V. Yu., médico Ciências Médicas, Professor
Instituto Central de Pesquisa de Tuberculose da Academia Russa de Ciências Médicas,
MGMSU, Moscou
Quais as opções possíveis para a tuberculose pulmonar em relação ao tratamento medicamentoso?
Qual o papel das fluoroquinolonas no tratamento da tuberculose pulmonar?
| Uma droga | Concentração, µg/ml |
| Isoniazida | 1 |
| Rifampicina | 40 |
| Estreptomicina | 10 |
| Etambutol | 2 |
| Canamicina | 30 |
| Amicacina | 8 |
| Protionamida | 30 |
| Ofloxacina | 5 |
| Cicloserina | 30 |
| Pirazinamida | 100 |
A primeira etapa é caracterizada por quimioterapia intensiva com quatro a cinco medicamentos anti-TB por 2 a 3 meses, o que leva à supressão da multiplicação da população micobacteriana, reduzindo seu número e prevenindo o desenvolvimento de resistência aos medicamentos. Na primeira etapa, é utilizada uma combinação de medicamentos composta por isoniazida, rifampicina, pirazinamida, estreptomicina e/ou etambutol.
A segunda etapa – quimioterapia menos intensiva – costuma ser realizada com dois ou três antiinflamatórios. O objetivo do segundo estágio é influenciar a população bacteriana remanescente, localizada principalmente intracelularmente na forma de formas persistentes de micobactérias. Aqui a principal tarefa é prevenir a proliferação de micobactérias remanescentes, bem como estimular processos reparadores nos pulmões utilizando vários agentes patogenéticos e métodos de tratamento.
Esta abordagem metodológica para o tratamento de LCTL permite 100% de abacilação ao final do primeiro estágio da quimioterapia combinada sob supervisão médica direta e ao final de todo o tratamento para fechar as cavidades nos pulmões em mais de 80% de pacientes com tuberculose pulmonar recentemente diagnosticada e recorrente.
Muito pergunta mais difícil sobre a realização do tratamento etiotrópico da segunda opção, à qual incluímos o RDTL causado por MBT resistente a medicamentos (DR) a um ou mais medicamentos anti-TB e/ou sua combinação. O LUTL é especialmente difícil em pacientes com resistência múltipla à isoniazida e à rifampicina, ou seja, aos principais e mais eficazes medicamentos anti-TB. Portanto, a busca por novas formas conceituais para aumentar a eficácia do tratamento da ILTB e o desenvolvimento de metodologia moderna para efeitos específicos no LR MBT é uma das áreas mais importantes e prioritárias da tisiologia moderna.
O desenvolvimento de LR em MBT para PTP é uma das principais razões para a quimioterapia etiotrópica insuficientemente eficaz. Pacientes com tuberculose, isolando cepas LR de MBT, muito tempo permanecem excretores de bactérias e podem infectar outras pessoas com o patógeno LR. Quanto maior o número de pacientes excretando MBT LR, maior o risco de propagação da infecção entre indivíduos saudáveis e o surgimento de novos casos de tuberculose com resistência primária não só aos principais, mas também aos medicamentos anti-TB de reserva.
O fenômeno do LR MBT tem importante significado clínico. Existe uma relação estreita mudanças quantitativas população micobacteriana e alterações em diversas propriedades biológicas do MBT, uma das quais é a LR. Numa população bacteriana em reprodução ativa há sempre um pequeno número de mutantes LR, que significado prático não possuem, mas à medida que a população bacteriana diminui sob a influência da quimioterapia, a relação entre o número de LR e o MBT resistente muda. Nestas condições, principalmente os MBT resistentes multiplicam-se e esta parte da população bacteriana aumenta. Portanto, na prática clínica é necessário estudar a LR do MBT e comparar os resultados deste estudo com a dinâmica do processo tuberculoso nos pulmões.
Segundo especialistas da OMS, TBDR é um caso de tuberculose pulmonar com liberação de MBT resistente a um ou mais medicamentos anti-TB. De acordo com o Instituto Central de Pesquisa de Tuberculose da Academia Russa de Ciências Médicas, cada segundo paciente diagnosticado pela primeira vez e não tratado anteriormente com medicamentos antituberculose apresentava LR para medicamentos antituberculose no escarro, enquanto 27,7% deles tinham resistência aos dois principais medicamentos antituberculose - isoniazida e rifampicina. Na tuberculose fibro-cavernosa crônica, a frequência de LR MBT secundária aumenta para 95,5%.
Na nossa opinião, e isto constitui a base do nosso conceito, para aumentar a eficácia do tratamento da tuberculose causada pelo DR MBT, é necessário, em primeiro lugar, utilizar métodos acelerados detecção de LR MBT, o que permite mudanças oportunas no regime de quimioterapia.
O estudo da resistência aos medicamentos do MBT é atualmente possível utilizando métodos diretos e indiretos.
O método direto para determinação do LR do MBT é realizado pela inoculação direta do escarro em meio nutriente sólido com adição de certas concentrações de anti-hipertensivos (ver tabela). Os resultados do método microbiológico direto para determinação da resistência medicamentosa do MBT são considerados do 21º ao 28º dia, o que permite a correção da quimioterapia nesse período.
O método indireto para determinação da sensibilidade medicamentosa do MBT requer de 30 a 60, e às vezes até 90 dias, devido ao fato de que primeiro o escarro é inoculado em meio nutriente sólido e somente após a obtenção da cultura do MBT é semeado novamente em meio com a adição de PTP. Nesse caso, a correção da quimioterapia é atrasada, via de regra, já na fase final da fase intensiva da quimioterapia.
Recentemente, para acelerar a determinação da resistência aos medicamentos, utilizamos um método radiométrico utilizando o sistema automático VASTES-460 TV (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), que permite detectar a resistência aos medicamentos do MBT no meio líquido Middlebrook 7H10 em 6-8 dias.
Não menos importante tratamento correto pacientes recém-diagnosticados com tuberculose pulmonar e o uso de regimes modernos quimioterapia usando uma combinação de quatro a cinco principais medicamentos antituberculose no início do tratamento até que sejam obtidos resultados de resistência aos medicamentos do MBT. Nestes casos, aumenta significativamente a probabilidade de que, mesmo na presença de LR primária do MBT, dois ou três quimioterápicos com sensibilidade preservada tenham efeito bacteriostático. É o não cumprimento por parte dos tisiatras de regimes de quimioterapia combinados com base científica no tratamento de pacientes recém-diagnosticados e recidivantes e a prescrição de apenas três medicamentos anti-TB que é grosseiro. erro médico, o que em última análise leva à formação do LR MBT secundário mais difícil de tratar.
A presença de LR MTB em paciente com tuberculose pulmonar reduz significativamente a eficácia do tratamento, leva ao aparecimento de formas crônicas e incuráveis e, em alguns casos, à morte. Lesões pulmonares específicas são especialmente graves em pacientes com MTB multirresistente, que apresentam múltiplas LRs, pelo menos à isoniazida e à rifampicina, ou seja, aos principais e mais ativos medicamentos antituberculose. O risco de MBT não é apenas puramente clínico e epidemiológico, mas também importância econômica, uma vez que o tratamento desses pacientes com medicamentos anti-TB de reserva é muito mais caro do que o tratamento de pacientes com TMB sensíveis aos principais medicamentos quimioterápicos.
Nessas condições, ampliar a lista de medicamentos anti-TB de reserva que afetam o RL do MBT é relevante e de extrema importância para aumentar a efetividade do tratamento dos pacientes com ILTB. Além disso, a adição de uma infecção broncopulmonar inespecífica ao LUTL agrava significativamente o curso de um processo específico nos pulmões, exigindo a prescrição de antibióticos adicionais ampla variedade. Nesse sentido, o uso de antibióticos que afetam tanto o consultório quanto a microflora broncopulmonar patogênica inespecífica é cientificamente fundamentado e adequado.
Nesse sentido, um medicamento do grupo das fluoroquinolonas, como a ofloxacina (Tarivid), tem se mostrado bem na Rússia. Escolhemos a lomefloxacina, por ser um medicamento ainda pouco utilizado no tratamento da tuberculose e que, a julgar pelos dados disponíveis, praticamente não apresenta efeitos colaterais e raramente desenvolve LR a partir de patógenos de doenças infecciosas.
Lomefloxacina (Maxaquin) é um medicamento antibacteriano do grupo das fluoroquinolonas. Como todos os representantes dos derivados do ácido hidroxiquinolona carboxílico, maxaquin tem alta atividade contra microrganismos gram-positivos (incluindo cepas de Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis resistentes à meticilina) e gram-negativos (incluindo Pseudomonas), incluindo vários tipos de Mycobacterium tuberculosis).
O mecanismo de ação do maxaquin é a inibição da DNA girase cromossômica e plasmidial, enzima responsável pela estabilidade da estrutura espacial do DNA microbiano. Ao causar a despirilização do DNA de uma célula microbiana, o maxaquin leva à morte desta.
Maxaquin tem um mecanismo de ação diferente dos outros agentes antibacterianos Portanto, não há resistência cruzada com outros antibióticos e quimioterápicos.
O principal objetivo deste estudo foi estudar a eficácia clínica e microbiológica do maxaquin no tratamento complexo de pacientes com DRTL destrutivo, secretando MBT LR à isoniazida, rifampicina e outros medicamentos anti-TB, bem como na combinação de tuberculose com inespecíficos infecção broncopulmonar.
Sob observação estavam 50 pacientes com DRTL destrutivo, secretando no escarro LR MBT para isoniazida, rifampicina e uma série de outros medicamentos anti-TB. Essas pessoas, com idades entre 20 e 60 anos, compunham o grupo principal.
O grupo controle também incluiu 50 pacientes com doença pulmonar pulmonar destrutiva no mesmo grupo de idade, liberando o MBT LR para isoniazida, rifampicina e outros medicamentos anti-TB. Esses pacientes foram tratados apenas com protionamida, amicacina, pirazinamida e etambutol.
Em 47 pacientes do grupo principal e 49 controles, vários patógenos de infecção broncopulmonar inespecífica foram identificados no escarro por métodos microbiológicos.
Entre os pacientes do grupo principal, a tuberculose disseminada foi diagnosticada em 5 pessoas, infiltrativa - em 12, pneumonia caseosa - em 7, cavernosa - em 7 e tuberculose fibro-cavernosa - em 17 pessoas. A maioria dos pacientes (45 pacientes) apresentava tuberculose pulmonar generalizada afetando mais de dois lobos; processo bidirecional. Em todos os pacientes do grupo principal, o MBT foi detectado no escarro, tanto pela microscopia Ziehl-Nielsen quanto pela cultura em meio nutriente. Além disso, os seus MBTs eram resistentes pelo menos à isoniazida e à rifampicina. Ressalta-se que todos os pacientes já haviam sido tratados repetidamente e de forma ineficaz com os principais antiinflamatórios, e seu processo específico tornou-se recorrente e crônico.
EM quadro clínico os sintomas de intoxicação prevaleceram com Temperatura alta corpo, sudorese, fraqueza, alterações no sangue natureza inflamatória, linfopenia, aumento da VHS para 40-50 mm por hora. Ressalta-se a presença de manifestações torácicas da doença - tosse com expectoração, às vezes em quantidade significativa, mucopurulenta, e em metade dos pacientes - purulenta, com odor desagradável. Nos pulmões, foram ouvidos fenômenos catarrais abundantes, como estertores úmidos de bolhas pequenas, médias e às vezes grandes.
Na maioria dos pacientes predominaram as manifestações clínicas, que muito provavelmente se enquadram no quadro de lesões broncopulmonares inespecíficas (bronquite, pneumonia aguda, formação de abscesso) com exacerbações frequentes e praticamente inabaláveis.
O principal agente causador da infecção inespecífica foi o Streptococcus hemoliticus - em 15,3% e o Staphylococcus aureus - em 15% dos pacientes. Entre a microflora gram-negativa, o Enterobacter cloacae predominou em 7,6% dos casos. Ressalta-se a alta frequência de associação de patógenos de infecção broncopulmonar inespecífica.
MBT foram detectados em todos os 50 pacientes. Em 42 pessoas foi determinada excreção bacteriana abundante. Em todos os pacientes, as cepas isoladas de MBT foram resistentes à isoniazida e à rifampicina. Ao mesmo tempo, em 31 pacientes, a resistência medicamentosa do MBT à isoniazida e à rifampicina foi combinada com outros medicamentos anti-TB.
A determinação da concentração inibitória mínima (CIM) de maxaquin foi realizada nas cepas laboratoriais H37Rv e Academia, bem como nas cepas clínicas (isolados) isoladas de 30 pacientes, dos quais 12 isolados foram sensíveis a todos os principais quimioterápicos e 8 foram resistentes. à isoniazida, rifampicina e estreptomicina. Em experimentos in vitro, foi observada supressão do crescimento de cepas laboratoriais de MBT na zona de 57,6 ± 0,04 a 61,8 ± 0,02 μn/ml, quase sete vezes maior que os indicadores característicos de outros DTPs.
Assim, durante pesquisa microbiológica foi estabelecido um efeito bacteriológico pronunciado de maxaquin no MBT, com mais efeito pronunciado foi observado quando exposto a cepas e isolados sensíveis a medicamentos. No entanto, em concentrações elevadas de maxaquin, o efeito também é perceptível quando afeta MBTs multirresistentes que são resistentes aos principais PPTs.
O tratamento com Maxaquin foi realizado em todos os 50 pacientes do grupo principal em combinação que desenvolvemos com outros medicamentos de reserva: protionamida, amicacina, pirazinamida e etambutol.
Maxaquin foi prescrito na dose de 800 mg por dia por via oral, uma vez pela manhã, imediatamente junto com outros medicamentos antituberculose para criar a concentração bacteriostática total máxima no sangue e nas lesões. A dose de maxaquin foi selecionada levando em consideração estudos microbiológicos e correspondeu ao MIC, no qual foi observada uma supressão significativa do crescimento do MBT. Efeito terapêutico determinado após um mês - para avaliar o seu impacto na microflora broncopulmonar patogénica inespecífica e após dois meses - para avaliar o seu impacto no MBT multirresistente. A duração do tratamento com medicamentos quimioterápicos de reserva em combinação com Maxaquin foi de dois meses.
Após um mês de tratamento complexo, notou-se uma melhora significativa no estado dos pacientes do grupo principal, que se manifestou na diminuição da quantidade de escarro, tosse e fenômenos catarrais nos pulmões, diminuição da temperatura corporal, e em mais de dois terços dos pacientes - para valores normais.
Em todos os pacientes, a essa altura, o crescimento da microflora broncopulmonar patogênica secundária no escarro deixou de ser detectado. Além disso, em 34 pacientes a gravidade da libertação de Mycobacterium tuberculosis diminuiu significativamente. Quase todos os exames de sangue dos pacientes voltaram ao normal.
Deve-se notar que em 28 pacientes, radiograficamente, após um mês de tratamento com Maxaquin em combinação com protionamida, amicacina, pirazinamida e etambutol, foi observada resolução parcial de alterações infiltrativas específicas nos pulmões, bem como uma diminuição significativa da pericavitária reação inflamatória. Isso possibilitou a utilização do pneumotórax artificial nesta fase, método obrigatório no tratamento da LUTL e constitui o segundo e não menos parte importante nosso conceito de aumentar a eficácia do tratamento de pacientes com tuberculose pulmonar destrutiva secretora de MBT multirresistente.
Ao analisar a eficácia do efeito específico de uma combinação de medicamentos antituberculose de reserva em combinação com Maxaquin no MBT multirresistente no tratamento de 50 pacientes do grupo principal, focamos na taxa de cessação da excreção bacteriana, tanto por Microscopia de escarro Ziehl-Neelsen e por cultura em meio nutriente dois meses após a quimioterapia.
A análise da frequência de cessação da excreção bacteriana em pacientes dos grupos principal e controle após dois meses de tratamento mostrou que em pacientes que receberam maxaquin em combinação com protionamida, amicacina, pirazinamida e etambutol, a cessação da excreção bacteriana foi alcançada em 56% dos casos . No grupo controle de pacientes que não receberam Maxaquin - apenas em 30% dos casos.
Deve-se notar que nos demais pacientes do grupo principal durante este período a massividade da secreção de MBT diminuiu significativamente.
A involução das alterações locais nos pulmões em 50 pacientes do grupo controle também ocorreu em ritmo mais lento, e apenas em 25 pacientes ao final do segundo mês foi possível obter reabsorção parcial da infiltração pericavitária e aplicar pneumotórax artificial para eles. O pneumotórax artificial foi aplicado em 39 dos 50 pacientes do grupo principal por 1,5 a 2 meses, e 17 deles conseguiram o fechamento das cavidades pulmonares. Os 11 pacientes restantes que apresentavam contraindicações ao pneumotórax artificial foram preparados para cirurgia planejada nesse período.
Ao determinar a resistência medicamentosa do MBT ao Maxaquin após dois meses de tratamento em pacientes do grupo principal, apenas em 4% dos casos foi obtida resistência secundária aos medicamentos, que se formou durante dois meses de quimioterapia, o que acabou exigindo seu cancelamento e substituição por outro medicamento quimioterápico, ao qual o MBT manteve sua sensibilidade.
A droga foi bem tolerada. Apenas um paciente, após um mês de uso, apresentou aumento transitório das transaminases “hepáticas” na ausência de manifestações clínicas dano hepático. Os testes hepáticos voltaram ao normal sem a suspensão do medicamento quando foram prescritos hepatoprotetores.
Ao final do segundo mês, 4% dos pacientes apresentaram sintomas de intolerância ao maxaquin - na forma de sintomas dispépticos e diarreia associada a disbacteriose, manifestações alérgicas cutâneas e eosinofilia em até 32%, o que levou à descontinuação completa do medicamento. Em todos os outros casos, com dois meses de uso diário de Maxaquin em dose diária 800 mg não foram observados efeitos colaterais.
Quimioterapia combinada com medicamentos de reserva e observação dinâmica para os mesmos pacientes mostrou que o resultado positivo na abacilação do escarro alcançado no segundo mês Influência positiva e no resultado final do tratamento dos pacientes com DTUI.
Assim, o uso de maxaquin na dose de 800 mg por dia em combinação com protionamida, amicacina, pirazinamida e etambutol em pacientes com LTHL destrutiva com infecção broncopulmonar inespecífica concomitante mostrou sua eficácia suficiente como antibiótico de amplo espectro afetando gram-negativos e gram -microflora positiva e um medicamento que atua na inflamação tuberculosa.
Maxaquin pode ser incluído com segurança no grupo de medicamentos antitanque de reserva. Atua efetivamente não apenas nos MBT sensíveis a todos os medicamentos anti-TB, mas também nos MBT resistentes à isoniazida e à rifampicina, o que torna aconselhável sua prescrição a esses pacientes. No entanto, o maxaquin não deve ser considerado o principal medicamento nos regimes de tratamento para pacientes com tuberculose pulmonar recém-diagnosticada; deve permanecer de reserva e ser utilizado apenas para DTUI e infecção broncopulmonar inespecífica concomitante;
Para isoniazida é 1 µg/ml, para rifampicina - 40 µg/ml, estreptomicina - 10 µg/ml, etambutol - 2 µg/ml, canamicina - 30 µg/ml, amicacina - 8 µg/ml, protionamida (etionamida) - 30 µg/ml, ofloxacina (Tarivida) – 5 µg/ml, cicloserina – 30 µg/ml e para pirazinamida – 100 µg/ml.
Literatura
1.
Tratamento da tuberculose. Recomendações para programas nacionais. QUEM. 1998. 77 pág.
2.
Mishin. V. Yu., Stepanyan I. E. Fluoroquinolonas no tratamento da tuberculose respiratória // Russian Medical Journal. 1999. Nº 5. S. 234-236.
3.
Recomendações para o tratamento das formas resistentes de tuberculose. QUEM. 1998. 47 p.
4.
Khomenko A.G., Mishin V.Yu., Chukanov V.I. A eficácia do uso de ofloxacina no tratamento complexo de pacientes com tuberculose pulmonar complicada por infecção broncopulmonar inespecífica // Novos medicamentos. 1995. Vol. 11. pp. 13-20.
5.
Khomenko A.G. Quimioterapia moderna da tuberculose // Farmacologia clínica e terapia. 1998. Nº 4. P. 16-20.
Observação!
- Atualmente, a tuberculose pulmonar sensível e resistente a medicamentos é diferenciada
- O desenvolvimento de resistência medicamentosa do MBT aos medicamentos antituberculose é uma das principais razões para a ineficácia da terapia antituberculose
- As fluoroquinolonas (maxaquin) têm um efeito diferente drogas antibacterianas mecanismo de ação, portanto não há resistência cruzada a eles com outros antibióticos
- A introdução de maxaquin no tratamento complexo em combinação com protionamida, amicacina, pirazinamida e etambutol aumenta significativamente a eficácia do tratamento etiotrópico
- Maxaquin deve permanecer em reserva e ser usado apenas para tuberculose pulmonar resistente a medicamentos e infecção broncopulmonar inespecífica concomitante
V.Yu. Mishin
Resistência aos medicamentos anti-tuberculoseé uma das manifestações mais significativas da variabilidade do MBT.
De acordo com a classificação da OMS (1998) MBT pode ser: monorresistente- a um medicamento antituberculose; multirresistente- a dois ou mais medicamentos anti-tuberculose, mas não a uma combinação de isoniazida e rifampicina (o mais medicamentos eficazes, tendo efeito bactericida no MBT); multirresistente- pelo menos a uma combinação de isoniazida e rifampicina;
Por classificação clínica V.Yu. Mishina (2000), os pacientes secretores de MBT são divididos em quatro grupos:
- pacientes secretores de MBT, sensíveis a todos os medicamentos antituberculose;
- pacientes com secreção de MBT resistente a um medicamento antituberculose;
- pacientes que secretam MBT e são resistentes a dois ou mais medicamentos antituberculose, mas não à combinação de isoniazida e rifampicina;
- pacientes que secretam MBT multirresistente pelo menos à isoniazida e à rifampicina, que são divididos em dois subgrupos:
- pacientes com secreção de MBT resistente à isoniazida e rifampicina em combinação com outros principais medicamentos antituberculose: pirazinamida, etambutol e/ou estreptomicina;
- pacientes secretores de MBT, resistentes à isoniazida e rifampicina em combinação com outros medicamentos antituberculose principais e de reserva: canamicina, etionamida, cicloserina, PAS e/ou fluoroquinolonas.
Os principais mecanismos para o desenvolvimento de resistência medicamentosa do MBT aos medicamentos antituberculose são mutações no gene responsável pela síntese da proteína alvo do medicamento, ou superprodução de metabólitos que inativam o medicamento.
Em uma população de micobactérias grande e em reprodução ativa, há sempre um pequeno número de mutantes espontâneos resistentes a medicamentos na proporção: 1 célula mutante por 10 8 resistentes à rifampicina; 1 mutante celular para 10 5 - para isoniazida, etambutol, estreptomicina, canamicina, fluoroquinolonas e PAS; 1 mutante por 10 3 - para pirazinamida, etionamida, catreomicina e cicloserina.
Levando em consideração que na cavidade o tamanho da população micobacteriana é de 10 8 , existem mutantes para todos os medicamentos antituberculose, enquanto nos focos e focos caseosos encistados - 10 5 . Como a maioria das mutações é específica de medicamentos individuais, os mutantes espontâneos são tipicamente resistentes a apenas um medicamento. Este fenômeno é denominado resistência endógena (espontânea) aos medicamentos do MBT.
Ao conduzir quimioterapia adequada mutantes não têm significado prático, mas como resultado tratamento impróprio Quando os pacientes recebem regimes e combinações inadequadas de medicamentos antituberculose e não recebem doses ideais no cálculo de mg/kg do peso corporal do paciente, a proporção entre o número de MBT resistentes e sensíveis aos medicamentos muda.
Acontecendo seleção natural mutantes resistentes a medicamentos antituberculose com quimioterapia inadequada, que com exposição prolongada podem levar a alterações no genoma da célula MTB sem reversibilidade de sensibilidade. Nestas condições, principalmente os MBT resistentes aos medicamentos multiplicam-se e esta parte da população bacteriana aumenta. Este fenômeno é definido como resistência exógena (induzida) aos medicamentos.
Até o momento, quase todos os genes MBT que controlam a resistência aos medicamentos antituberculose foram estudados:
Rifampicina afeta a RNA polimerase dependente de DNA (gene groB). A resistência à rifampicina na grande maioria dos casos (mais de 95% das cepas) está associada a mutações em um fragmento relativamente pequeno. O tamanho deste fragmento é de 81 pares de bases (27 códons). Mutações em códons individuais variam em significância. Assim, com mutações nos códons 526 e 531, alto nível resistência à rifampicina. Mutações nos códons 511, 516, 518 e 522 são acompanhadas por nível baixo resistência à rifampicina.
Isoniazidaé essencialmente um pró-fármaco. Para exibir atividade antibacteriana, a molécula do fármaco deve ser ativada dentro da célula microbiana, porém estrutura química a forma ativa da isoniazida não foi definitivamente identificada. A ativação ocorre sob a ação da enzima catalase/peroxidase (gene katG). Mutações neste gene (geralmente na posição 315), levando a uma diminuição de 50% na atividade enzimática, são encontradas em aproximadamente metade das cepas de MBT resistentes à isoniazida.
O segundo mecanismo para o desenvolvimento da resistência do MBT à isoniazida é a superprodução dos alvos de ação das formas ativas do medicamento. Esses alvos incluem proteínas envolvidas no transporte de precursores do ácido micólico e sua biossíntese: proteína transportadora acetilada (gene acpM), sintetase (gene kasA) e redutase (gene inhA) da proteína transportadora.
O ácido micólico é o principal componente parede celular MBT. As mutações são geralmente detectadas nas regiões promotoras desses genes. O nível de resistência está associado à hiperprodução de alvos e, via de regra, é menor do que com mutações nos genes da catalase-peroxidase.
Etionamida (protionamida) também causa mutações no gene inhA. Isto ocorre porque a isoniazida e o etionamil compartilham um precursor comum, a nicotinamida, e a resistência à etionamida às vezes é adquirida juntamente com a resistência à isoniazida. A etionamida é um pró-fármaco e requer ativação por uma enzima que ainda não foi identificada.
Pirazinamida, assim como a isoniazida, é um pró-fármaco, uma vez que seu precursor comum também é a nicotinamida. Após difusão passiva na célula microbiana, a pirazinamida é convertida em ácido pirazinóico sob a ação da enzima pirazinamidase (gene pncA). O ácido pirazinóico, por sua vez, inibe enzimas de biossíntese ácidos graxos. Em 70-90% das cepas de micobactérias resistentes à pirazinamida, são encontradas mutações nas regiões estruturais ou promotoras da pirazinamidase.
Estreptomicina causa dois tipos de mutações que levam à modificação do sítio de ligação do antibiótico com a subunidade pequena (I2S) do ribossomo: mutações nos genes que codificam o rRNA 16S (rrs) e genes que codificam a proteína ribossômica 12S (rspL). Há mais grupo raro mutações de genes ribossômicos que aumentam a resistência do MBT à estreptomicina a tal ponto que esses mutantes são chamados de dependentes de estreptomicina, uma vez que crescem mal até que a estreptomicina seja adicionada ao meio nutriente.
Canamicina (amicacina) causa mutações que codificam o genoma rrs quando a adenina é substituída por guanina na posição 1400/6S rRNA.
Etambutol afeta a proteína etbB (arabinosiltransferase), que está envolvida na biossíntese dos componentes da parede celular do MBT. A resistência ao etambutol é esmagadoramente devida a uma mutação pontual no códon 306.
Fluoroquinolonas causar mutações nos genes da DNA girase (gene gyrA).
Portanto, na prática clínica é necessário estudar a sensibilidade aos medicamentos e, com base nos resultados desses dados, selecionar o regime quimioterápico adequado e comparar sua eficácia com a dinâmica do processo tuberculoso.
Junto com isso, destaca-se resistência primária aos medicamentos do MBT como resistência definida em pacientes que não tomaram medicamentos anti-TB. EM nesse caso está implícito que o paciente estava infectado com esta cepa específica de MBT.
Resistência primária a múltiplas drogas do MBT caracteriza-se pelo estado da população micobacteriana que circula em um determinado território, e seus indicadores são importantes para avaliar o grau de intensidade da situação epidêmica e desenvolver regimes quimioterápicos padrão. Na Rússia, a frequência actual de resistência primária a múltiplos medicamentos em certas regiões é de 5-15%.
Resistência secundária (adquirida) aos medicamentosé definida como resistência ao MBT que se desenvolve durante a quimioterapia. A resistência adquirida aos medicamentos deve ser considerada naqueles pacientes que apresentavam MBT sensível no início do tratamento, com desenvolvimento de resistência após 3-6 meses.
Resistência secundária a múltiplas drogas do MBTé um critério clínico objetivo para quimioterapia ineficaz; na Rússia é de 20 a 40%.
Mecanismos de formação de resistência aos medicamentos.
~ inativação enzimática do antibiótico
~ mudança na estrutura do alvo do antibiótico
~ hiperprodução do alvo (mudança na proporção agente-alvo)
~ liberação ativa de antibiótico de uma célula microbiana
~ mudança na permeabilidade da parede celular
~ permitindo um “shunt metabólico” (bypass metabólico)
Variantes de resistência aos medicamentos do MBT.
Monorresistência– resistência a um medicamento antituberculose (ATD).
Resistência a múltiplas drogas– esta é a resistência do MBT a dois ou mais medicamentos anti-TB sem resistência simultânea à isoniazida e à rifampicina.
Resistência a múltiplas drogas (MDR)é a resistência à ação simultânea da isoniazida e da rifampicina, com ou sem resistência a outros medicamentos anti-TB. Essas cepas de Mycobacterium tuberculosis recebem atenção especial, pois o tratamento de pacientes nos quais o processo é causado por tais cepas é muito difícil. É demorado, caro e requer o uso de medicamentos de reserva, muitos dos quais são caros e podem causar reações adversas graves. Além disso, cepas multirresistentes causam formas graves e progressivas da doença, muitas vezes levando a resultados adversos.
Extensamente resistente a medicamentos (XDR, XDR, DR extremo)- esta é a resistência simultânea do MBT à isoniazida, rifampicina, aminoglicosídeos injetáveis e fluoroquinolonas.
Resistência total aos medicamentos– resistência a todas as drogas anti-tráfico.
Resistência cruzada a medicamentos– esta é uma situação em que a resistência a um anti-inflamatório implica resistência a outros anti-inflamatórios. O Cross-LN é especialmente frequentemente observado dentro do grupo dos aminoglicosídeos.
Métodos para determinar MBT DR.
Determinar o espectro e o grau de resistência das micobactérias aos medicamentos antituberculose é importante para as táticas de quimioterapia dos pacientes, monitorar a eficácia do tratamento, determinar o prognóstico da doença e realizar o monitoramento epidemiológico da resistência aos medicamentos das micobactérias em um determinado território, país e comunidade mundial. O grau de resistência aos medicamentos das micobactérias é determinado de acordo com critérios estabelecidos, que dependem tanto da atividade antituberculose do medicamento quanto de sua concentração na lesão, o valor máximo dose terapêutica, farmacocinética do medicamento e muitos outros fatores.
O método cultural permite determinar a sensibilidade e resistência do MBT aos antibióticos antituberculose. O método mais comum para determinar a resistência das micobactérias aos medicamentos deve ser realizado em meio nutriente sólido Lowenstein-Jensen.
Todos os métodos para determinar a resistência aos medicamentos são divididos em dois grupos:Atualmente, para determinar a sensibilidade medicamentosa das micobactérias aos medicamentos antituberculose na prática internacional, eles utilizam seguintes métodos:
- método de proporções em meio Lowenstein-Jensen ou meio Middlebrook 7N10
- método de concentrações absolutas em meio de ovo denso de Lowenstein-Jensen
- método do coeficiente de resistência
- método radiométrico Bactec 460/960, bem como outros sistemas automáticos e semiautomáticos
- métodos de genética molecular para detecção de mutações (biochips de TB, GeneXpert)
Método de concentração absoluta na maioria dos casos, usado para determinação indireta da resistência aos medicamentos. Os resultados da determinação da resistência aos medicamentos usando o método especificado em meio Lowenstein-Jensen geralmente são obtidos não antes de 2 a 2,5 meses após a semeadura do material. O uso do meio nutriente “Novaya” pode reduzir significativamente esses tempos.
Para o método de concentração absoluta, a aparência mais de 20 UFC micobactérias em meio nutriente contendo o fármaco em concentração crítica, indica que esta cepa de micobactérias resistência a droga.
Uma cultura é considerada sensível a uma determinada concentração do fármaco se menos de 20 pequenas colônias crescerem em um tubo de ensaio com meio contendo o fármaco, com crescimento abundante no tubo controle.
Uma cultura é considerada resistente à concentração do fármaco contido em um determinado tubo de ensaio se mais de 20 colônias cresceram no tubo de ensaio com o meio (“crescimento confluente”) com crescimento abundante no controle.
Método de proporções. O método baseia-se na comparação do número de micobactérias de uma cultura isolada que cresceu na ausência do fármaco e na sua presença em concentrações críticas. Para fazer isso, a suspensão preparada de micobactérias é diluída para uma concentração de 10 -4 e 10 -6. Ambas as diluições da suspensão são inoculadas em meio nutriente sem a droga e em um conjunto de meios com drogas diferentes. Se as colónias crescerem num meio com o fármaco e forem mais de 1% do número cultivado num meio sem o fármaco, a cultura é considerada resistente a esta droga. Se o número de UFC resistentes a este medicamento for inferior a 1%, a cultura é considerada sensível.
Método do coeficiente de resistência. Este método baseia-se na determinação da razão entre a concentração inibitória mínima (CIM) determinada para uma determinada cepa de um paciente específico e a CIM de uma cepa padrão sensível ao medicamento. N 37 Rv testado no mesmo experimento. Neste caso, a tensão N 37 Rv não é usado para controlar o experimento, mas para determinar possíveis variações na preparação do teste. Deste ponto de vista, este método é o mais preciso dos três listados acima, porém, devido à necessidade de utilizar um grande número de tubos de ensaio com meio nutriente, é também o mais caro. A última circunstância limita drasticamente o seu uso.
Sistema VASTOS. Para este método, são utilizadas concentrações absolutas de medicamentos no meio nutriente líquido preparado. Os resultados são registrados automaticamente.
Instituição Estadual Federal "Instituto de Pesquisa de Tuberculose de Novosibirsk do Ministério da Saúde e Desenvolvimento Social"
Tópico: “Resistência aos medicamentos do MBT”
Executor:
Residente clínico 1º ano de estudo
Abasov Tarlan Mamed Rahim oglu
Novosibirsk2010
Resistência aos medicamentos do MBT……………………………………. 3
Mecanismo e dinâmica de formação de resistência aos medicamentos... 4
Métodos para diagnosticar resistência aos medicamentos……………………8
Tratamento……………………………………………………………………………… 10
Prevenção do desenvolvimento de resistência aos medicamentos……………….. 22
Referências ……………………………………………………… 24
Resistência aos medicamentos do MBT.
O surgimento da resistência a múltiplos medicamentos no Mycobacterium tuberculosis tornou-se uma séria ameaça à eficácia dos programas anti-tuberculose em muitos países ao redor do mundo. Na Federação Russa, a propagação de micobactérias resistentes aos principais medicamentos antituberculose é um dos principais problemas do serviço de TB. Em 2007, na Federação Russa, 13% dos pacientes com tuberculose recentemente diagnosticada foram diagnosticados com micobactérias multirresistentes antes do tratamento. A multirresistência adquirida em diversas regiões do país chega a 50-60% entre os casos repetidos de tratamento da tuberculose. A cura de pacientes com tuberculose é um componente importante do programa nacional de tuberculose. Um paciente curado da tuberculose quebra a cadeia de transmissão da infecção. Nos casos em que os pacientes não recebem o tratamento necessário e continuam a eliminar o Mycobacterium tuberculosis, a infecção espalha-se pela comunidade ao longo de vários anos. A maioria dos pacientes com tuberculose pode ser curada, apesar da presença de resistência aos medicamentos do Mycobacterium tuberculosis (MBT), doenças concomitantes e desenvolvimento efeitos colaterais de tomar medicamentos. Pacientes diagnosticados oportunamente com MTB sensíveis aos principais medicamentos antituberculose recebem tratamento por pelo menos 6 meses e quase sempre são curados da tuberculose. A situação mais difícil surge quando o MBT se torna resistente aos principais medicamentos anti-TB. Pacientes com Mycobacterium tuberculosis multirresistente (MDR) são aqueles que foram diagnosticados com resistência do MTB à ação simultânea da isoniazida e da rifampicina, com ou sem resistência a qualquer outro medicamento antituberculose. A organização do diagnóstico e tratamento de pacientes com MTB multirresistente exige custos financeiros significativos em diagnóstico laboratorial, organização de um departamento especializado para o tratamento desta categoria de pacientes, aquisição de medicamentos antituberculose de segunda linha e medicamentos para alívio de efeitos colaterais. Pacientes com tuberculose que secretam cepas de MTB resistentes a medicamentos permanecem excretores bacterianos por muito tempo e podem infectar outras pessoas com patógenos resistentes a medicamentos. Quanto maior o número de pacientes com tuberculose resistente a medicamentos, maior o risco de propagação da infecção entre indivíduos saudáveis e de surgimento de novos casos de tuberculose primária resistente a medicamentos. Segundo especialistas da OMS, a tuberculose resistente a medicamentos é um caso de tuberculose pulmonar com liberação de MBT resistente a um ou mais medicamentos antituberculose. Nos últimos anos, devido à deterioração da situação epidêmica, o número de pacientes com secreção de MBT resistente aos principais medicamentos antituberculose aumentou significativamente. De acordo com o Instituto Central de Pesquisa de Tuberculose da Academia Russa de Ciências Médicas em 2008. Em 50% dos pacientes recém-diagnosticados que não haviam sido tratados anteriormente com medicamentos antituberculose, foi detectado MBT resistente a medicamentos no escarro, dos quais 27,7% apresentavam resistência aos 2 principais medicamentos antituberculose - isoniazida e rifampicina. Na tuberculose fibro-cavernosa crônica, a frequência de detecção de MBT resistente a medicamentos aumenta para 95,5%. O fenômeno da resistência aos medicamentos no MBT tem importante significado clínico. Existe uma estreita relação entre as alterações quantitativas na população micobacteriana e as alterações numa série de propriedades biológicas do MBT, uma das quais é a resistência aos medicamentos. Em uma população bacteriana em reprodução ativa, há sempre um certo número de mutantes resistentes aos medicamentos, que não têm significado prático, mas à medida que a população bacteriana diminui sob a influência da quimioterapia, a relação entre o número de MBT sensíveis e resistentes aos medicamentos muda. . Nestas condições, principalmente os MBT resistentes multiplicam-se e esta parte da população bacteriana aumenta. Na prática clínica, é necessário estudar a sensibilidade medicamentosa do MBT e comparar os resultados deste estudo com a dinâmica do processo tuberculoso nos pulmões.
Mecanismo e dinâmica de formação de resistência aos medicamentos.
O desenvolvimento de resistência aos medicamentos no MBT é o resultado de mutações genéticas aleatórias. Em qualquer população MBT suficientemente grande, existem micobactérias mutantes que ocorrem naturalmente. Não há fator de resistência móvel semelhante aos plasmídeos de bastonetes Gram-negativos neste caso. As mutações não estão relacionadas entre si e ocorrem com uma frequência baixa, mas previsível, dentro de 1-2 divisões por 106-108 MBT. A Tabela 1 mostra as taxas e prevalência de mutações que conferem resistência a quatro medicamentos anti-TB de primeira linha.
Tabela 1. Taxas de mutação e prevalência
|
Uma droga |
Taxa de mutação |
Prevalência de mutação |
|
Isoniazida |
||
|
Rifampicina |
||
|
Estreptomicina |
||
|
Etambutol |
Como as mutações não estão inter-relacionadas, o uso simultâneo de vários medicamentos (poliquimioterapia) evita a aquisição de resistência. As cepas mutantes resistentes ao medicamento A (como a isoniazida) serão mortas pelo medicamento B (como a rifampicina), e as cepas resistentes ao medicamento B serão mortas pelo medicamento A, e assim por diante. Na tuberculose grave, as cavidades de decomposição podem conter mais de 108 MBT ativos que se dividem rapidamente. A ocorrência espontânea de mutações que levem a uma combinação de resistência à isoniazida e à rifampicina deve ser uma ocorrência rara- aproximadamente 1.018. No entanto, a probabilidade de aparecimento de resistência aos medicamentos no contexto de quimioterapia inadequada aumenta acentuadamente durante a infecção inicial com cepas com alto teor de MBT resistente aos medicamentos. A este respeito, os pacientes com cáries nos pulmões, onde um grande número de MBT se multiplicam rapidamente, correm maior risco de adquirir resistência.
Na prática clínica, o desenvolvimento de resistência significativa aos medicamentos em quase todos os casos é consequência de tratamento inadequado. O tratamento inadequado, por sua vez, pode ser devido a diversos motivos, entre eles:
Não adesão do paciente ao regime de tratamento
Regime de quimioterapia inadequado
Falta da faixa e quantidade exigidas de medicamentos quimioterápicos
Doenças concomitantes que impedem a criação de concentrações adequadas de quimioterápicos tanto no sangue quanto nos focos de lesões tuberculosas (síndrome de má absorção, processos fibro-escleróticos nos pulmões, doenças pulmonares obstrutivas e outras)
Falhas organizacionais do programa antituberculose.
Freqüentemente, a não adesão do paciente ao tratamento é considerada a causa mais comum de resistência adquirida aos medicamentos. Na vida real, os pré-requisitos mais prováveis para a ocorrência da maioria dos casos de resistência adquirida aos medicamentos na TVM são as deficiências organizacionais de muitos programas antituberculose, a falta de medicamentos e erros médicos. Os pacientes que desenvolveram resistência a um medicamento são mais suscetíveis à aquisição adicional de resistência (assim, cepas MBT multirresistentes podem surgir sequencialmente). Os pacientes que desenvolveram resistência aos medicamentos podem se tornar uma fonte de disseminação de cepas resistentes de MBT, e como resultado os pacientes subsequentes, por sua vez, serão identificados como já formados ou com resistência “primária” aos medicamentos. Termos - A resistência primária, adquirida, mono, poli e múltipla a medicamentos é tradicionalmente utilizada na literatura ocidental e as suas definições são apresentadas na Tabela 2. Apesar disso, muitos profissionais de TB consideram estas definições inadequadas. Por exemplo, se o teste de suscetibilidade aos medicamentos não tiver sido realizado no início do tratamento, então, em muitos casos, será impossível distinguir entre resistência verdadeiramente adquirida e resistência primária, o que torna estas definições inúteis. Além disso, os termos resistência a múltiplos medicamentos e resistência a múltiplos medicamentos são frequentemente confundidos.
Tabela2: Tipos de resistência aos medicamentos.
|
Definições dos tipos de resistência aos medicamentos do MBT |
|
|
Resistência adquirida aos medicamentos |
Resistência identificada em paciente que já havia recebido tratamento anti-TB há pelo menos um mês. |
|
Resistência primária aos medicamentos |
Identificação de cepas MBT resistentes em paciente que não tenha sido previamente tratado para tuberculose ou que tenha recebido medicamentos por no máximo um mês |
|
Resistência cumulativa aos medicamentos |
Prevalência de resistência aos medicamentos entre todas as categorias de pacientes com tuberculose, independentemente do tratamento anterior, num determinado país (localidade) num determinado ano. |
|
Monorresistência |
Resistência a um medicamento antituberculose. |
|
Resistência a múltiplas drogas |
Resistência a dois ou mais medicamentos antituberculose, exceto casos de resistência simultânea à isoniazida e rifampicina. |
|
Resistência a múltiplas drogas |
Resistência pelo menos à isoniazida e à rifampicina. |
A Federação Russa está a passar por mudanças socioeconómicas e políticas generalizadas, cuja escala e profundidade estão a causar graves consequências em todos os sectores da sociedade. A saúde pública sofreu um golpe significativo, levando a deterioração acentuada principais indicadores do estado de saúde. No decurso de transformações socioeconómicas abrangentes, o trabalho anti-tuberculose foi seriamente prejudicado e actualmente a situação da tuberculose na Federação Russa é bastante grave.
A Federação Russa tem uma infra-estrutura de serviços de TB invejável e uma longa história luta eficaz com tuberculose. O programa de controle da TB possui uma estrutura vertical com uma ampla rede de instituições. Apesar disso, as mudanças organizacionais no sistema de saúde, juntamente com cortes orçamentais, reduziram drasticamente a capacidade do sistema para lidar com o número crescente de pacientes com TB. Na década de 1990, havia uma escassez de medicamentos anti-TB e, desde meados da década de 1990, com a duplicação do número de pacientes, a situação piorou acentuadamente.
Estudos realizados em 1998-99 em duas regiões da Federação Russa mostraram que o nível de TB-MDR nelas estava acima da média. Assim, na região de Ivanovo, 9% dos pacientes recentemente diagnosticados e 25,9% dos pacientes previamente tratados tinham TB-MDR. Taxas semelhantes de prevalência de TB-MDR foram observadas na região de Tomsk: 6,5% entre pacientes recém-diagnosticados e 26,7% entre pacientes previamente tratados.
A prevalência da TB nas instituições penitenciárias da Federação Russa permanece bastante elevada, apesar de uma diminuição significativa nos últimos 5 anos. No final da década de 90, a taxa de mortalidade por TB nas prisões era quase 30 vezes superior à taxa de mortalidade do resto da população e a taxa de incidência era 54 vezes superior. O nível de TB-MDR atingiu níveis alarmantes. Aproximadamente 10% dos reclusos tinham TB activa e até 20% deles tinham TB-MDR.
Vale a pena notar que numerosos relatórios demonstram resultados desanimadores do tratamento de pacientes com uma combinação de TB-MDR e infecção por HIV. O diagnóstico imediato e o início do tratamento para um paciente com infecção combinada podem reduzir os danos causados por tais surtos. Pode-se esperar que a crescente epidemia de VIH na Federação Russa contribua ainda mais para a propagação da TB e da TB-MDR. A urgência da situação exige uma acção imediata em parceria eficaz com várias organizações internacionais, incluindo a OMS, o Banco Mundial e organizações não governamentais. Dada a experiência dos projectos-piloto existentes para combater a TB e a atracção de novos recursos, pode-se esperar que a Federação Russa seja capaz de resolver muitos problemas graves que os cuidados de saúde do país enfrentam, incluindo o problema da TB-MDR.
Um programa DOTS completo na região de Tomsk foi implementado desde 1996, no entanto programa eficaz o tratamento da TB-MDR na região de Tomsk começou apenas em 2000. Nessa altura, havia mais de 600 no sector civil e cerca de 200 pacientes com TB-MDR no sector penitenciário. No final de 2002, 256 pacientes foram incluídos no programa, dos quais mais de 100 pacientes estavam na instituição penitenciária de Tomsk, colônia penal nº 1. Os resultados preliminares demonstraram que a taxa de cura poderia ultrapassar 80%. No entanto, mesmo que todos os pacientes recebam tratamento adequado, prevê-se que serão necessários vários anos para se observar uma redução significativa tanto da TB como da TB-MDR.
Métodos para diagnosticar resistência aos medicamentos.
A identificação de pacientes com multirresistência pode ser baseada em diferentes métodos. Testar a sensibilidade das micobactérias aos medicamentos antituberculose em meios nutrientes continua sendo um fator chave na escolha de uma estratégia de tratamento. O regime de quimioterapia é baseado nos resultados do teste de sensibilidade aos medicamentos. A prescrição oportuna de quimioterapia antituberculose depende do momento do diagnóstico de MDR. Portanto, para o programa regional antituberculose é importante organizar correta e racionalmente o diagnóstico de resistência aos principais medicamentos antituberculose. Antes de iniciar o tratamento de pacientes com tuberculose pulmonar, o escarro deve ser examinado três vezes para MBT por meio de bacterioscopia direta e. cultura. É possível realizar estudos de duas culturas em meio sólido e uma cultura em meio nutriente líquido. Nesse caso, o resultado do teste de resistência aos medicamentos de primeira linha será obtido em 3-4 semanas. Ao usar o método indireto de concentrações absolutas em meio sólido, a resistência aos medicamentos é determinada dentro de 8 a 12 semanas na maioria dos estudos. O método direto envolve o uso direto da amostra de escarro obtida para testes de suscetibilidade a medicamentos. Se o escarro para o método direto for coletado de pacientes com tuberculose pulmonar que foram diagnosticados com MTB por microscopia, então, neste caso, a sensibilidade e a especificidade do método aumentam e o diagnóstico de tuberculose MDR é acelerado para 4-8 semanas Na Rússia. , foi organizado um controle de qualidade externo para o método de cultura em meio sólido , o que permite sua utilização como padrão para diagnóstico de resistência a medicamentos de primeira linha. A precisão dos resultados dos testes de suscetibilidade aos medicamentos varia entre os medicamentos. Assim, os resultados mais confiáveis são observados nos testes de sensibilidade à rifampicina e à isoniazida, e menos confiáveis ao etambutol e à estreptomicina. A determinação da sensibilidade aos medicamentos de segunda linha deve ser realizada em todos os pacientes quando for detectada resistência aos medicamentos de primeira linha. Os testes de sensibilidade para medicamentos de segunda linha são mais difíceis do que para alguns medicamentos de primeira linha. Atualmente, não existe um controlo de qualidade externo para testar a sensibilidade a medicamentos de segunda linha, pelo que os médicos devem compreender que os testes indicam a probabilidade da extensão em que um determinado medicamento será ou não eficaz. Se a resistência adquirida aos medicamentos de segunda linha for repetida duas ou mais vezes em estudos em meios sólidos, a probabilidade de o medicamento não ser eficaz no tratamento da tuberculose é extremamente elevada. A determinação da resistência aos medicamentos de segunda linha permite diagnosticar a resistência generalizada e total aos medicamentos. A extensa resistência aos medicamentos são as micobactérias da tuberculose MDR que também são resistentes a qualquer medicamento do grupo das fluoroquinolonas e a um ou mais medicamentos injetáveis (canamicina, amicacina e capreomicina). Os métodos de diagnóstico biológico molecular, que estão sendo rapidamente introduzidos na prática de saúde, ainda não permitem. sua utilização como padrão para determinação de MDR devido à falta de controle de qualidade externo e em alguns métodos de alta especificidade. Com a melhoria da especificidade dos métodos de diagnóstico molecular e a introdução do controle de qualidade externo, esses métodos de suscetibilidade aos medicamentos se tornarão o principal padrão para o diagnóstico rápido (1-2 dias) do MBT MDR.
Aumentar a eficácia do tratamento da tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis resistente aos medicamentos é possível através da utilização de métodos acelerados de detecção de resistência aos medicamentos do Mycobacterium tuberculosis, o que permite alterar prontamente o regime quimioterápico, descontinuando os medicamentos aos quais a resistência ao Mycobacterium tuberculosis tem sido identificados e prescritos medicamentos antituberculose aos quais a sensibilidade é preservada. O estudo da resistência medicamentosa do MBT pelo método indireto é realizado após obtenção de cultura do MBT isolado do paciente, o que requer de 30 a 45 dias. Nesse caso, a correção da quimioterapia é retardada e geralmente realizada na fase final da fase intensiva da quimioterapia. A resistência aos medicamentos do MBT é atualmente determinada pelo método de concentração absoluta, que se baseia na adição de concentrações padrão de medicamentos antituberculose, geralmente chamados de limitantes, ao meio nutriente sólido de Levenstein-Jensen. Para isoniazida é 1 µg/ml, rifampicina – 40 µg/ml, estreptomicina – 10 µg/ml, etambutol – 2 µg/ml, canamicina – 30 µg/ml, amicacina – 8 µg/ml, protionamida (etionamida) – 30 µg/ml, ofloxacina (Tarivida) – 5 µg/ml, cicloserina – 30 µg/ml e pirazinamida – 100 µg/ml. A determinação da resistência medicamentosa do MBT à pirazinamida é realizada em um meio de ovo especialmente preparado com um pH de 5,5–5,6. Uma cultura MBT é considerada resistente se mais de 20 colônias crescerem em um tubo de ensaio. A utilização de método direto para determinação da resistência medicamentosa do MBT é possível com isolamento bacteriano massivo e é realizada pela inoculação do material de teste em meio nutriente contendo medicamentos antituberculose, sem isolamento prévio da cultura do MBT. Seus resultados são considerados no 21º ao 28º dia, o que permite a correção mais precoce da quimioterapia. Recentemente, um método radiométrico foi usado para determinar rapidamente a resistência aos medicamentos usando o sistema automático BACTEC-460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), que permite a detecção de resistência aos medicamentos em MBT em meio líquido Middlebrook 7H20 em 8–10 dias.
Tratamento.
A escolha do regime de quimioterapia é realizada de acordo com a ordem do Ministério da Saúde da Rússia nº 109, de 21 de março de 2003. Existem três tipos de estratégias de tratamento para pacientes com micobactérias multirresistentes.
A primeira estratégia é o tratamento padronizado. O regime de quimioterapia é desenvolvido com base em dados representativos sobre a resistência aos medicamentos em vários grupos de pacientes ( novo caso, recidiva da doença, etc.) nesta região. Uma estratégia de quimioterapia individualizada para a tuberculose multirresistente baseia-se nos resultados dos testes de sensibilidade aos medicamentos de primeira e segunda linha e no conhecimento prévio dos medicamentos anti-tuberculose utilizados. A estratégia de tratamento empírico na seleção de medicamentos quimioterápicos leva em consideração o contato com um paciente com MTB MDR, antes de obter os próprios resultados de sensibilidade aos medicamentos. Atualmente, muitos programas de tuberculose utilizam tratamento padronizado ou empírico, com mudança para terapia individualizada. O regime de quimioterapia para pacientes com MBT MDR inclui duas fases de tratamento: terapia intensiva e continuação do tratamento. A quimioterapia deve incluir a administração de pelo menos quatro, e na maioria das vezes cinco, medicamentos aos quais a sensibilidade aos medicamentos é preservada e há confiança na eficácia dos medicamentos. Os medicamentos devem ser tomados sob a supervisão direta de um profissional médico ou de pessoal especialmente treinado, durante 6 dias por semana. As doses dos medicamentos são determinadas dependendo do peso do paciente. Os medicamentos do grupo dos aminoglicosídeos, polipeptídeos, fluoroquinolonas, etambutol, pirazinamida devem ser tomados em dose única diária. Os medicamentos de segunda linha - protionamida, cicloserina e PAS - são prescritos fracionadamente na fase de internação do tratamento e uma vez durante o tratamento ambulatorial, se o paciente puder tomar todos os medicamentos ao mesmo tempo. A fase de terapia intensiva envolve o uso de um medicamento aminoglicosídeo injetável (canamicina, amicacina ou estreptomicina) ou um polipeptídeo (capreomicina) por pelo menos 6 meses de tratamento até 4-6 culturas negativas e termina com a suspensão deste antibiótico. A duração do tratamento de acordo com as recomendações das “Diretrizes para o tratamento programático da tuberculose resistente a medicamentos” (OMS, 2008) deve ser de 18 meses após a cessação da excreção bacteriana por bacterioscopia direta. Levando em consideração os princípios acima para a prescrição de quimioterapia para pacientes com MBT MDR, é necessário selecionar os medicamentos para o regime quimioterápico da seguinte forma:
1. Medicamentos de primeira linha com sensibilidade preservada devem ser incluídos no regime quimioterápico. A determinação da sensibilidade à pirazinamida requer técnicas especiais raramente utilizadas em laboratórios de referência regionais, portanto a pirazinamida é sempre incluída no regime quimioterápico, mas não é considerada entre os 5 medicamentos com sensibilidade medicamentosa conhecida. O etambutol é incluído no regime de quimioterapia se a sensibilidade do MBT ao medicamento for preservada.
2. A escolha do medicamento injetável é baseada em mais alta eficiência, a presença de efeitos colaterais e o custo do medicamento. A estreptomicina é mais eficaz se o MBT permanecer sensível a ela. Um medicamento barato é a canamicina, que apresenta resistência cruzada com a amicacina. Em comparação com outras drogas injetáveis, o uso da capreomicina é preferível devido ao baixo percentual de pacientes com resistência a esse polipeptídeo e à presença de menos efeitos colaterais. Ao mesmo tempo, é um dos medicamentos mais caros.
3. Entre as fluoroquinolonas, em termos de eficácia e custo, o medicamento antituberculose mais preferido é a levofloxacina. Atualmente, esta fluoroquinolona é frequentemente utilizada no tratamento da tuberculose multirresistente com sensibilidade preservada das micobactérias à ofloxacina. Atende aos parâmetros de custo e eficiência.
4. Do quarto grupo de medicamentos antituberculose, dois ou todos os três medicamentos bacteriostáticos são utilizados no tratamento: protionamida, cicloserina, PAS.
Assim, o regime de quimioterapia para um paciente multirresistente é frequentemente padronizado. Durante a fase de terapia intensiva, é composto por 6 medicamentos. Durante a fase de continuação, os pacientes com MTB MDR recebem regimes de quimioterapia sem medicamento injetável por pelo menos 12 meses, durante um período total de tratamento de 24 meses.
Durante o período de tratamento, o escarro é examinado mensalmente para MBT - duas vezes por bacterioscopia direta e por cultura. Para monitorar os efeitos colaterais dos medicamentos antituberculose, são realizados mensalmente creatinina sérica, potássio sérico e audiometria durante a fase de terapia intensiva. Ao longo de todo o período de tratamento, são realizados exames mensais de hemograma geral, urina, bilirrubina, transaminases, ácido úrico e eletrocardiografia. O primeiro teste do hormônio estimulador da tireoide é realizado após 6 meses de tratamento e depois repetido a cada 3 meses até o final da quimioterapia.
É necessário um sistema de registo e notificação para pacientes com MVT MDR para monitorizar a prevenção da propagação de micobactérias resistentes aos medicamentos e a formação de resistência generalizada e total à MVT. Para monitorar a eficácia do tratamento, é utilizado um cartão de tratamento MBT MDR, que registra em qual grupo de pacientes a tuberculose MDR foi diagnosticada, a excreção bacteriana, a determinação da sensibilidade ao medicamento de cada cultura MBT e os resultados do tratamento. Um sistema de informação é necessário para o registro preciso de todos os pacientes com micobactérias resistentes aos medicamentos, por isso é importante registrar pacientes de casos novos, recidivas da doença, do grupo - tratamento após um curso interrompido de quimioterapia, após um primeiro curso ineficaz de quimioterapia e após um curso repetido ineficaz de quimioterapia. É importante registar pacientes com co-infecção por VIH e TVM MDR, uma vez que a eficácia do tratamento para esta categoria de pacientes é extremamente baixa e são necessárias medidas urgentes para prevenir a propagação da tuberculose entre pessoas infectadas pelo VIH, bem como a vírus da imunodeficiência em pacientes com tuberculose. Os resultados do tratamento de pacientes com MDR MVT são determinados após 24 meses de tratamento e correspondem aos resultados especificados na ordem do Ministério da Saúde da Rússia nº 50 de 13 de fevereiro de 2004: um curso eficaz de quimioterapia, confirmado por microscopia , cultura de escarro e métodos clínicos e radiológicos; curso de quimioterapia ineficaz, confirmado por microscopia, cultura de escarro e métodos clínicos e radiológicos; curso interrompido de quimioterapia; morte por tuberculose; o paciente desistiu; O diagnóstico de tuberculose foi retirado.
Importância problemas de diagnóstico e o tratamento da tuberculose multirresistente é determinado não só pela prevenção da sua propagação, mas também pela prevenção do surgimento de casos com resistência extensa e total aos medicamentos, cuja estratégia de tratamento não será desenvolvida nos próximos anos, até à disponibilidade de novos medicamentos anti-tuberculose.
Outros não menos tarefa importante– tratamento correto de pacientes recém-diagnosticados com tuberculose pulmonar usando uma combinação de 4 a 5 principais medicamentos antituberculose até que sejam obtidos dados sobre resistência aos medicamentos MBT. Nestes casos, aumenta significativamente a probabilidade de que, mesmo na presença de resistência primária aos medicamentos do MBT, 2 ou 3 medicamentos quimioterápicos aos quais a sensibilidade é preservada tenham efeito bacteriostático. É o fracasso dos tisiatras em cumprir os regimes de quimioterapia combinada com base científica ao tratar pacientes recém-diagnosticados e prescrever-lhes, na maioria dos casos, apenas 3 medicamentos quimioterápicos que é um erro médico grave, que em última análise leva à formação de resistência secundária aos medicamentos do MBT. A presença de MBT resistente a medicamentos em um paciente com tuberculose pulmonar reduz significativamente a eficácia do tratamento, leva ao aparecimento de formas crônicas e incuráveis e, em alguns casos, à fatalidades . Particularmente graves são as lesões pulmonares causadas por MBT multirresistentes, que são resistentes pelo menos à isoniazida e à rifampicina, ou seja, aos principais e mais ativos medicamentos antituberculose. A multirresistência do MTB é a forma mais grave de resistência bacteriana atualmente, e lesões pulmonares específicas causadas por essas micobactérias são chamadas de tuberculose pulmonar multirresistente. A resistência medicamentosa do MBT não tem apenas significado clínico e epidemiológico, mas também econômico, uma vez que o tratamento desses pacientes é muito mais caro do que os pacientes com MBT que são sensíveis aos medicamentos quimioterápicos básicos. O desenvolvimento do tratamento da tuberculose pulmonar resistente a medicamentos é uma das prioridades da tisiologia moderna. Para realizar quimioterapia eficaz em pacientes com formas crônicas de tuberculose pulmonar com multirresistência, são utilizadas combinações de medicamentos antituberculose de reserva, incluindo pirazinamida e etambutol, aos quais a resistência secundária aos medicamentos se desenvolve lenta e muito raramente. Todos os medicamentos de reserva têm atividade bacteriostática bastante baixa, portanto a duração total da quimioterapia em pacientes com tuberculose pulmonar fibro-cavernosa crônica e MBT multirresistente deve ser de pelo menos 21 meses. Se não houver efeito da quimioterapia com medicamentos antituberculose de reserva, é possível utilizar métodos de tratamento cirúrgico, imposição de pneumotórax artificial terapêutico ou pneumoperitônio. A cirurgia deve ser realizada após a população micobacteriana ter sido reduzida tanto quanto possível, conforme determinado por microscopia ou cultura de escarro. Após a cirurgia, o mesmo regime de quimioterapia deve ser continuado durante pelo menos 18–20 meses. O pneumotórax artificial terapêutico deve continuar em pacientes com tuberculose pulmonar multirresistente por pelo menos 12 meses. O aumento da eficácia do tratamento de pacientes com tuberculose pulmonar resistente a medicamentos depende em grande parte da correção oportuna da quimioterapia e do uso de medicamentos antituberculose aos quais a sensibilidade é preservada. Para o tratamento de pacientes com tuberculose pulmonar resistente a medicamentos e, principalmente, multirresistente, é necessário o uso de medicamentos de reserva: protionamida (etionamida), amicacina (canamicina), ofloxacina. Esses medicamentos, diferentemente dos principais (isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina), são muito mais caros, menos eficazes e apresentam muitos efeitos colaterais. Deveriam estar disponíveis apenas para instituições especializadas em combate à tuberculose.
Hoje, na comunidade da TB existe um entendimento bem fundamentado de que a propagação da resistência aos medicamentos é uma característica integrante da eficácia das medidas anti-tuberculose em curso. As causas da propagação da resistência aos medicamentos estão relacionadas com diferentes níveis do processo epidémico e são geridas a nível Niveis diferentes organização de atividades terapêuticas e preventivas. A monitorização da resistência aos medicamentos do Mycobacterium tuberculosis é uma parte crítica do controlo da propagação desta doença infecciosa. Este conceito é interpretado dentro de uma faixa bastante ampla, no entanto, os dados estatísticos coletados sobre a resistência do patógeno aos medicamentos não refletem a profundidade do problema existente. Além disso, a atual falta de princípios unificados para organizar o monitoramento da tuberculose resistente a medicamentos na Federação Russa leva a uma distorção do quadro real e à incomparabilidade das informações recebidas de diferentes regiões. Desde 1999, os relatórios estatísticos estaduais introduziram um indicador da prevalência de multirresistência (MDR) entre pacientes recém-diagnosticados. No entanto, até à data, não foram estabelecidas regras para o registo e registo desses pacientes, regras para o cálculo de indicadores da prevalência territorial da tuberculose resistente aos medicamentos e os mecanismos para garantir a fiabilidade dos resultados da investigação não foram utilizados na medida necessária. Nos últimos 15 anos, a propagação da tuberculose resistente a medicamentos em várias regiões da Federação Russa tem sido repetidamente estudada. No entanto, a agregação de dados numa base territorial ou ao longo do tempo revelou-se, na verdade, impossível, uma vez que não existem princípios uniformes para organizar a monitorização da resistência aos medicamentos do agente patogénico da tuberculose. A confiabilidade do indicador de resistência medicamentosa do patógeno da tuberculose baseia-se no cumprimento de três princípios básicos: a unificação dos conceitos e termos utilizados, garantindo a representatividade dos dados iniciais para o cálculo dos indicadores de resistência territorial aos medicamentos e garantindo a confiabilidade dos testes laboratoriais. dados. O conceito mais importante na descrição do processo infeccioso é a estabilidade da cepa circulante do patógeno isolada de um paciente com tuberculose recém-diagnosticada durante o período de diagnóstico, ou seja, antes de iniciar o tratamento. Outro conceito importante é a resistência do patógeno adquirida durante o tratamento. Na prática, o conceito de estabilidade primária é utilizado ativamente. No entanto, na ausência de regras para ter em conta a estabilidade primária, este indicador não é eficaz. O conceito de resistência primária tornou-se coletivo: incluía tanto a resistência primária real do MBT em pacientes recém-diagnosticados, quanto a resistência medicamentosa do MBT em pacientes recém-diagnosticados durante a quimioterapia (essencialmente resistência adquirida aos medicamentos). Na ausência de um controlo rigoroso, os doentes com história prévia de quimioterapia anti-tuberculose eram frequentemente registados como recém-diagnosticados. Muitas vezes descobriu-se que os dados sobre a prevalência territorial da sensibilidade aos medicamentos coletados nos departamentos organizacionais e metodológicos e obtidos em laboratórios bacteriológicos não coincidiam significativamente devido ao registro diferente de pacientes como recém-diagnosticados. Por vezes, em certos territórios, os indicadores estatísticos assumiram significados paradoxais. Por exemplo, a eficácia do tratamento para pacientes com MDR foi superior à dos pacientes recém-diagnosticados; A prevalência de MDR entre pacientes com recidivas foi menor do que entre pacientes recém-diagnosticados. Durante visitas de supervisão e conversas com tisiatras, ficou claro que às vezes o estado de MDR de um paciente era determinado por resultados clínicos(a chamada resistência “clínica”), o que é inaceitável para a determinação de indicadores epidemiológicos. Assim, na formação de indicadores de disseminação da resistência aos medicamentos do patógeno da tuberculose, é necessário utilizar rigorosamente os conceitos descritos nos documentos normativos. Existem três grupos de termos usados para descrever a propagação da resistência aos medicamentos. O primeiro grupo inclui conceitos para caracterização dos pacientes para os quais são realizados testes de resistência aos medicamentos. Estes incluem pacientes com isolamento bacteriano estabelecido por cultura:
Um paciente não tratado anteriormente é um paciente recém-diagnosticado, registrado para tratamento, que não tomou medicamentos anti-TB anteriormente ou os tomou há menos de um mês.
Paciente previamente tratado é aquele registrado no retratamento que já tomou medicamentos anti-TB por um período superior a um mês.
Para avaliar as medidas de resultados da quimioterapia, o grupo de pacientes previamente tratados é dividido em:
Paciente previamente tratado com recidiva de tuberculose e outros casos de retratamento.
O segundo grupo inclui conceitos que caracterizam cepas de Mycobacterium tuberculosis isoladas de um paciente com base nos resultados de testes de sensibilidade a medicamentos:
A resistência aos medicamentos do MBT (DR MBT) é a presença de cepas de MBT resistentes aos medicamentos na cultura isolada.
A resistência primária aos medicamentos é a resistência do MBT em um paciente recém-diagnosticado que não foi tratado anteriormente ou que tomou medicamentos antituberculose por menos de um mês (aplica-se a pacientes não tratados anteriormente).
A resistência secundária aos medicamentos é a resistência do MBT em pacientes após terapia antituberculose realizada por um mês ou mais, no momento do registro de um segundo ciclo de quimioterapia (aplica-se a pacientes previamente tratados).
A resistência combinada a medicamentos é a presença em um paciente de uma cultura de MTB resistente a mais de um medicamento antituberculose, com exceção da multirresistência.
Resistência extensa a medicamentos (XDR) é a presença em um paciente de uma cultura MBT que é resistente pelo menos à isoniazida, rifampicina, ofloxocina e a um dos medicamentos antituberculose intravenosos (canomicina ou capriomicina).
O espectro de resistência aos medicamentos é uma característica do MBT em termos de resistência a cada um dos medicamentos antituberculose de primeira e/ou segunda linha.
O terceiro grupo de termos inclui indicadores de sensibilidade aos medicamentos da população de Mycobacterium tuberculosis circulante em uma determinada área. Esses incluem:
Frequência de resistência primária aos medicamentos. O indicador é calculado como a razão entre o número de pacientes com tuberculose recentemente identificados com resistência primária aos medicamentos e o número de todos os pacientes recém-identificados que foram submetidos a testes de sensibilidade aos medicamentos e caracteriza o estado epidemiológico da população do patógeno da tuberculose.
Incidência de resistência aos medicamentos entre casos de tuberculose previamente tratados. O indicador é calculado como a razão entre o número de culturas MBT resistentes e o número de cepas testadas para resistência aos medicamentos em pacientes registrados para novo tratamento após falha na quimioterapia ou recaída. Em essência, é um indicador de resistência adquirida no momento do cadastro dos pacientes para retratamento.
A incidência de resistência a múltiplos medicamentos e resistência extensa a medicamentos é calculada de forma semelhante para grupos separados pacientes (pacientes recém-diagnosticados, tratados anteriormente e pacientes previamente tratados com recidivas)
De referir que os termos anteriores são aceites e utilizados na prática internacional (pela Organização Mundial de Saúde, pela União Internacional contra a Tuberculose e as Doenças Pulmonares, pelo Comité da Luz Verde, etc.), o que nos permite obter resultados comparáveis e estar em o mesmo formato de pesquisa. Deve-se notar que entre todos os resultados de suscetibilidade aos medicamentos obtidos pelo laboratório, apenas os resultados obtidos de material de diagnóstico no primeiro mês após o paciente ser cadastrado para tratamento. Geralmente presume-se que ter em conta todos os dados recolhidos para uma área significa que esta é representativa, mas no caso da determinação dos indicadores de suscetibilidade aos medicamentos MBT, nem sempre é esse o caso.
Em primeiro lugar, devido ao processo de obtenção de dados em várias etapas, os processos epidêmicos reais são refletidos de forma distorcida (a eficácia da identificação de patógenos bacterianos em melhores casosé de 70% e frequentemente inferior a 50%; a cobertura dos testes de resistência aos medicamentos é de 70-90% de todos os isolados bacterianos; Além disso, os resultados do teste de sensibilidade aos medicamentos são consequência da qualidade trabalho de laboratório, que muitas vezes não é controlado).
Em segundo lugar, na prática, a falta de dados sobre a excreção bacteriana e a sensibilidade aos medicamentos é geralmente identificada com resultados de investigação negativos.
Em terceiro lugar, a identificação de agentes patogénicos bacterianos em todo o território de uma entidade constituinte da Federação Russa, em regra, não é uniforme, pelo que a apresentação de tais dados para ter em conta a prevalência da sensibilidade aos medicamentos pode não refletir processos epidemiológicos reais. O não cumprimento do princípio da representatividade dos dados de origem leva a uma dispersão não natural dos valores do indicador de prevalência da tuberculose MDR em várias regiões da Rússia, como pode ser visto nos relatórios estatísticos dos últimos anos.
Por exemplo, a propagação do MDR em 2006 variou de 3% (regiões de Smolensk, Kursk, Amur, Território de Krasnodar) a 80% (Okrug Autônomo de Evenki). Diante do exposto, no cálculo do indicador territorial, é necessária a formação de uma amostra secundária a partir de uma amostra de pacientes obtida espontaneamente de acordo com o princípio da representação uniforme dos pacientes de áreas individuais (representatividade por área). Na prática, isso significa o seguinte. Em primeiro lugar, é necessário calcular cotas para o número de pacientes incluídos na análise para cada distrito (onde são realizados estudos bacteriológicos) com base nas taxas de incidência nos distritos e no número de patógenos bacterianos identificados. Ou seja, para calcular o indicador territorial de resistência aos medicamentos, uma amostra secundária deve ser formada a partir de todos os resultados disponíveis de determinação da resistência aos medicamentos. Na área com menor número de liberações bacterianas, os resultados aceitáveis de todos os estudos realizados são incluídos no cálculo dos indicadores. As cotas para outros distritos são calculadas de acordo com o princípio da representação igualitária de pacientes de todos os distritos. Nesse caso, o número total de estudos incluídos no cálculo dos indicadores será menor que o número disponível de pacientes com resultados de sensibilidade aos medicamentos. Os resultados são incluídos na amostra para cálculo do indicador territorial respeitando a proporção de resultados positivos. Por exemplo, digamos que em três distritos de uma região a taxa de incidência de tuberculose na população seja de 50, 70 e 100 pacientes por 100 mil habitantes, enquanto o distrito com maior incidência é o menor. Suponhamos que nestas áreas foram identificados 70, 50 e 40 pacientes, enquanto o número de excretores de bactérias é de 40, 40 e 20 pessoas (Tabela 3).
Tabela 3
Um exemplo de cálculo do indicador territorial de resistência aos medicamentos entre pacientes recém-diagnosticados
|
Incidência (por 100 mil habitantes) |
|||
|
Número de pacientes identificados |
|||
|
Número de excretores de bactérias |
|||
|
Número de pacientes com resistência aos medicamentos |
|||
|
Número total de testes |
|||
|
Número testes positivos |
|||
|
Indicador LU Em conformidade com o princípio da representatividade 31,8% Sem observar o princípio da representatividade 21% |
|||
O menor número de liberadores bacterianos foi identificado na terceira região, portanto as cotas serão calculadas com base nas proporções encontradas para a terceira região. Assim, para um nível de incidência de 100, são considerados 20 excretores bacterianos, depois, para um nível de incidência de 50, devem ser considerados 10 excretores bacterianos, e para um nível de incidência de 70, 14 excretores bacterianos. Entre os resultados dos testes de suscetibilidade aos medicamentos considerados, deve ser mantida a proporção de positivos para cada região. Ou seja, na primeira região, com uma proporção de positivos e resultados negativos teste como 1:7, a cota incluirá 1 resultado positivo e 9 resultados negativos. Na segunda região, com uma proporção de resultados de testes positivos e negativos de 3:16, a cota incluirá 3 resultados positivos e 11 negativos. Assim, o valor do indicador territorial de sensibilidade aos medicamentos, obtido respeitando o princípio da representatividade dos dados por área, será um terço superior à sua estimativa com base em todos os resultados dos testes recolhidos. Essa abordagem prevê o protagonismo dos departamentos organizacionais e metodológicos das instituições federais e territoriais de combate à tuberculose na organização do monitoramento dos indicadores de disseminação da resistência aos medicamentos do patógeno da tuberculose. A contabilização da representatividade territorial deve ser realizada para avaliação do indicador em pacientes recém-diagnosticados. A conveniência de levar em conta a representatividade territorial na avaliação do indicador RD em pacientes previamente tratados deve ser objeto de um estudo separado, uma vez que a resistência adquirida do MBT aos medicamentos antituberculose depende em maior medida da qualidade do tratamento e não de uma característica da situação epidemiológica. Para laboratórios bacteriológicos isso também significa uma etapa adicional de classificação dos resultados. Devem ser adicionados rótulos para os resultados que podem ser incluídos pelos departamentos políticos na amostra secundária para calcular as taxas de resistência aos medicamentos da área. Estes incluem apenas os resultados que satisfazem os requisitos para garantir a confiabilidade pesquisa de laboratório. Isso significa seguir as seguintes regras:
Não incluir os resultados de sensibilidade aos medicamentos quando o volume de crescimento do MBT for inferior a 5 UFC durante a semeadura inicial, pois com tal número de colônias cultivadas, os resultados de resistência são insuficientemente precisos e número grande os casos (de 10 a 30% dependendo do medicamento) não coincidem com testes repetidos de sensibilidade ao medicamento.
Não incluir os resultados de sensibilidade aos medicamentos no caso de registro da sensibilidade crítica do MBT (quando o crescimento em um tubo de ensaio com um medicamento antituberculose é próximo de 20 UFC), o que também leva a grandes erros em testes repetidos de sensibilidade aos medicamentos (até 25%).
A representatividade dos dados significa não apenas a sua quantidade controlada, mas também o cumprimento de um procedimento uniforme para sua obtenção em todas as regiões. A recolha de dados iniciais deve ser realizada nas clínicas distritais de tuberculose e nos laboratórios microbiológicos, com base nos quais os pacientes são tratados. O estudo da sensibilidade medicamentosa do MBT para pacientes, a fim de formular indicadores, deve ser realizado principalmente em laboratórios territoriais centrais (regionais). A identificação de espécies de culturas para todos os pacientes também deve ser realizada lá.
O sistema para garantir a confiabilidade dos dados laboratoriais é um sistema coordenado multinível para monitorar métodos organizacionais, laboratoriais e estatísticos. Consiste no controle de qualidade da documentação, controle de qualidade laboratorial interno da pesquisa, controle de qualidade externo da pesquisa, controle de estimativas de indicadores estatísticos. Em nosso país, não se dá atenção suficiente ao controle de qualidade da documentação, embora a prática de garantir a qualidade dos dados seja. aceito em todo o mundo. Inclui, no mínimo: reconciliação regular da informação contabilística recolhida nos departamentos organizacionais e metodológicos e nos laboratórios bacteriológicos a nível territorial; via de regra, uma vez a cada 2 a 4 semanas, dependendo do volume de dados; manter um registro territorial de todos os pacientes com MDR e XDR; controle seletivo dos dados transmitidos nos níveis federal e regional (controle seletivo de listas de pacientes com MDR e XDR, bem como de uma determinada amostra de pacientes com culturas MBT sensíveis e resistentes). Devido à falta de requisitos rigorosos para a qualidade dos testes laboratoriais, a fiabilidade dos seus resultados em alguns casos não pode ser avaliada de forma objetiva. Segundo dados oficiais, mais de 380 laboratórios microbiológicos realizam testes de sensibilidade do patógeno da tuberculose aos medicamentos antituberculose, mas, ao mesmo tempo, diferentes laboratórios utilizam métodos cujos resultados podem não ser comparáveis entre si. Em muitos casos, os dados laboratoriais sobre a sensibilidade medicamentosa do MBT são obtidos sem o cumprimento dos padrões laboratoriais. Além dos requisitos formais para a qualidade dos testes laboratoriais, é necessário levar em consideração as peculiaridades dos métodos de teste, que objetivamente fazem. não permitem alcançar a precisão de pesquisa exigida (95%). Em primeiro lugar, trata-se de pacientes oligobacilares, que devem ser excluídos do cálculo dos indicadores territoriais de resistência aos medicamentos. De acordo com uma pesquisa de laboratórios realizada durante visitas de supervisão e questionários, as concentrações críticas de medicamentos utilizados em laboratórios bacteriológicos para determinar a sensibilidade medicamentosa do MBT diferiram duas vezes em uma direção ou outra dos padrões recomendados. Verificou-se que as regras de cálculo da diluição dos medicamentos para testes na maioria dos laboratórios não são seguidas, o que leva à distorção dos resultados. Para não exceder o erro de medição especificado, você deve:
garantir que a precisão dos resultados dos testes de sensibilidade aos medicamentos seja pelo menos 95% consistente com os resultados dos testes para isoniazida e rifampicina e pelo menos 85% consistente com os resultados dos testes para etambutol e estreptomicina, para os quais é necessário garantir a participação regular do laboratório na qualidade externa ciclos de avaliação baseados num painel de testes de culturas certificadas MBT;
minimizar o erro na determinação laboratorial da RD do MBT (não mais de 5% para estirpes de MBT com MDR), independentemente do método utilizado, para o qual a investigação sobre a RD do MBT deve ser centralizada tanto quanto possível. No entanto, todos os laboratórios devem participar em ciclos externos de avaliação da qualidade.
É óbvio que em todas as regiões os testes laboratoriais de sensibilidade aos medicamentos do MBT devem ser realizados por meio de um único método padronizado e, principalmente, nos principais laboratórios territoriais das escolas profissionais dos entes constituintes da Federação. A importância do problema da qualidade dos exames laboratoriais é determinada pela complexidade do método de determinação da sensibilidade medicamentosa do MBT. Desde o procedimento de obtenção do escarro do paciente até a conclusão do laboratório bacteriológico sobre a sensibilidade ou resistência da cultura MBT isolada, são realizados vários procedimentos sequenciais separados. Cada um deles tem sua própria probabilidade de erro. O erro acumulado no momento em que o resultado do teste é recebido é atualmente de cerca de 30%. Na melhor das hipóteses, ao eliminar erros dependendo da qualidade do trabalho laboratorial, o erro acumulado será de 10%; na verdade, um nível de erro para diferentes medicamentos anti-tuberculose de 12 a 17% pode ser considerado alcançável (Tabela 4).
Tabela 4
Formação do erro acumulado na determinação da resistência aos medicamentos de uma amostra de um paciente
|
Procedimentos (e fontes de erro) |
Probabilidade de erro, % |
||
|
Situação real |
Situação ideal |
Situação alcançável |
|
|
1 Preparação de material diagnóstico (imprecisão de concentrações para descontaminantes) |
|||
|
2 Uso de meios nutritivos não padronizados (diferentes taxas de semeadura de culturas sensíveis e resistentes) |
|||
|
3 Manutenção das condições de temperatura (perda de colheitas) |
|||
|
4 Preparação de tubos com meios e medicamentos antituberculose (qualidade dos meios e reagentes, imprecisão das concentrações) |
|||
|
5 Contabilização de culturas oligobacilares (em termos de todas as culturas) |
|||
|
6 Contabilização de culturas com sensibilidade crítica (com base em todos os testes |
|||
|
Erro acumulado (%) |
|||
A situação considerada enfatiza a importância do problema de garantir Alta qualidade trabalho de laboratórios bacteriológicos e realização de testes de sensibilidade medicamentosa de micobactérias. Para garantir a qualidade dos dados laboratoriais de susceptibilidade aos medicamentos em todas as regiões do país, é necessário criar um sistema garantido de controlo contínuo da qualidade dos exames laboratoriais dos laboratórios bacteriológicos das escolas profissionais. O controlo de qualidade da investigação deve ser realizado a todos os níveis. Todos os laboratórios bacteriológicos devem realizar testes de avaliação de qualidade internos e externos. A avaliação externa da qualidade da investigação em laboratórios deve ser realizada tanto com base num único painel de referência de estirpes de MBT, como sob a forma de controlo aleatório de culturas. Se houver resultados insatisfatórios de uma avaliação externa da qualidade da pesquisa, o cálculo dos indicadores médios russos deve ser realizado duas vezes: levando em conta e sem levar em conta os resultados dos estudos nas entidades constituintes da Federação Russa em que tal resultados foram obtidos. Para garantir a qualidade das pesquisas laboratoriais em nível federal, é necessário um sistema permanente de controle de qualidade externo, integrado ao sistema internacional de avaliação externa da qualidade dos diagnósticos laboratoriais da tuberculose. A prática atual de preparação de um painel de teste de culturas MBT para FSVOC por bacteriologistas gerais, sem experiência suficiente em tisiobacteriologia, leva a certos erros de sistema como resultado do uso de outros métodos para determinar a sensibilidade aos medicamentos, não conformidade com as regras de preparação meio nutriente, nova semeadura de culturas MBT, etc. Além disso, os laboratórios supervisores ficam privados da oportunidade de prestar assistência nesta secção de trabalho. Assim, para garantir a confiabilidade da avaliação da taxa de prevalência da RD MBT, é necessária a adesão estrita à tecnologia de geração do indicador. Hoje, isto significa a necessidade de uma série de adições à organização dos serviços anti-tuberculose. É necessário introduzir funções adicionais para os departamentos organizacionais e metodológicos e para os laboratórios bacteriológicos, tanto nas principais instituições antituberculose como nos institutos federais de pesquisa especializada. As regras para a coleta de dados representativos devem ser controladas pelos departamentos organizacionais e metodológicos das principais instituições antituberculose das entidades constituintes da Federação Russa. O desenvolvimento e implementação destas regras deverão ser realizados pelos institutos de investigação especializados supervisores. Para coordenar as atividades de laboratórios de referência individuais, é necessário um centro metodológico unificado especial para avaliação externa da qualidade da pesquisa. Seria aconselhável organizar tal centro metodológico sob o Ministério da Saúde da Federação Russa. A implementação destes princípios de organização da monitorização da resistência aos medicamentos do agente patogénico da tuberculose permitirá obter dados representativos sobre a distribuição das formas resistentes aos medicamentos do MTB, o que determinará a possibilidade de introdução de tecnologias modernas de tratamento, desenvolver uma estratégia estatal para o tratamento de pacientes com tuberculose com multirresistência do patógeno, criam pré-requisitos para o uso da experiência e experiência na luta contra a tuberculose das oportunidades das organizações internacionais.
Prevenção do desenvolvimento de resistência aos medicamentos.
Os métodos para prevenir mutações naturais que levam à formação de resistência aos medicamentos no MBT são desconhecidos. Contudo, um tratamento criterioso e adequado dos doentes com TB pode minimizar a selecção de estirpes resistentes do MTB, tanto nos doentes que iniciam o tratamento pela primeira vez como nos doentes que já o receberam. Além da escolha esquema correto quimioterapia, é absolutamente necessário garantir o cumprimento do regime de tratamento. Finalmente, é muito importante prevenir a propagação da TB-MDR entre aqueles que têm contacto (ou potencial contacto) com pacientes com TB-MDR.
Diagnóstico de tuberculose multirresistente. A única forma de confirmar o diagnóstico de TBMR é testar a sensibilidade medicamentosa de uma cultura micobacteriana isolada do paciente e comprovar sua resistência pelo menos à isoniazida e à rifampicina. Em todos os pacientes, antes de iniciar o tratamento, recomenda-se testar o. sensibilidade do MBT à isoniazida, rifampicina, etambutol e estreptomicina. Isto garantirá que todos os pacientes com TB-MDR sejam identificados. Se possível, testes de sensibilidade a outros medicamentos, como canamicina, ofloxacina e etionamida, podem ser incluídos na triagem primária. Se for detectada TB-MR, podem ser solicitados testes de suscetibilidade a todos os medicamentos de segunda linha. Se o paciente continuar apresentando excreção bacteriana durante o tratamento (de acordo com os resultados da microscopia ou cultura de escarro) ou se for observada progressão clínica e radiológica do processo tuberculoso, é necessário reexaminar a sensibilidade medicamentosa do MBT. Se os recursos para testes de susceptibilidade aos medicamentos forem limitados numa região, é mais prática uma abordagem selectiva aos testes de susceptibilidade aos medicamentos com base em indicações individuais. Nesses casos, apenas amostras de escarro de pacientes com suspeita de TBMR são enviadas para cultura e posterior teste de resistência. Grupos de pacientes que podem se beneficiar desta abordagem:
Pacientes previamente tratados para TB
Pacientes que tiveram contato com paciente com diagnóstico confirmado de TBMR.
Pacientes que tiveram contato com pacientes com TB que faleceram durante o tratamento diretamente observado (TDO).
Profissionais de saúde.
Pacientes infectados com HIV
Pacientes cujos resultados da microscopia de escarro permanecem positivos (ou tornam-se positivos novamente) após 4 meses de tratamento.
Pacientes na prisão
Resultados confiáveis dos testes de suscetibilidade aos medicamentos do MBT são a base para o tratamento ideal da TB-MDR. Muitos laboratórios regionais têm a capacidade de testar a sensibilidade dos medicamentos apenas aos medicamentos de primeira linha (H, R, E, S). Os testes de suscetibilidade a medicamentos de segunda linha são geralmente realizados em centros especializados ou laboratórios de referência internacionais. Todos os laboratórios exigem controle regular de qualidade dos resultados.
Bibliografia.
Tuberculose (9)
Teste >> Medicina, saúdeOrganizar até mesmo o isolamento de pacientes com medicinalmente sustentável formulários tuberculose", - afirmou o chefe médico sanitarista...uma variedade de métodos de prevenção, diagnóstico, tratamento e reabilitação no tuberculose, que envolve o desenvolvimento da implementação...
Tuberculose intestinos e Tuberculose linfonodos mesentéricos
Resumo >> Medicina, saúdeIsto se deve à presença medicinalmente-sustentável mutantes micobacterianos. Para... longos períodos de quimioterapia. Tratamento tuberculose intestinos devem ser realizados em... o mais regimes eficazes tratamento tuberculose intestino é diário recepção isoniazida e...
Medicinal materiais vegetais contendo saponinas
Resumo >> História... medicinal matérias-primas. Problema de aplicativo medicinal plantas em produção medicinal ... no quando agitado com água, como no caso da presença de saponinas triterpênicas, forma sustentável... são usados no tratamento sincero... no algumas formas tuberculose ...
Balabanova Y.M., Ruddy M., Graham K., Malomanova N.A., Elizarova ED, Kuznetsov S.I., Gusarova GI, Zakharova S.M., Melentyev A.S., Kryukova E.G., Fedorin I.M., Golyshevskaya V.I., Dorozhkova I.R., Shilova M.V., Erokhin V.V., Nevsky F. Análise de fatores de risco para resistência a medicamentos em pacientes dos setores penitenciários civis e de tuberculose na região de Samara, na Rússia // Problemas de tuberculose e doenças pulmonares. - 2005. - Nº 5. - P. 25-31.
Baranov A.A., Maryandyshev A.O., Nizovtseva N.I., Oparina E.N., Presnova S.E., Gvozdovskaya L.A., Markelov Yu.M., Trekin I.A., Tungusova O .S., Mannsoker T. Distribuição da resistência primária aos medicamentos na tuberculose em quatro territórios administrativos do Norte -Distrito Federal Ocidental da Federação Russa // Problemas de tuberculose e doenças pulmonares. – 2006. - Nº 12. - P. 9-12.
Belyakov V.D. Processo epidêmico (teoria e método de estudo - L.: Medicina, 1964. - 238 p.
Bogorodskaya E. M., Sterlikov S. A., Popov S. A. Problemas de formação de indicadores epidemiológicos para tuberculose // Problemas de tuberculose e doenças pulmonares. - 2008. - Nº 7. – P. 8-14.
Beaglehole R. Fundamentos de epidemiologia. QUEM. Genebra, 1994.- P.1-16.
Vishnevsky B.I. Principais direções de trabalho do laboratório de microbiologia da tuberculose // Tuberculose: problemas de diagnóstico, tratamento e prevenção. - São Petersburgo, 2003. - S. 34-38.
Vlasov V.V. Epidemiologia em Rússia moderna// Revista Internacional de Prática Médica. – 2001, nº 2:. – P.27-29.
Vlasov V.V. Eficiência dos estudos diagnósticos. M: Medicina 1988. - 245 p.
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Monitoramento da resistência aos medicamentos do patógeno da tuberculose na Rússia 1979-1998. // Problemas de tuberculose e doenças pulmonares - 2000. - Nº 5. –P.19-22
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Componentes de monitoramento da resistência aos medicamentos do patógeno da tuberculose para avaliar a eficácia do programa nacional de assistência antituberculose à população // Problemas de tuberculose e doenças pulmonares - 2001. - Nº 2. –P.18-20.
Popov SA, Puzanov VA, Sabgaida TP, Antonova NV, Kazakov A.S. Os principais problemas dos laboratórios bacteriológicos regionais das instituições antituberculose // Problemas da tuberculose e das doenças pulmonares. - 2008. - Nº 5. - P. 29-35.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Bogorodskaya E.M. Monitoramento da resistência aos medicamentos do Mycobacterium tuberculosis nas regiões da Federação Russa // Carta informativa (enviada às entidades constituintes nº 10-11/06-6013 datada de 18 de maio de 2007 Roszdrav 2008). - 8s.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P. Maneiras de otimizar o diagnóstico laboratorial da tuberculose. // Diretório do chefe do KDL, 2008, nº 12, pp.
Ordem do Ministério da Saúde da Federação Russa datada de 21 de março de 2003 nº 109 “Sobre a melhoria das medidas antituberculose na Federação Russa”
Guia para a epidemiologia das doenças infecciosas. - T. 1.Ed. DENTRO E. Pokrovsky. - M.: Medicina, 1993. - 373 p.
Sevastyanova E.V., Petrova L.V. Monitoramento da resistência aos medicamentos do Mycobacterium tuberculosis na República de Mari El // Problemas de tuberculose e doenças pulmonares - 2008. - Nº 9. –P.13-26.
O aumento da resistência a múltiplas drogas ameaça transformar-se tuberculose no incurável...
