизведенный препарат должен быть эквивалентным оригинальному, выпускаемому фирмой-разработчиком.
Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет ряд преимуществ перед парентеральными путями введения: наиболее прост и удобен для больного, не требует стерильности препаратов и спе- циально обученного персонала. Однако внутрь можно назначать вещес- тва, не разрушающиеся в ЖКТ в значительной степени. На степень вса- сывания оказывает также влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания ЛВ от состояния слизистой оболочки и моторики кишеч- ника, рН среды и состава содержимого кишечника (возможность взаимодействия с компонентами пищи и другими ЛВ), а также частичная инактивация многих ЛВ при первом прохождении через печень.
Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пище- варения и всасывание компонентов пищи, в том числе на усвоение витаминов. Например, осмотические слабительные средства затруд- няют всасывание питательных веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.
Назначение лекарственных препаратов внутрь невозможно у неко- торых больных (например, при отказе больного от лечения, нарушении акта глотания, отсутствии сознания, у детей раннего возраста). В этих случаях ЛС можно вводить с помощью тонкого желудочного зонда через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцати- перстную кишку.
Ректальное введение. Введение ЛС в прямую кишку (ректально) используют при невозможности перорального приема (например,
при рвоте), при неприятном вкусе и запахе ЛВ или его разрушении в желудке и верхних отделах кишечника. Этот путь введения часто используется в педиатрической практике.
Ректально ЛВ назначают в форме суппозиториев или в лекарс- твенных клизмах (средний объем 50 мл). Если ЛВ обладает местнораздражающим действием на слизистую оболочку прямой кишки, его предварительно смешивают со слизями.
Из прямой кишки ЛВ быстро поступает в системный кровоток, при этом более 50% введенной дозы всасывается, минуя печень. Ректальный путь не используют для введения высокомолекулярных ЛВ (белков, жиров, полисахаридов). Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки (например, ректальные суппозитории с бензокаином).
Парентеральные пути введения
К парентеральным путям введения относят: внутривенный; внут- риартериальный; интрастернальный (в грудину); внутримышечный; подкожный; внутрибрюшинный; под оболочки мозга; некоторые другие.
Внутривенное введение. При этом пути введения ЛВ сразу попадают в системный кровоток, что объясняет короткий латентный период их действия.
В вену вводят только водные растворы лекарственных веществ. Во избежание резкого повышения концентрации большинство ЛВ вводят медленно (в течение 1 мин), часто после предваритель- ного разведения, например раствором натрия хлорида. Большие объемы растворов вводят капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения (обычно составляет 20-60 капель в минуту, что соответствует приблизительно 1-3 мл раствора в минуту). Внутривенно можно вводить гипертонические растворы. Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных рас- творов с пузырьками газа.
Основной недостаток внутривенного введения - действие вещес- тва, попавшего в системный кровоток, не может быть быстро прекращено в случае необходимости (например, при передозировке или непереносимости препарата).
Внутривенный путь введения обычно используют при оказании неотложной медицинской помощи, но можно применять планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.
Внутриартериальное введение. Введение ЛВ в артерию, кровоснабжа- ющую определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят антибиотики.
Интрастернальное введение (введение в грудину) применяют при невозможности внутривенного введения, например у детей, пациен- тов старческого возраста.
Внутримышечное введение. ЛВ обычно вводят в ягодичную мышцу (верхний наружный квадрант ягодицы). Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные соединения. Всасывание гидрофильных ЛВ происходит в основном путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии через мембраны эндотелиальных клеток. Скорость всасывания зави- сит от интенсивности кровотока в месте введения. Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение, поэтому всасывание ЛВ происходит довольно быстро, что позволяет в большинстве случаев создать доста- точно высокую концентрацию ЛВ в крови через 5-10 мин.
Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обес- печения длительного эффекта - масляные растворы и суспензии (рис. 1-5). Внутримышечно нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.
Подкожное введение. При введении под кожу липофильные и гидро- фильные вещества всасываются такими же способами, что и при внутримышечном введении (т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), однако в связи с менее интенсивным кровоснабжением из подкожной клетчатки вещества всасываются медленнее, чем из мышечной ткани. Для ускорения всасывания ЛВ используют согревающие компрессы и местный массаж, что стимулирует кровоток в месте введения. Для уско- рения всасывания можно одновременно с ЛВ вводить гиалуронидазу, фермент разрушающий мукополисахариды соединительной ткани (при этом увеличивается площадь всасывания ЛВ). При подкожном введе- нии веществ, всасывание которых является нежелательным (например, местных анестетиков), одновременно вводят сосудосуживающие вещества (адреналин), что уменьшает кровоток в месте введения.
Рис. 1-5. Парентеральные пути введения лекарственных веществ
Подкожно вводят водные растворы (до 2 мл) и с осторожностью мас- ляные растворы и суспензии, которые обеспечивают более медленное всасывание ЛВ в кровь. В подкожную клетчатку можно имплантиро- вать силиконовые контейнеры, таблетированные стерильные лекарственные формы. Благодаря медленному высвобождению веществ из этих лекарственных форм достигается достаточно постоянная кон- центрация ЛВ в крови в течение недель и даже месяцев. Таким образом вводят некоторые контрацептивы, препараты тестостерона. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертоничес- кие растворы.
Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюши- ны между ее париетальным и висцеральными листками. Этот путь используют, например, для введения антибиотиков во время хирурги- ческих вмешательств на органах брюшной полости.
Введение под оболочки мозга. ЛВ можно вводить субарахноидаль- но или субдурально. Так при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через ГЭБ. Субарахноидальное введение местных анестетиков используют для спинномозговой анестезии.
Внутривенно, внутриартериально, интрастернально, внутримы- шечно, подкожно и под оболочки мозга вводят только стерильные лекарственные формы; введение осуществляет квалифицированный медицинский персонал.
Ингаляционное введение (от лат. inhalare - вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли (воздушные взвеси мелкодисперсных частиц жидких или твердых веществ обычно диаметром от 1 до 10 мкм).
Всасывание ЛВ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро, при этом лучше всасываются липофильные неполярные соединения. Этот способ используют для введения средств для инга- ляционного наркоза (газообразных веществ и легко испаряющихся жидкостей).
Ингаляционное введение в виде аэрозолей используют в основ- ном для местного воздействия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей, при этом мелкие частицы (менее 2 мкм) достигают альвеол, а более крупные (6 мкм и более) задер- живаются эпителием бронхиол и верхних дыхательных путей. Ингаляционное введение - один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при лечении бронхиальной астмы (в данном случае всасывание веществ в кровь нежелательно, так как приво- дит к появлению системных побочных эффектов). Из дыхательных путей частицы веществ удаляются с помощью мукоцилиарного транспорта, при этом значительное количество вещества дости- гает ротовой полости, проглатывается и может всасываться из кишечника. Поэтому для предупрежедения резорбтивного дейс- твия веществ при ингаляционном введении в виде аэрозолей используют или плохо всасывающиеся гидрофильные соединения (например, ипратропия бромид) , или вещества, подвергающиеся интенсивной пресистемной элиминации, такие как сальбутамол или глюкокортикоиды (беклометазон, будесонид и др.).
Интраназальное введение. ЛВ вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа. Таким путем вводят препа- раты некоторых пептидных гормонов, назначаемых в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог антидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.
Трансдермальное введение. Некоторые липофильные ЛВ в виде дози- рованных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносят на кожу. Они всасываются с ее поверхности, попа- дают в системный кровоток, минуя печень, и оказывают резорбтивное действие. Таким путем вводят нитроглицерин для предупреждения приступов стенокардии, скополамин при морской и воздушной болез- ни, никотин для отвыкания от курения. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию ЛВ в крови и таким образом обеспе- чить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержа- щие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.
Всасывание ЛВ, в том числе гидрофильных веществ с поверхности кожи значительно повышается под действием диметилсульфоксида (димексида*), который применяется иногда вместе с мазями и крема- ми, содержащими противовоспалительные средства.
Возможно введение ионизированных ЛВ с помощью ионофоре- за (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесения их на кожу или слизистые оболочки происходит под воз- действием слабого электрического поля. Ионофоретический способ введения нередко применяют в стоматологии.
Кроме того, ЛВ наносят на кожу или слизистые оболочки для получения местного действия. В таких случаях используют специаль- ные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). Всасывание ЛВ в кровь в этом случае нежелательно.
ЛВ можно вводить также в полость плевры (противотуберкулезные средства), в полость суставной сумки (гидрокортизон при ревматоид- ном артрите), в тело и в просвет органа (введение окситоцина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).