Домой Кардиология Блокаторы серотониновых рецепторов. Роль серотониновых рецепторов в моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта

Кардиология

Блокаторы серотониновых рецепторов. Роль серотониновых рецепторов в моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта

Противорвотные средства

Рвотный центр (рис. 52) находится в продолговатом мозге. Возбуждается импульсами от коры головного мозга (неприятный вид, запах), при раздражении рецепторов вестибулярного аппарата (болезнь движения), рецепторов глотки, желудка (серотониновые 5-НТ 3 -рецепторы на окончаниях афферентных волокон вагуса). Кроме того, рвотный центр возбуждается при стимуляции рецепторов триггер-зоны рвотного центра (расположена в дне IV желудочка мозга; не защищена гематоэнцефалическим барьером).

Рвота вызывается сокращениями брюшных мышц и диафрагмы на фоне расслабления нижнего сфинктера пищевода, мышц желудка и сокращения пилорического сфинктера.

В качестве противорвотных средств применяют действующие на ЦНС М-холиноблокаторы, блокаторы гистаминовых H 1 -рецепторов, блокаторы дофаминовых D 2 -рецепторов, блокаторы серотониновых 5-НТ 3 -рецепторов, дронабинол.

Из М-холиноблокаторов в качестве противорвотного средства обычно применяют скополамин. Препарат эффективен при рвоте, связанной с раздражением рецепторов вестибулярного аппарата. В частности, его применяют при болезни движения (воздушная болезнь, морская болезнь) в составе таблеток «Аэрон» за 0,5 ч до полета, поездки по морю. Длительность действия около 6 ч.

Для более продолжительного действия используют трансдермаль-ную терапевтическую систему (пластырь) со скополамином. Пластырь наклеивают на здоровую кожу (обычно за ухом); длительность действия 72 ч.

При болезни движения могут быть эффективными блокаторы гистаминовых H 1 -рецепторов - прометазин, дифенгидрамин.

Прометазин (дипразин, пипольфен) - производное фенотиази-на, эффективный противоаллергический препарат, применяется также в качестве противорвотного средства при болезни движения, лабиринтных нарушениях, после хирургических операций. Препарат назначают внутрь, а также вводят внутримышечно или внутривенно медленно.

Как и другие фенотиазины, прометазин обладает М-холинобло-кирующими и a-адреноблокирующими свойствами; может вызывать сухость во рту, нарушения аккомодации, задержку мочеиспускания, снижение артериального давления. У прометазина выражено седативное действие. При его применении могут быть кожные сыпи, фотосенсибилизация кожи.

Дифенгидрамин (димедрол) - противоаллергическое и снотворное средство. Противорвотное действие дифенгидрамина проявляется в основном при болезни движения.

Блокаторы D 2 -рецепторов эффективны при рвоте, связанной с возбуждением ре~цепторов триггер-зоны рвотного центра, в частности, при инфекционных заболеваниях, рвоте беременных, химиотерапии опухолей, при действии веществ, которые стимулируют D 2 -рецепторы (апоморфин и др.). В качестве противорвотных средств применяют тиэтилперазин (торекан), перфеназин (этаперазин), галоперидол, метоклопрамид, домперидон и др. Противорвотному действию метоклопрамида и домперидона способствуют и их гастрокинети-ческие свойства (повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода, усиление моторики желудка, открытие пилорического сфинктера).

При рвоте, связанной с применением химиотерапевтических (ци-тостатических) противоопухолевых средств (стимулируют выделение из энтерохромаффинных клеток кишечника серотонина, действующего на 5-НТ 3 -рецепторы окончаний афферентных волокон вагуса), из указанных препаратов эффективным оказался метоклопрамид, который, кроме D 2 -рецепторов, умеренно блокирует серотониновые 5-НТ 3 -рецепторы. Метоклопрамид назначают внутрь, а в более тяжелых случаях вводят внутримышечно или внутривенно медленно при рвоте, связанной с химиотерапией или радиотерапией опухолей, с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, мигренью.

Более эффективными при рвоте, связанной с применением противоопухолевых средств, радиотерапией опухолей, оказались блокаторы 5-НТ 3 -рецепторов ондансетрон, трописетрон, гранисетрон. Эти препараты наиболее эффективны также для профилактики и лечения послеоперационной рвоты. Противорвотное действие указанных препаратов связано с блокадой 5-НТ 3 -рецепторов в триггер-зоне рвотного центра и в окончаниях афферентных волокон вагуса. Препараты назначают внутрь и вводят внутривенно.

Побочные эффекты: головная боль, слабость, констипация или диарея, задержка мочеиспускания.

В тех случаях, когда у больных, получающих противоопухолевые средства, указанные препараты недостаточно эффективны, внутрь назначают дронабинол - препарат тетрагидроканнабинола (действующее начало индийской конопли), который, в частности, обладает противорвотными свойствами (табл. 11).

Побочные эффекты дронабинола: эйфория (не всегда приятна онкологическим больным), дисфория, лекарственная зависимость, а-адреноблокирующее действие (снижение артериального давления, тахикардия, ортостатическая гипотензия), снижение уровня тестостерона, снижение количества сперматозоитов, иммунитета.

ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА

Противорвотный эффект могут оказывать препараты, действующие на разные звенья нервной регуляции акта рвоты:

1) если рвота вызвана местным раздражением желудка, то после удаления раздражающих веществ могут быть использованы обволакивающие (препараты семян льна, риса, крахмал и т. п.), вяжущие (танин, танальбин, плоды черемухи и т. п.) средства, а лучше - комбинированный антацидный препарат - АЛМАГЕЛЬ А;

2) если рвота обусловлена возбуждением нейронов рвотного центра (или пусковой зоны), то используют другие средства. Раньше применяли седативные и снотворные, но теперь созданы современные нейротропные препараты.

Эти препараты можно разделить на следующие подгруппы:

1. Холинолитические, или М-холиноблокаторы . Применяют в основном для профилактики и лечения морской и воздушной болезней, а также при болезни Меньера. Это заболевания, при которых рвота обусловлена раздражением вестибулярного аппарата. Используют, как правило, М-холиноблокаторы типа СКОПОЛАМИНА и ГИОСЦИАМИНА. Данные алкалоиды вместе с атропином содержатся в красавке, белене, дурмане, скополии.

Выпускаются таблетки "АЭРОН" (0, 0005) - содержащие скополамин и гиосциамин. Назначают по 1-2 таблетке в сутки.

С этими же целями используют следующую подгруппу средств:

2. Противогистаминные препараты - Н1-гистаминоблокаторы (димедрол, дипразин - наиболее активен и даже эффективен при рвоте любого генеза, в том числе и при вестибулярной рвоте).

Весьма действенными противорвотными средствами являются

нейролептики. Это третья подгруппа нейротропных противорвотных средств.

3. Нейролептики и прежде всего, производные фенотиазина : АМИНАЗИН, ТРИФТАЗИН, ЭТАПЕРАЗИН, ФТОРФЕНАЗИН, ТИЭТИЛПЕРАЗИН (ТОРЕКАН) и другие. Лучшим считается тиэтилперазин (торекан) в связи с сильным избирательным действием и отсутствием побочных эффектов. Кроме того, используются нейролептики - производные бутирофенона (ГАЛОПЕРИДОЛ, ДРОПЕРИДОЛ), которые также эффективны при рвоте центрального генеза.

Противорвотное средство ДОМПЕРИДОН (МОТИЛИУМ; в таб. по 0, 01) - по структуре близко к группе препаратов бутирофенона (дроперидол, пимозид), а по действию схоже с метоклопрамидом. Является антагонистом D2-рецепторов , не проникает через гематоэнцефалический барьер (в отличие от церукала) и не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Препарат показан при функциональных расстройствах ЖКТ, гипотонии желудка, рефлюкс-эзофагите. Препарат смягчает дискинезию желчевыводящих путей.

Побочные эффекты : повышение уровня пролактина, головная боль, сухость во рту, головокружение.

Противорвотное действие нейролептиков связано главным образом с их тормозящим действием на D-рецепторы (дофаминовые) хеморецепторной пусковой зоны рвотного центра.

Помимо блокаторов D-рецепторов, противорвотным действием обладают препараты, блокирующие серотониновые рецепторы.

Блокаторы серотониновых 5-НТ3 (или S3-)-рецепторов

(5-НТ - от слов 5-Hydroxy Tryptophan, S - от Serotonine).

Подтипы рецепторов серотонина:

5-НТ1 - (или S1) рецепторы представлены главным образом

в гладких мышцах ЖКТ;

5-НТ2 - (или S2) в гладкой мускулатуре сосудов, бронхов, на тромбоцитах;

5-НТ3 - (или S3) в периферических тканях и в ЦНС.

Одним из новых противорвотных средств, применяемых для профилактики рвоты при химиотерапии онкобольных, является препарат ТРОПИСЕТРОН (Tropiseptronum; синоним - НАВОБАН; выпускается в капсулах по 0, 005 и в амп. по 5 мл 0, 1% раствора). Продолжительность действия препарата 24 часа.

Трописетрон показан для профилактики рвоты при проведении химиотерапии у онкобольных, курс - 6 дней. Суточная доза составляет 0, 005, которую назначают до еды.

Побочные эффекты: диспепсии, головокружение, запоры, повышение АД. Наконец, есть препараты, обладающие противорвотной активностью, но имеющие смешаный характер действия.

5. МЕТОКЛОПРАМИД (Metoclopramidum; синонимы - РЕГЛАН, ЦЕРУКАЛ; в таб. по 0, 01 и по 2 мл (10 мг) в амп.) - препарат, являющийся специфическим блокатором дофаминовых (D2), а также серотониновых (5-НТ3) рецепторов. Является существенно более

активным, нежели другие средства (например, аминазин).

Препарат оказывает:

Противорвотное и противоикотное действие.

Кроме того, он регулирует функцию ЖКТ, нормализует тонус и моторику его;

Способствует заживлению язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Как противорвотное метоклопрамид показан при:

Интоксикации сердечными гликозидами;

Для профилактики побочных эффектов цитостатиков и антибластомных антибиотиков;

Нарушениях диеты;

Комплексной терапии язвенного больного, больных с гастритыми;

Дискинезии оганов брюшной полости, метеоризме;

Рвоте беременных;

Препарат применяют:

Для улучшения качества рентгенодиагностики заболеваний желудка и тонкой кишки;

При мигрени, синдроме Туретта (генерализованные тики и вокализация у детей).

Побочные эффекты : редко возможны явления паркинсонизма (необходимо вводить кофеин), а также сонливость, шум в ушах, сухость во рту.

Назначают препарат после еды.

Похожая информация.

Вернуться к номеру

Агонисты серотониновых рецепторов и синдром раздраженного кишечника

Резюме

По мировым данным, частота запоров в общей популяции достигает 24,2 % (в зависимости от страны и пола). Особое место среди заболеваний, проявляющихся хроническими запорами, занимает синдром раздраженного кишечника (СРК). В настоящее время именно синдром раздраженного кишечника занимает одно из первых мест среди всей гастроэнтерологической патологии и составляет около 1/3 всех случаев обращения к гастроэнтерологу.
СРК страдают более 25 % населения земного шара, симптомы заболевания отмечаются приблизительно у 15–25 % женщин и 5–20 % мужчин. СРК значительно ухудшает качество жизни этих больных и приводит к трансформации в органическую патологию.

Согласно Римскому консенсусу ІІІ (2006), диагностические критерии СРК включают: наличие рецидивирующей абдоминальной боли или дискомфорта, продолжающихся по крайней мере 3 дня в месяц в течение последних 3 месяцев на протяжении 6 месяцев, предшествующих установлению диагноза, в сочетании со следующими признаками (не менее двух): улучшение состояния после дефекации; начало, связанное с изменением частоты стула; начало, связанное с изменением формы (внешнего вида) кала.

Симптомы нарушения моторной функции кишечника (гипермоторная спастическая дискинезия), которые наблюдаются у 50-70 % пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и проявляются болевым синдромом, являются патогномоничными для СРК. При СРК в сочетании с запором моторика толстой кишки чаще повышена, а истинная причина запора заключается в ослаблении перистальтики, то есть нарушении нормальных соотношений между пропульсивной и ретроградной моторикой толстой кишки.

Развитию СРК способствуют: нарушения моторно-эвакуаторной функции кишечника; генетическая предрасположенность; психосоциальные факторы — нарушение деятельности центральной и вегетативной нервной систем с преобладанием парасимпатических влияний, неврозы, невротическое развитие личности или психопатии, социальные и эмоциональные стрессовые факторы (СРК иногда называют «синдромом раздраженной головы»); снижение порога висцеральной чувствительности; недостаток балластных веществ в питании; нарушения всасывания; дисгормональные нарушения; лечение антибиотиками; нарушение кишечной микрофлоры (дисбиоз); кишечные инфекции (примерно у 30 % больных возникновению заболевания предшествовала острая кишечная инфекция) и др.

Симптомы, свойственные СРК, отмечаются практически и при всех органических заболеваниях желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желчнокаменная болезнь, хронический панкреатит и др.), что позволяет предположить существование синдрома перекреста между ними и обозначить их как СРК-подобные расстройства.

С современных позиций в патогенезе СРК и СРК-подобных расстройств помимо моторных дисфункций большая роль отводится избыточному бактериальному росту в кишечнике с повышенным газообразованием. Также было предложено новое объяснение висцеральной гиперчувствительности: болевые ощущения могут развиться вследствие повреждения энтеральной нервной системы на фоне измененной бактериальной флоры кишечника, что необходимо учитывать при лечении больных с данной патологией .

В основу классификации СРК положены изменения частоты и консистенции стула, определяемые согласно Бристольской шкале. У женщин чаще всего регистрируется форма СРК с преобладанием запора (СРК-с) или смешанная форма, что связано с активностью гормональной системы.

В новом руководстве Всемирного гастроэнтерологического общества, которое является важным дополнением к Римским критериям ІІІ, выделены триггерные факторы СРК: постинфекционный СРК; СРК, индуцированный пищевой погрешностью; стресс-индуцированный СРК (60-85 %).

У многих пациентов с СРК выявляются функциональные нарушения пищевода, желудка и билиарной системы.

У больных СРК с запорами (СРК-с) часто отсутствуют позывы на дефекацию (на протяжении 3 суток и более), что заставляет их пользоваться клизмами или слабительными средствами, применение которых нецелесообразно и вредно, так как дозу слабительных и частоту клизм приходится все время увеличивать. Отсутствие самостоятельного опорожнения кишечника и/или чувство неполного его опорожнения после дефекации, чередование с послаблением стула является для больного с измененными нервно-психическими реакциями стрессовой ситуацией, усиливающей нарушения кишечных функций.

Боль при СРК-с локализуется в подвздошных областях, ее интенсивность усиливается после приема пищи (у женщин усиливается еще и во время менструации), уменьшается после дефекации и отхождения газов. Характерно, что у каждого пациента с СРК-с клинические проявления на протяжении болезни не претерпевают особых изменений .

Схема лечения СРК, как и других функциональных заболеваний ЖКТ, в обязательном порядке включает как немедикаментозные (обучение больного, методы, направленные на снятие напряжения, диетические рекомендации, ведение пищевого дневника), так и медикаментозные (спазмолитики, слабительные, прокинетики, пробиотики и др.) методы.

Для купирования абдоминальной боли у больных СРК с запорами средством выбора является селективный миотропный спазмолитик мебеверин — по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в день.

Из современных слабительных препаратов, широко использующихся при запорах, при СРК-с назначают осмотические слабительные — лактулозу и макроголь-4000, а также слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого (псиллиум).

В последнее время в лечении функциональных заболеваний кишечника, протекающих с запорами (идиопатический запор, функциональный запор, СРК-с), помимо слабительных средств, применяют современные препараты, регулирующие моторную функцию желудочно-кишечного тракта — агонисты 5-НT4-рецепторов серотонина (тегасерод), агонисты мотиллиновых рецепторов, блокаторы μ- и δ-опи-атных рецепторов миоцитов и активаторы κ-рецепторов (тримебутин), комбинированные прокинетики (итоприда гидрохлорид), антагонисты холецистокинина (декслоксиглюмид), способствующие нормальному транзиту пищевого химуса по кишечнику и облегчающие акт дефекации .

Выявлено, что основным патогенетическим механизмом в развитии СРК является нарушение в системе серотонинергической передачи импульсов по нервным волокнам на уровне кишечник — мозг — кишечник. Серотонин участвует в регуляции моторики, висцеральной чувствительности и кишечной секреции, а серотониновые рецепторы 4-го типа играют важную роль в поддержании функций ЖКТ у человека. В настоящее время самой перспективной группой лекарственных препаратов для патогенетического лечения СРК являются именно серотонинергические. Тегасерод (торговое название — Фрактал®) является частичным агонистом серотониновых (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов 4-го типа (5-HT4), оказывающим нейромедиаторное и секретолитическое действие. Стимуляция 5-НТ4-рецепторов серотонина агонистами усиливает выработку нейротрансмиттеров с последующей передачей импульса на двигательные возбуждающие и ингибирующие нейроны. Таким образом, дистальнее места воздействия нейротрансмиттеров происходит релаксация гладких мышц кишечника, а проксимальнее — их одновременное сокращение. Таким образом, 5-НТ4-рецепторы отвечают за перистальтическую активность гладкой мускулатуры кишечника. С учетом этого механизма агонисты рецепторов 5-НТ4 могут использоваться при функциональном запоре, идиопатическом запоре, инертной толстой кишке и СРК-с. Выделяют полные (прукалоприд) и неполные (тегасерод) агонисты рецепторов указанного типа.

Основываясь на принципах доказательной медицины, установлено, что Фрактал® способствует активации серотониновых рецепторов 5-НТ4 на уровне мышечных волокон и у больных СРК-с ускоряет прохождение кишечного содержимого по тонкой и толстой кишке, увеличивает количество опорожнений кишечника, стимулирует кишечную секрецию, уменьшает тем самым выраженность запора, симптомов дискомфорта и боли в животе.

Также испытания показали, что тегасерод блокирует серотониновые рецепторы 5-НТ4 на уровне чувствительных нервных волокон, тем самым снижает висцеральную чувствительность при растяжении толстой кишки и уменьшает проявление болевого синдрома. При изучении метаболизма препарата доказано, что тегасерод не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450, поэтому отсутствует риск межлекарственных взаимодействий . Тегасерод в клинических испытаниях продемонстрировал высокую способность стимулировать перистальтику на всех уровнях желудочно-кишечного тракта. Он -ускоряет опорожнение желудка и кишечный транзит. В контролируемых клинических испытаниях у больных СРК-с тегасерод нормализовал стул (запор уменьшился на 35 %), уменьшал абдоминальную боль (на 48 %), кишечный дискомфорт и метеоризм (на 47 %) .

Агонист рецепторов 5-HT4 тегасерод у здоровых добровольцев в дозе 6 мг 2 раза в день вызывал ускорение эвакуации из желудка и транзита по тонкой и толстой кишке . Тегасерод эффективно уменьшает клиническую симптоматику СРК и учащает дефекацию. В метаанализе 11 рандомизированных клинических исследованиях тегасерод оказался эффективен в лечении СРК с запором .

По данным трех больших рандомизированных двойных слепых исследований с использованием плацебо, применение тегасерода в дозе 6 мг 2 раза в сутки у больных СРК-с оказывало желаемый эффект в течение 3 месяцев: у больных прекращались боли и запоры. Препарат оказывал более выраженный эффект у женщин. Побочные эффекты тегасерода ограничивались умеренной диареей, появившейся у 10 % пациентов .

Результаты двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования по изучению эффективности тегасерода в дозе 6 мг дважды в день свидетельствуют, что тегасерод уменьшает боль, устраняет запоры и вздутие живота, улучшает качество жизни после двухнедельного курса терапии с сохранением благоприятного эффекта в течение последующих 4 недель после лечения .

На Американской гастронеделе в Лос-Анджелесе в мае 2006 г. были представлены результаты клинического исследования по оценке эффективности препарата тегасерод у пациентов с хроническими запорами. В испытании участвовали 278 человек, которые в течение 4 недель получали тегасерод в дозе 6 мг 2 раза в день. В 41 % случаев (113 больных) отмечалось улучшение состояния пациентов. У 88 % из этих 113 человек наблюдалось уменьшение выраженности симптомов заболевания еще в течение 12 недель после окончания терапии препаратом .

Таким образом, частичный агонист серотониновых рецепторов 5-НТ4 Фрактал® находит все более широкое применение в лечении заболеваний, сопровождающихся нарушением тонуса и перистальтики кишечника, — СРК-с, функциональных запоров и др.

При СРК с длительным запором необходимо сочетать назначение Фрактала® с комбинированным прокинетиком ІІ поколения — итоприда гидрохлоридом (препарат Праймер®), который оказывает стимулирующее влияние на все отделы пищеварительного тракта и является единственным прокинетиком, действующим на моторику тонкой и толстой кишок .

Метаболизм препарата позволяет избежать нежелательного лекарственного взаимодействия при приеме других фармакологических средств, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450, без изменения их фармакологических свойств, так как препарат метаболизируется флавоновой монооксигеназой без участия СYР450. Отсутствие ингибирования цитохрома СYР450 свидетельствует о минимальной гепатотоксичности препарата .

Цель настоящего исследования: изучить терапевтическую эффективность частичного агониста 5-НТ4‑ рецепторов серотонина Фрактала® и Праймера® в сочетании с Фракталом® у больных (женщин) с синдромом раздраженного кишечника с запорами (СРК-с).

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 42 больных СРК-с женского пола в возрасте от 21 до 46 лет, продолжительность заболевания составила от 3 до 9 лет. У 7 больных (17 %) СРК с запором сочетался с функциональной диспепсией — постпрандиальным дистресс-синдромом (ПДС), у 8 больных (19 %) — с дисфункцией сфинктера Одди (ДСО) по билиарному типу, у 22 пациенток (52 %) выявлялся дисбиоз кишечника (постинфекционный СРК). Все пациентки находились на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении сроком 2 недели. Предполагаемыми факторами риска развития СРК с запором были: хронический стресс (24 больных — 57 %) — стресс-индуцированный СРК; курение — у 9 больных (21 %); СРК, обусловленный пищевой по-грешностью (сухоедение, отсутствие завтрака, голодание), — у 19 больных (45 %); гиподинамия — у 15 больных (36 %), избыточная масса тела — у 10 пациенток (24 %).

Диагноз СРК с запором был верифицирован в соответствии с Римскими критериями ІІІ на основании анамнеза, характера клинической картины и Бристольской шкалы кала, биохимических, бактериологических, инструментальных (ректороманоскопия, сигмоскопия), рентгенологических (ирригоскопия) методов исследования.

В соответствии с целью исследования все больные были разделены на 2 группы: 1-я группа (22 пациентки) на фоне режимных мероприятий и диетических рекомендаций получала препарат Фрактал® по 1 табл. (6 мг) 2 раза в день за 15 мин до еды, 2-я группа (20 пациенток, включая 7 больных с функциональной диспепсией — ПДС и 8 больных с ДСО) получала Фрактал® в той же дозировке вместе с Праймером® по 1 табл. (50 мг) 3 раза в день. В дальнейшем на амбулаторном этапе было рекомендовано продолжить прием препарата Фрактал® до нормализации стула в той же дозировке (но не более 4-6 недель) и прием Праймера® в режиме «по требованию» при наличии симптомов диспепсии.

Эффективность лечения определяли степенью купирования диспептических жалоб, клинических проявлений заболевания и сроком их устранения, нормализацией стула, отсутствием побочных эффектов от проводимого лечения.

Результаты и их обсуждение

До лечения у всех включенных в исследование пациенток 1-й и 2-й групп отмечалось нарушение стула (запор) — стул был 1 раз в 3-4 дня, плотной консистенции, у 19 % больных стул возникал 1-2 раза в неделю. Диспептические симптомы (вздутие, урчание в животе, затрудненное отхождение газов, отрыжка, горечь во рту) выявлялись у 76 % пациенток, астеноневротический синдром — у 83 % пациенток, что снижало качество жизни этих больных. 50 % пациенток ограничили свою повседневную трудовую активность из-за выраженного дискомфорта в животе, наблюдавшегося в среднем 1-2 раза в неделю.

После 2-недельной терапии Фракталом® отмечалась положительная динамика в нормализации стула, у 75 % пациенток 1-й группы кал стал более мягкой консистенции, акт дефекации осуществлялся без сильного натуживания и самостоятельно, увеличилась частота опорожнений кишечника — 1 раз в 2-3 дня у 65 % пациенток (р < 0,005). Полученные данные свидетельствуют о патогенетической значимости Фрактала® в восстановлении двигательной активности кишечника у больных СРК-с и подтверждают его прокинетические, пропульсивные, секреторные эффекты.

Болевой синдром существенно уменьшился у 70 % пациенток, не отмечался у 10 % (р < 0,005), что подтверждает антиноцицептивное действие Фрактала®. В дальнейшем, на амбулаторном этапе, еще через 2 недели болевой синдром не отмечался у 92 % пациенток. Диспептический синдром уменьшился у 86 % больных, астеноневротический синдром — у 80 % пациенток, у большинства из них улучшились сон, настроение, появилась трудовая и социальная активность.

У 75 % больных 2-й группы, принимавших Фрактал® и Праймер®, нормализовалась двигательная активность кишечника, улучшилась консистенция стула и увеличилась частота опорожнений кишечника до 1 раза в 1-2 дня уже к концу 7-8-х суток лечения (р < 0,005).

У 50 % пациенток выявлено повышение перистальтической активности кишечника, стул полностью нормализовался (оформленный, мягкой консистенции) в выше-указанные сроки. Болевой синдром значительно уменьшился у 75 % пациентов, а к концу 2-й недели не выявлялся у 8 больных. Проявления диспептического синдрома уменьшились в более ранние сроки по сравнению с 1-й группой (в среднем на 4-5 дней раньше) у 80 % больных (р < 0,005), у 3 эти симптомы не отмечались. Астеноневротический синдром был менее выражен у 85 % пациенток.

10 больным была проведена колоноскопия, при которой были выявлены участки усиленной гаустрации, спазмы, очаги гиперемии и не обнаружилось органических поражений кишечника.

В первой группе хороший и удовлетворительный результаты лечения при использовании препарата Фрактал® получены у большинства исследуемых больных СРК-с — в 90 % случаев, что связано с пропуль---сивным, прокинетическим, ноцицептивным, секретолитическим, антифлатулентным механизмами действия препарата.

Во второй группе больных хороший и удовлетворительный результаты лечения при сочетанном назначении Фрактала® и Праймера® отмечались практически у всех исследуемых пациенток — 95 %, у 1 пациентки с упорными запорами, усугубившимися выраженным общим колоноптозом и низкокалорийной диетой с целью похудения, нормализации стула в течение 2 недель пребывания в стационаре не наступило, пациентка прекратила лечение.

Следует отметить, что Фрактал® является патогенетическим средством в лечении запоров при СРК-с у женщин, оказывает пропульсивное, прокинетическое действие, улучшает моторную и транзиторную функции кишечника. При комбинированном назначении препаратов Фрактал® и Праймер®, являющихся синергистами по механизму действия, но относящихся к разным фармакологическим группам, восстановление двигательной активности кишечника наступило в более ранние сроки (на 4-5-е сутки), так как нормализуется моторика и секреция кишечника, увеличивается объем каловых масс и устраняются запоры.

Выводы

1. Фрактал® — препарат патогенетической терапии синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запора, идиопатического запора и функциональных запоров у женщин.

2. Фрактал® стимулирует пери-стальтический рефлекс и кишечную секрецию, устраняет запоры, может приниматься длительно в качестве корригирующей и поддерживающей терапии у больных СРК-с, если режимные мероприятия (диета, физическая активность) оказались неэффективными, не требует дополнительного назначения слабительных средств.

3. У больных СРК-с целесообразно сочетать применение Фрактала® с селективным комбинированным прокинетиком Праймером® для проявления их синергического действия на моторно-эвакуаторную функцию кишечника.

4. Фрактал® оказывает антиноцицептивное действие — к концу 4-й недели лечения болевой синдром не отмечался у 92 % пациенток с СРК-с.

5. Фрактал® устраняет симптомы дискомфорта в животе, уменьшает проявления астеноневротического синдрома у 80 % пациенток к концу лечения, что способствует расширению трудовой и социальной активности и повышению качества жизни больных СРК-с.

6. Фрактал® является средством выбора при СРК-с у пациенток с избыточ-ной массой тела (ИМТ > 30 кг/м2), у которых отмечалось прогрессирование запора, обусловленное голоданием и применением низкокалорийных диет с целью быстрого снижения веса.

Список литературы

1. Звягинцева Т.Д. и др. Синдром раздраженного кишечника: современные аспекты диагностики и лечения: Учебное пособие. — 2007. — 59 с.

2. Звягинцева Т.Д., Сергиен-ко Е.И., Мирзоева Л.А. Запор: Методические рекомендации. — Харьков, 2009. — 20 с.

3. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Современные подходы к лечению функциональных нарушений пищеварительного тракта // Новости медицины и фармации. — 2009. — № 294. — С. 7-12.

4. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Маев И.В. Физиологические основы моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. — № 5. — С. 4-10.

5. Калинин А.В., Хазанов А.И. Синдром раздраженного кишечника // Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. — М.: Миклош, 2007. — С. 197-213.

6. Фадеенко Г.Д. Синдром раздраженного кишечника // Здоров""я України. — 2009. — № 18. — С. 58.

7. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Агафонова Н.А. Абдоминальный болевой синдром: оптимальный подход к выбору лекарственного препарата // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — № 1(45). — С. 99-107.

8. Camileri M., Bueno L., de Ponti F. et al. Pharmacological and pharmacokinetic aspects of functional gastrointestinal disorders // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5. — Р. 1421-1434.

9. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome ІІІ Process // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5 — Р. 1377- 1390.

10. Longstreth G.F., Thomp-son W.G. et al. Функциональныерасстройствакишечника // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2008. — Vol. 1, № 1. — P. 18-29.

11. О""reilly М., Van-Barghaut V., Mcborkey C. et al. Влияние тегасерода на трудоспособность и повсе-дневную активность у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, сопровождающегося запором // Gastroenterology. — 2009. — № 4. — P. 9-16.

12. Литовкина М. Результаты применения препарата Tegaserod сохраняются после его отмены // Медицинский вестник. — 2006. — № 18.

13. Ramkumar D., Rao S.S. Efficacy and safety of traditional medical therapies for chronic constipation: systematic review // Therapia. — 2006. — № 12. — С. 62-66.

14. Tsubousci T. Stimulatory Action of itopride Hydrochloride от Colonic Motor Activity in Vitro and Vivo // JPET. — 2003. — Vol. 306, № 2. — P. 787-793.

15. Thompson W.G. The road to Rome // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5. — Р. 1466-1479.

16. Evans B.W. et al. // Cochrane Database Syst Rev. — 2007, Oct 17 (4): CD003960.

17. Ford A.C. et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2009, Jul. — 104(7). — 1831-43.

Буспирон – частичный агонист серотониновых рецепторов.

Механизм действия: стимулирует 5-НТ 1А -рецепторы головного мозга, что приводит к уменьшению синтеза и высвобождения серотонина нейронами. Селективно блокирует (антагонист) пре- и постсинаптические D 2 -дофаминовые рецепторы. На бензодиазепиновые и ГАМК-рецепторы влияния не оказывает. Анксиолитическая активность достаточно выражена (близок к диазепаму).

Эффекты:

анксиолитический: развивается медленно (1-2 недели);

нет седативного, миорелаксирующего, противосудорожного действия;

не вызывает гиперпролактинемию и экстрапирамидные расстройства;

привыкание и лекарственная зависимость развивается редко

всасывается из ЖКТ хорошо, но биодоступность низкая (инактивируется в печени)

Показания к назначению: тревожных состояний.

Побочные эффекты: нервозность, головокружение, парастезии, тошнота, диарея, бессонница, галлюцинации (редко).

Вещества разного типа действия

Мебикар – «дневной» транквилизатор:

умеренный анксиолитический эффект;

отсутствует миорелаксирующий эффект;

снотворного эффекта не вызывает, но может потенцировать действие снотворных;

применяется при неврозах, нарушении сна, отвыкании от курения в комплексе с другими лекарствами.

Амизил

угнетает М-холинорецепторы ретикулярной фармации головного мозга;

обладает противосудорожной активностью;

подавляет кашлевой рефлекс;

вызывает атропиноподобные побочные эффекты;

применяется в неврологической практике и при заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры.

Анксиолитики

Название средства, его синонимы, условия хранения и порядок отпуска из аптек	Форма выпуска (состав), количество средства в упаковке	Способ назначения, средние терапевтические дозы
Диазепам (сибазон, реланиум, седуксен)	Таблетки 0,005 N.10 и N.20	По 0,5-1 таблетке 1-2 раза в сутки
(Список Б)	Ампулы 0,5% р-р по 2 мл	В мышцу по 2-4 мл. В вену медленно по 2-6 мл с 10-20 мл 40% р-ра глюкозы
Хлозепид (хлордиазепоксид, элениум) Chlozepidum (Список Б)	Таблетки (драже) 0,005 N.20 и N.50	По 1-2 таблетке (драже) 1-5 раз в сутки
Альпразолам (ксанакс, золдак) Alprazolam (Список Б)	Таблетки 0,00025 и 0,0005	По 1-2 таблетке 2-3 раз в сутки
Феназепам (Список Б)	Таблетки 0,0005 и 0,001	По ½-1 таблетке 2-3 раза в сутки

Седативные средства

Седативными средствами называют лекарственные препараты, способные понижать повышенную раздражительность и оказывать выраженное общее успокаивающее действие.

Классификация

Бромиды: натрия бромид.

Препараты растительного происхождения: из корневища с корнями валерианы (настои, настойки, экстракты), из травы пустырника (настои, настойки) и других растений (пассифлоры, пиона).

Комбинированные препараты: корвалол (валокордин), валокордин, ново-пассит.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ ) образуется из аминокислоты триптофана и является важным биологически активным веществом, выполняющим множество функций в организме. Например, серотонин является нейромедиатором в центральной нервной системе, т.е. служит веществом, с помощью которого нервные импульсы передаются между нейронами (нервными клетками). Например, антидепрессанты из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин и др.) увеличивают время нахождения серотонина в синапсе (место контакта двух клеток, в котором передается нервный импульс ). Достаточно сказать, что запрещенное психоактивное вещество ЛСД (диэтиламид d-лизергиновой кислоты ) активирует те же рецепторы, что и серотонин. Считается, что недостаток воздействия серотонина приводит к депрессии , развитию тяжелых форм мигрени (поэтому серотонин иногда называют «гормоном счастья ») и к галлюцинациям (ЛСД).

Серотонин выполняет и другие функции в организме:

усиливает агрегацию тромбоцитов (кровь сворачивается быстрее),
участвует в воспалительной реакции (повышает проницаемость сосудов, усиливает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, усиливает выделение других медиаторов аллергии и воспаления),
усиливает секрецию и перистальтику в желудочно-кишечном тракте,
является стимулятором роста для некоторых бактерий кишечной флоры (при дисбактериозе образуется меньше серотонина),
является причиной тошноты, рвоты и диареи при (из-за массивного выхода серотонина из гибнущих клеток слизистой желудка и кишечника),
участвует в регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов.

Существуют несколько типов и подтипов серотониновых рецепторов , которые обозначаются как 5-HT 1 -, 5-HT 2 -рецепторы и т.д. (от химического названия серотонина - 5-гидрокситриптамин, 5-НТ ).

Помимо упомянутых антидепрессантов, в медицине используются :

селективные стимуляторы серотониновых 5-HT 1 -рецепторов в кровеносных сосудах головного мозга, что приводит к их сокращению и уменьшению головной боли . Препараты: суматриптан, ризатриптан, элетриптан, золмитриптан .
селективные блокаторы серотониновых 5-HT 3 -рецепторов в головном мозге, которые применяются для подавления тошноты и рвоты при лечении злокачественных опухолей и после хирургических операций. Препараты: гранисетрон, ондансетрон, трописетрон .

В кардиологии в качестве гипотензивных (антигипертензивных) применяются 2 препарата, относящихся к блокаторам серотониновых рецепторов: кетансерин (сульфрексал) и урапидил (эбрантил) . Кетансерин отсутствует в поиске по аптекам Москвы и Беларуси, а вот урапидил (эбрантил) можно приобрести, хотя цена «кусается».

Урапидил (эбрантил)

Действие урапидила включает центральный и периферический компонент. Периферическое действие обусловлено блокированием альфа1-адренорецепторов кровеносных сосудов с их расширением и снижением АД (артериального давления), а центральное действие - стимуляцией серотониновых 5-НТ 1А -рецепторов сосудодвигательного центра (в продолговатом мозге). Блокирование серотониновых рецепторов снижает симпатическую иннервацию и увеличивает парасимпатический тонус.

Урапидил расширяет мелкие кровеносные сосуды (артериолы) и снижает АД , не приводя к рефлекторному увеличению ЧСС (смотрите также тему про ). Антигипертензивный эффект наступает постепенно, максимальное снижение диастолического (нижнего ) АД наступает через 3-5 часов после приема урапидила. При длительном приеме не влияет на уровень сахара и липидов крови.

Среди побочных эффектов чаще бывают:

головокружение (4-5%),
тошнота (2-3%),
головная боль (2.5%),
усталость (1%),
нарушения сна,
депрессия,
сухость во рту.

Принимается 2 раза в сутки .

Кетансерин (сульфрексал)

На данный момент в аптеках отсутствует. Блокирует серотониновые 5-НТ 2 -рецепторы и в меньшей степени α 1 -адренорецепторы. Умеренно снижает АД и ЧСС. Принимается 1-2 раза в сутки . Не влияет на уровень липидов к крови, но при клинических исследованиях достоверно повышал уровень сахара крови через 2 часа после сахарной нагрузки (глюкозотолерантный тест ) и массу тела после 1 месяца лечения.

Применение кетансерина вместе с мочегонными, вызывающими потерю калия с мочой, чревато удлинением интервала Q-T на ЭКГ и повышенным риском внезапной смерти .

Другие побочные эффекты нерезко выражены , отмена препарата потребовалась лишь у 4% (по данным многоцентрового исследования КИППАГ-4). Чаще беспокоили сонливость, вялость, сухость во рту, головокружение, удлинение интервала Q-T (в случае применения с мочегонными, вызывающими потерю калия с мочой, повышалась частота желудочковых аритмий и внезапной смерти). С калийсберегающими диуретиками кетансерин назначать можно.

Основными классами рецепторов, участвующих в регуляции моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые и холецистокининовые. Препараты, применяемые при депрессивных и тревожных расстройствах, панических атаках и других вегетативных дисфункциях, действуют на те же рецепторы, которые отвечают за моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечной трубки. Регулирование деятельности гладкой мускулатуры и подвижности кишечника происходит на нескольких уровнях. Гормоны и нейротрансмиттеры являются доминирующими компонентами, которые прямо или косвенно воздействуют на гладкомышечные клетки. Постпрандиальный эндокринный ответ включает в себя выработку инсулина, нейротензина, холецистокинина (ХХК), гастрина, глюкагоноподобных пептидов (ГПП-1 и ГПП-2), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, ранее известный как желудочный ингибиторный пептид) , данные об эффектах нейромедиаторов и гормонов представлены в табл. 1. Например, ХХК выделяется в проксимальных отделах тонкой кишки и непосредственно влияет на сокращение мышечных клеток желчного пузыря и нейромедиированную релаксацию мышц клеток сфинктера Одди, которая опосредуется через ГИП нервно-мышечные соединения.

В настоящей статье особое внимание уделено серотонинергическим рецепторам, которые являются одними из важных регуляторов кишечной перистальтики. Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-HT), — моноаминовый нейромедиатор, который является главным посредником в физиологии психологического состояния и настроения человека, а также одним из регуляторов функции сосудов и желудочно-кишечной моторики. 5-HT, как известно, представлен в тромбоцитах, ЖКТ и центральной нервной системе человека и животных . Серотонин вырабатывается в организме человека из поступившей с пищей аминокислоты триптофана — так как именно она нужна для непосредственного синтеза серотонина в синапсах; второй путь выработки серотонина связан с поступлением глюкозы с углеводной пищей, которая стимулирует выброс инсулина в кровь, далее происходит катаболизм белка в тканях, что также приводит к повышению уровня триптофана в крови.

На основе биохимических и фармакологических критериев 5-HT-рецепторы подразделяются на семь основных подтипов, пять из которых находятся в кишечных нейронах, энтерохром-аффинных (ЭХ) клетках и в гладкой мускулатуре ЖКТ — это 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-НТ 4 и 5-HT 7 . Около 80% от общего количества 5-НТ-рецепторов находятся в ЭХ-клетках кишечника, где они принимают участие в кишечной перистальтике через несколько подтипов 5-HT-рецепторов . За исключением 5-HT 3 -рецепторов, лиганда закрытого ионного канала, все 5-HT-рецепторы связываются с рецепторами G-белка, которые активируют внутриклеточные реакции второго каскада, стимулируя возбуждающие или тормозные реакции в ЖКТ . Серотонин обладает хорошо изученным воздействием на кишечную моторику, секрецию и сенситивность через центральные и периферические нейромедиаторные пути, что делает его ключевым фармакологическим средством, применяемым в лечении моторных нарушений ЖКТ . Серотонин высвобождается из ЭХ-клеток в ответ на химическое или механическое раздражение слизистой оболочки или в ответ при экспериментальных моделях стресса . Серотонин синтезируется и хранится не только в ЭХ-клетках (90%), но и в нейронах кишечника (10%). Как говорилось выше, 5-HT выделяется в кровь после приема пищи и в ответ на изменения давления в кишечной стенке, а также при воздействии вредных раздражителей , а затем поступает в просвет кишечника и далее в его стенки из базолатерального депо ЭХ-клеток . 5-HT стимулирует круговые и продольные мышцы желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки . Важно стратегическое расположение ЭХ-клеток в непосредственной близости от сенсорных нервных окончаний слизистой оболочки кишечника, интерганглионарных нейронов и синапсов двигательных возбуждающих и тормозных нейронов. Серотонин увеличивает сокращение амплитуды мышц желудка, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки . В тонкой кишке 5-HT стимулируют круговые сокращения мышц в течение первой манометрической фазы, вызываемые сокращения распространяются, становятся более частыми и активируют быстрые моторные комплексы . В толстой кишке серотонин стимулирует подвижность на протяжении всей длины, вызывая фазовые сокращения, но не гигантские двигательные комплексы . Кишечные гладкомышечные ритмические колебания определяются спонтанной активностью интерстициальных клеток Кахаля, которые работают как кардиостимулятор для клеток в ЖКТ . Кишечная нервная система (КНС) состоит из полуавтономных эффекторных систем, которые связаны с центральной вегетативной системой. При освобождении серотонина из энтерохромаффинных клеток происходит инициация вагусных рефлексов — перистальтических, выделительных, сосудорасширяющих, ноцицептивных. Парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы образуют КНС через афферентные и эфферентные связи. Текущие двунаправленные отношения рефлекторной дуги «мозг-кишка» с участием 5-HT оказывают существенное влияние на эффекторные системы. Нарушенная 5-HT-трансмиссия может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных проявлений синдрома раздраженного кишечника (СРК) .

Степень участия в функциональной перистальтической активности ЖКТ различных 5-HT подразделяется следующим образом — 5-HT 3 — 65%, 5-НТ 4 — 85% и 5-HT 7 — 40%. В сочетании антагонисты этих рецепторов, приведенные в парах, способны уменьшить перистальтическую активность кишечника примерно на 16% (5-HT 3 + 5-HT4), на 70% (5-HT 3 + 5-HT 7) и на 87% (5-HT 4 + 5-HT 7), а одновременное введение всех трех антагонистов неизбежно блокирует всю перистальтическую активности. Таким образом, 5-HT-рецепторы играют ключевую роль в модуляции кишечной перистальтики с одновременной блокадой трех рецепторов и подавляют перистальтическую активность. Среди 5-HT-рецепторов ЖКТ подтип 5-HT 4 наиболее функционально важен для перистальтики, а 5-HT 3 - и 5-HT 7 -рецепторы играют несколько менее активную роль в этом процессе, что отражено в табл. 2 и на рис. 1 .

5-HT 4 -агонисты были доступны с введением в клиническую практику метоклопрамида в 1964 г. Этот препарат является антагонистом дофаминовых D 2 - и 5-HT 3 -рецепторов, а также агонистом 5-HT 4 -рецепторов и до сих пор широко используется во всем мира. Его успех привел к разработке альтернативных молекул, которые не влияют на D 2 -рецепторы, устраняя тем самым такие неблагоприятные события, как акатизия и экстрапирамидные двигательные расстройства.

Серотониновые рецепторы, в частности, 5-HT 3 и 5-НТ 4 , участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обусловливая такие проявления, как рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, боли в животе, измененные сенсомоторные рефлексы . Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT 3 -рецепторов, а также могут улучшить симптоматику СРК и сопутствующей депрессии у пациентов. Согласно ряду исследований и обзоров , трициклические антидепрессанты (амитриптилин, Мелипрамин), антидепрессанты ряда СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломипрамин, литоксетин, тразодон, и ряда селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) (дулоксетин) улучшают симптомы СРК. Долгосрочные побочные эффекты данной терапии являются общими для лечения антидепрессантами и связаны с антихолинергическим, серотонинергическим, седативным, антигистаминым и альфа-адренергическим эффектами. Эти эффекты необходимо учитывать при выборе подхода к лечению, поскольку описанные выше препараты влияют на моторику кишечника, функция кишечника пациента также должна учитываться при выборе серотонинергических препаратов (рис. 2) .

Как указывалось ранее, 5-HT 1 -, 5-HT 3 - и 5-НТ 4 -подтипы рецепторов играют важную роль в двигательных, чувствительных и секреторных функциях ЖКТ. Препараты, непосредственно влияющие на 5-HT-рецепторы, в отличие от трициклических антидепрессантов и СИОЗС, модулируют 5-гидрокситриптамин (5-HT) путем связывания с 5-HT-рецепторами, их характеристики отражены в табл. 3. Кишечные функции 5-HT-рецепторов связаны с гладкими мышцами, увеличением количества дефекаций, а также со снижением кишечного транзитного времени . Блокада 5-НТ 3 -рецепторов, в частности противорвотными средствами типа ондансетрона, приводит к запорам . В течение последнего десятилетия были разработаны и испытаны блокаторы 5-НТ 3 -рецепторов — алосетрон и силансетрон при СРК-Д (СРК с диареей). Недавний систематический обзор и метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) сравнения этих двух 5-НТ 3 -антагонистов с плацебо выявили положительный эффект препаратов . Тем не менее, ряд редких побочных эффектов, включая ишемический колит и тяжелые запоры, привел к тому, что производство алосетрона и исследования по силансетрону были приостановлены . Алосетрон сегодня доступен только по строгим показаниям (в США) для пациенток с тяжелым резистентным СРК с диареей, которые не ответили на первую или вторую линии терапии.

5-HT 4 -агонисты доказали свой терапевтический потенциал для лечения больных с нарушениями моторики ЖКТ. Препараты, у которых отсутствует селективность к 5-HT 4 -рецепторам, имеют ограниченный клинический успех в гастроэнтерологической практике. Например, наряду со сродством к 5-HT 4 -рецепторам, такие препараты, как цизаприд и тегасерод, имеют заметное сродство и к другим рецепторам, каналам или белкам-трансмиттерам. Неблагоприятные кардиоваскулярные события, наблюдаемые при применении этих средств, связаны с их неселективностью и перекрестными эффектами. Систематический обзор и метаанализ показали, что тегасерод превосходит плацебо при лечении запоров, в том числе и при СРК. Большинство исследований, относящихся к тегасероду, проводились с участием женщин, и в результате препарат первоначально был одобрен для лечения СРК-З (СРК с запором) только у женщин. Тем не менее, маркетинг тегасерода был также приостановлен, когда стали сообщаться данные о возможном росте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий на фоне приема препарата .

Важным событием в клинической фармакологии стало открытие селективного лиганда (лиганд, от лат. ligare — связывать, атом, ион или молекула, связанные с неким центром (акцептором), термин применяется в биохимии для обозначения агентов, соединяющихся с биологическими акцепторами — рецепторами, иммуноглобулинами и др.) к 5-HT 4 -рецептору — прукалоприда (prucalopride). Избирательность этого нового препарата значительно отличает его от старших поколений альтернативных препаратов благодаря сведению к минимуму возможностей побочных эффектов. Кроме того, концепция поиска аналогичных лигандов открывает широкие возможности для дальнейшей разработки лекарственных препаратов и создания агонист-специфических эффектов в различных типах клеток, тканей или органов. Селективный агонист 5-HT 4 -рецепторов прукалоприд является инновационным препаратом с привлекательным профилем безопасности для лечения пациентов, страдающих гипомоторными расстройствами ЖКТ . Прукалоприд имеет высокое сродство и избирательность к 5-HT 4 -рецепторам ЖКТ. За время существования препарата прукалоприд было проведено несколько крупных и долгосрочных исследований, которые позволили в полной мере оценить риски и преимущества использования прукалоприда при хронических запорах . В целом прием прукалоприда был связан с последовательным и значительным улучшением удовлетворенности пациентов в их лечении, по оценке опросника качества жизни при запорах (Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire — PAC-QOL). Доля участников, получавших прукалоприд в дозе 2 мг в сутки, которые отметили улучшение ≥ 1 пункт по 5-балльной подшкале PAC-QOL, составила 45,3%, по сравнению с 21,3% среди тех больных, кто получал плацебо (р ≤ 0,001), но число ответчиков почти во всех исследованиях было менее 50%. В ходе других испытаний — PRU-США-11 и PRU-США-13 — не было выявлено никакого существенного различия между прукалопридом и плацебо во всех суррогатных точках. Общая частота нежелательных явлений была статистически достоверно чаще у пациентов, получавших прукалоприд (72%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (59%) (отношение рисков (ОР) 1,21, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,06, 1,38). Неблагоприятные события, которые наиболее часто сообщали пациенты, получавшие прукалоприд, были головная боль (до 30%), тошнота (до 24%), диарея (до 5%), боли в животе и метеоризм (до 23%), головокружение (до 5%) и инфекции верхних дыхательных путей . R. Cinca и соавт. сравнили эффективность, безопасность и влияние на качество жизни макрогола и прукалоприда у 240 женщин с хроническими запорами, которым другие слабительные не обеспечивали адекватную помощь. В этом исследовании макрогол оказался более эффективным для лечения хронического запора, чем прукалоприд, и лучше переносился . В итоге можно сделать вывод, что прукалоприд может назначать врач, имеющий опыт в лечении хронических запоров, женщинам от 18 до 75 лет в том случае, если в их лечении не были эффективны другие слабительные средства.

Важно знать, что не всегда у пациентов бывает дефицит серотонина, в ряде случаев врач может сталкиваться с его избытком. У беспокойных гастроэнтерологических пациентов, которые имеют повышенное содержание серотонина, развивается аэрофагия, что вызывает увеличение воздушного пузыря в желудке и приводит к раздражению рецепторного аппарата . Повышенный уровень серотонина обуславливает частую тошноту и рвоту вследствие активации блуждающего нерва, диарею или спастический запор, гастроинтестинальные панические атаки, головную боль, тремор, гипергидроз, волнение и тревогу, сердцебиение, нестабильное артериальное давление, бессонницу.

Серотонин играет важную роль не только в регуляции моторики и секреции в ЖКТ, усиливая его перистальтику и секреторную активность, но и является фактором роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбиозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, а также диареи при химиотерапии злокачественных опухолей .

Трудно переоценить роль серотонина в организме человека. В передней части мозга под воздействием серотонина стимулируются области, ответственные за процесс познавательной активности, а повышение серотонинергической активности создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения. Поступающий в спинной мозг серотонин положительно влияет на двигательную активность и тонус мышц, это состояние можно охарактеризовать фразой «горы сверну». Кроме настроения, серотонин «отвечает» за самообладание или эмоциональную устойчивость. Серотонин контролирует восприимчивость мозговых рецепторов к стрессовым гормонам адреналину и норадреналину. У людей с пониженным уровнем серотонина малейшие поводы вызывают обильную стрессовую реакцию. Отдельные исследователи считают, что доминирование особи в социальной иерархии обусловлено именно высоким уровнем серотонина .

Заключение

Когда в организм поступает пища, в том числе содержащая триптофан, увеличивается выработка серотонина, что повышает настроение. Мозг быстро улавливает связь между этими явлениями и, в случае депрессии (серотонинового голодания), незамедлительно «требует» дополнительного поступления пищи с триптофаном или глюкозой. Наиболее богаты триптофаном продукты, которые почти целиком состоят из углеводов, например, хлеб, бананы, шоколад, инжир, курага, финики, изюм, арбузы и т. п. Перечисленные продукты давно известны и как регуляторы кишечной перистальтики. Их дефицит в питании приводит к депрессиям и проблемам ЖКТ, что можно часто наблюдать у людей, соблюдающих строгую низкокалорийную диету. По этой причине прежде чем назначать пациенту лекарственные препараты, повышающие уровень серотонина, необходимо уточнить причину его дефицита. Знание о деталях строения серотониновых рецепторов, несомненно, найдет применение в лечении пациентов некардиотоксичными аналогами серотонина или препаратами, повышающими уровень серотонина, которые будут выполнять свою целебную функцию и окажутся приятны во всех отношениях, например, такие как шоколад . Препараты, повышающие уровень серотонина в синаптической щели и способствующие усилению его эффектов, относятся к группе антидепрессантов. Сегодня они являются одними из самых назначаемых лекарств врачами общей медицинской практики многих стран мира, в том числе Европы и Северной Америки. Своевременное назначение антидепрессантов как в монотерапии, так и в схемах лечения различных заболеваний, позволяет повысить эффективность лечения основного заболевания и улучшить качество жизни пациентов, особенно у пациентов гастроэнтерологического профиля.

Литература

Medhus A. W., Sandstad O., Naslund E. at al. The influence of the migrating motor complex on the postprandial endocrine response // Scand J Gastroenterol. 1999. 34. Р. 1012-1018.
Buchheit K. H., Engel G., Mutschler E., Richardson B. Study of the contractile effect of 5-hydroxytryptamine (5-HT) in the isolated longitudinal muscle strip from guinea-pig ileum. Evidence for two distinct release mechanisms // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1985. 329. Р. 36-41.
Kim D. Y., Camilleri M.
Woollard D. J., Bornstein J. C., Furness J. B. Characterization of 5-HT receptors mediating contraction and relaxation of the longitudinal muscle of guinea-pig distal colon in vitro // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1994. 349. Р. 455-462.
Yamano M., Ito H., Miyata K. Species differences in the 5-hydroxytryptamine-induced contraction in the isolated distal ileum // Jpn J Pharmacol. 1997. 74. Р. 267-274.
De Maeyer J. H., Lefebvre R. A., Schuurkes J. A. 5-HT4 receptor agonists: similar but not the same // Neurogastroenterol Motil. 2008. 20. Р. 99-112.
Hannon J., Hoyer D.
Kim D. Y., Camilleri M. Serotonin: a mediator of the brain-gut connection // Am J Gastroenterol. 2000. 95. Р. 2698-2709.
Berger M., Gray J. A., Roth B. L. The expanded biology of serotonin // Annu Rev Med. 2009. 60. Р. 355-366.
Hannon J., Hoyer D. Molecular biology of 5-HT receptors // Behav Brain Res. 2008. 195. Р. 198-213.
Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004. 141. Р. 1285-1293.
Gershon M. D. Plasticity in serotonin control mechanisms in the gut // Curr Opin Pharmacol. 2003. 3. Р. 600-607.
Bearcroft C. P., Perrett D., Farthing M. J. Postprandial plasma 5-hydroxytryptamine in diarrhoea predominant irritable bowel syndrome: a pilot study // Gut. 1998. 42. Р. 42-46.
Hansen M. B. Small intestinal manometry // Physiol Res. 2002. 51. Р. 541-556.
Fishlock D. J., Parks A. G., Dewell J. V. Action of 5-hydroxytryptamine on the human stomach, duodenum, and jejunum in vitro // Gut. 1965. 6. Р. 338-342.
Hopkinson G. B., Hinsdale J., Jaffe B. M. Contraction of canine stomach and small bowel by intravenous administration of serotonin. A physiologic response? // Scand J Gastroenterol. 1989. 24. Р. 923-932.
Hansen M. B., Gregersen H., Husebye E., Wallin L. Effect of serotonin and ondansetron on upper GI manometry in healthy volunteers // Neurogastroenterol Motil. 2000. 12. Р. 281.
Boerckxstaens G. E., Pelckmans P. A., Rampart M. at al. Pharmacological characterization of 5-hydroxytryptamine receptors in the canine terminal ileum and ileocolonic junction // J Pharmacol ExpTher. 1990. 254. Р. 652-658.
Alberti E., Mikkelsen H. B., Larsen J. O., Jimenez M. Motility patterns and distribution of interstitial cells of Cajal and nitrergic neurons in the proximal, mid- and distal-colon of the rat // Neurogastroenterol Motil. 2005. 17. Р. 133-147.
Sanders K. M. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neurotransmission in the gastrointestinal tract // Gastroenterology. 1996. 111. Р. 492-515.
Thomsen L., Robinson T. L., Lee J. C. at al. Interstitial cells of Cajal generate a rhythmic pacemaker current // Nat Med. 1998. 4. Р. 848-851.
Park S. Y., Je H. D., Shim J. H., Sohn U. D. Characteristics of spontaneous contraction in the circular smooth muscles of cat ileum // Arch Pharm Res. 2010. 33. Р. 159-165.
Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome // Br J Pharmacol. 2004. 141 (8). Р. 1285-1293.
Balestra B., Vicini R., Pastoris O. at al. 5-HT receptors and control of intestinal motility: expression and hierarchic role // Poster Session, Bologna. 2011.
Read N. W., Gwee K. A. The importance of 5-hydroxytryptamine receptors in the gut // Pharmacol Ther. 1994. Apr-May; 62 (1-2). Р. 159-173.
Lucchelli A., Santagostino-Barbone M. G., Barbieri A. at al. The interaction of antidepressant drugs with central and peripheral (enteric) 5-HT3 and 5-HT4 receptors // Br J Pharmacol. 1995. Mar; 114 (5). Р. 1017-1025.
Ford A. C., Talley N. J., Schoenfeld P. S., Quigley E. M., Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis // Gut. 2009. Mar; 58 (3). Р. 367-378.
Friedrich M., Grady S. E., Wall G. C. Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression // Clin Ther. 2010. Jul; 32 (7). Р. 1221-1233.
Chial H. J., Camilleri M., Burton D. at al. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003. 284. G130-G137.
Turvill J. L., Connor P., Farthing M. J. The inhibition of cholera toxin-induced 5-HT release by the 5-HT (3) receptor antagonist, granisetron, in the rat // Br J Pharmacol. 2000. 130. Р. 1031-1036.
Ruckebusch Y., Bardon T. Involvement of serotonergic mechanisms in initiation of small intestine cyclic motor events // Dig Dis Sci. 1984. 29. Р. 520-527.
Haus U., Spath M., Farber L. Spectrum of use and tolerability of 5-HT 3 receptor antagonists // Scand J Rheumatol Suppl. 2004. 119. Р. 12-18.
Ford A. C., Brandt. L. J., Young C. at al. Efficacy of 5-HT 3 antagonists and 5-HT 4 agonists in irritable bowel syndrome: Systematic review and metaanalysis // Am J Gastroenterol. 2009. 104. Р. 1831-1843.
US Food and Drug Administration. Glaxo Wellcome withdraws irritable bowel syndrome medication // FDA Consum. 2001. 35. Р. 3.
Johanson J. F., Drossman D. A., Panas R., Wahle A., Ueno R . Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation // Aliment. Pharmacol. 2008. 27. Р. 685-696.
Camilleri M., Kerstens R., Rykx A., Vandeplassche L. A Placebo-Controlled Trial of Prucalopride for Severe Chronic Constipation // N Engl J Med. 2008. 358. Р. 2344-2354.
Tack J., van Outryve M., Beyens G., Kerstens R., Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives // Gut. 2009; 58: 357-565.
Quigley E. M., Vandeplassche L., Kerstens R., Ausma J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29: 315-328.
Cinca R., Chera D., Gruss H. J., Halphen M. Randomised clinical trial: macrogol/PEG 3350+electrolytes versus prucalopride in the treatment of chronic constipation — a comparison in a controlled environment // Aliment Pharmacol Ther. 2013. May; 37 (9). Р. 876-886.
Буров Н. Е. Тошнота и рвота в клинической практике (этиология, патогенез, профилактика и лечение) // Российский медицинский журнал. 2002. № 16. С. 390-395.
Баринов Э. Ф., Сулаева О. Н. Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта // РЖГГК. 2012. Т. 21. № 2. С. 4-13.
Ашмарин И. П., Ещенко Н. Д., Каразеева Е. П. Нейрохимия в таблицах и схемах. М.: «Экзамен», 2007. 143 с.
Palczewski K., Kiser P. D. As good as chocolate // Science. 2013. 340. Р. 562-563.